Kết quả điều trị hormone tăng trưởng cho trẻ chậm phát triển chiều cao trên nhóm trẻ nhỏ so với tuổi thai (sga)

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

ĐẶNG THỊ THANH HUYỀN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HORMONE TĂNG TRƯỞNG
CHO TRẺ CHẬM PHÁT TRIỂN CHIỀU CAO
TRÊN NHÓM TRẺ NHỎ SO VỚI TUỔI THAI (SGA)

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Thái Nguyên – 2022


i

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

ĐẶNG THỊ THANH HUYỀN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HORMONE TĂNG TRƯỞNG
CHO TRẺ CHẬM PHÁT TRIỂN CHIỀU CAO
TRÊN NHÓM TRẺ NHỎ SO VỚI TUỔI THAI (SGA)
Chuyên ngành: Nhi Khoa
Mã số: 8.72.01.06

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
TS. BS. Cấn Thị Bích Ngọc

Thái Nguyên – 2022


ii

LỜI CAM ĐOAN
Tôi tên là Đặng Thị Thanh Huyền, học viên cao học khóa 24, Trường Đại
học Y Dược, Đại học Thái Nguyên, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của TS. Cấn Thị Bích Ngọc.
2. Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày tháng năm 2022
Học viên


iii

LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hồn thành luận văn này tơi đã
nhận được rất nhiều sự giúp đỡ quý báu của thầy cô, cơ quan, gia đình và các
bạn bè, đồng nghiệp.
Với tất cả sự kính trọng và lịng biết ơn chân thành, tơi xin gửi lời cảm ơn
tới Tiến sĩ Cấn Thị Bích Ngọc, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, truyền đạt
cho tôi kiến thức và kinh nghiệm chuyên môn, giúp đỡ và động viên tơi trong
suốt q trình học tập, nghiên cứu và hồn thành luận văn này.

Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành đến Ban lãnh đạo, tập thể bác sĩ,
điều dưỡng Trung tâm Nội tiết, Chuyển hoá, Di truyền và Liệu pháp phân tử,
Bệnh viện Nhi Trung ương đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt q
trình học tập và hồn thành luận văn.
Tơi cũng xin trân trọng cảm ơn:
- Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Dược, Đại học Thái Nguyên, Phòng
Quản lý Đào tạo sau Đại học và các Thầy Cô Bộ môn Nhi đã tạo điều kiện,
giúp đỡ tơi trong q trình học tập và nghiên cứu.
- Tôi xin ghi nhớ và cảm ơn các gia đình bệnh nhân đã tình nguyện tham
gia, cung cấp số liệu để tơi hồn thành luận văn.
Cuối cùng, tơi xin cảm ơn những tình cảm, lời động viên, những hy sinh
của gia đình dành cho tơi trong suốt thời gian tôi học tập và nghiên cứu.
Xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày tháng năm 2022
Học viên


iv

MỤC LỤC
Trang phụ bìa ..................................................................................................... i
Lời cam đoan ..................................................................................................... ii
Lời cảm ơn ....................................................................................................... iii
Mục lục ............................................................................................................. iv
Danh mục các chữ viết tắt ............................................................................... vii
Danh mục các bảng ........................................................................................ viii
Danh mục các hình (biểu đồ, hình vẽ) ............................................................. ix
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................. 3
1.1. Nhỏ so với tuổi thai (SGA) và tăng trưởng của trẻ nhỏ so với tuổi thai...........3

1.1.1. Đại cương về nhỏ so với tuổi thai ........................................................ 3
1.1.2. Bắt kịp tăng trưởng ở trẻ SGA ................................................................ 6
1.1.3. Những thay đổi nội tiết ở trẻ SGA chậm phát triển chiều cao. ............... 7
1.1.4. Quản lý trẻ SGA chậm phát triển chiều cao ......................................... 12
1.2. Liệu pháp GH cho trẻ SGA chậm phát triển chiều cao .................................. 13
1.2.1. Hormone tăng trưởng (GH)................................................................... 13
1.2.2. Liệu pháp GH cho trẻ SGA chậm phát triển chiều cao. ........................... 16
1.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng tăng trưởng trong quá trình điều trị
bằng liệu pháp GH .......................................................................................... 25
1.3. Điều trị bổ sung GH cho trẻ SGA tại bệnh viện Nhi trung ương. ........... 26
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............. 28
2.1. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................................... 28
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................. 29
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................... 29
2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu .................................................................... 29
2.2.3. Các biến số nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá .................................... 29


v

2.2.4. Các chỉ số nghiên cứu ........................................................................... 34
2.2.5. Thu thập số liệu ..................................................................................... 35
2.2.6. Xử lý số liệu .......................................................................................... 38
2.2.7. Đạo đức nghiên cứu .............................................................................. 39
SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU ................................................................................... 41
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................... 42
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu .................................................... 42
3.1.1. Đặc điểm nhân khẩu học ....................................................................... 42
3.1.2. Tiền sử sản khoa.................................................................................... 42
3.1.3. Tuổi bắt đầu điều trị .............................................................................. 43

3.1.4. Chiều cao, cân nặng tại thời điểm bắt đầu điều trị................................ 44
3.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng ......................................................................... 44
3.2. Kết quả điều trị GH cho trẻ SGA chậm phát triển chiều cao ......................... 45
3.2.1. Thay đổi chiều cao sau điều trị ............................................................. 45
3.2.2. Thay đổi cân nặng sau điều trị .............................................................. 47
3.2.4. Biến cố bất lợi được báo cáo trong quá trình điều trị ........................... 48
3.2.5. Thời gian, liều điều trị và sự tuân thủ điều trị....................................... 49
3.3. Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị GH ở trẻ SGA .......................... 50
3.3.1. Mối liên quan giữa tuổi bắt đầu điều trị với sự thay đổi chiều cao............. 50
3.3.2. Mối liên quan giữa tuổi thai lúc sinh với sự thay đổi chiều cao ........... 51
3.3.3. Liên quan giữa mức độ chậm chiều cao lúc bắt đầu điều trị và sự thay đổi
chiều cao .......................................................................................................... 51
3.3.4. Mối liên quan giữa nồng độ IGF-1 và sự thay đổi chiều cao................ 52
3.3.5. Mối liên quan giữa tuổi xương thời điểm bắt đầu và sự thay đổi chiều cao 54
3.3.6. Mối liên quan giữa liều GH và sự thay đổi chiều cao .......................... 55
3.3.7. Mối liên quan giữa sự tuân thủ điều trị và sự thay đổi chiều cao............. 55
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .............................................................................. 57


vi

4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu .................................................... 57
4.1.1. Đặc điểm nhân khẩu học ....................................................................... 57
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng tại thời điểm bắt đầu điều trị: ................................ 58
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng tại thời điểm bắt đầu điều trị ........................... 60
4.2. Nhận xét về kết quả điều trị GH ở trẻ SGA chậm phát triển chiều cao ... 62
4.2.1. Sự thay đổi chiều cao sau điều trị ......................................................... 62
4.2.2. Sự thay đổi cân nặng sau điều trị .......................................................... 63
4.2.3. Nồng độ IGF-1 sau điều trị ................................................................... 63
4.2.4. Tuổi xương sau điều trị ......................................................................... 64

4.2.5. Biến cố bất lợi của liệu pháp điều trị .................................................... 64
4.3. Nhận xét về một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị GH ở trẻ chậm tăng
trưởng do SGA ........................................................................................................ 68
4.3.1. Mối liên quan giữa tuổi thực và tuổi xương của trẻ tại thời điểm bắt đầu
điều trị với sự thay đổi chiều cao ...................................................................... 68
4.3.2. Mối liên quan giữa mức độ chậm chiều cao lúc bắt đầu điều trị và sự thay
đổi chiều cao .................................................................................................... 70
4.3.3. Mối liên quan giữa nồng độ IGF-1 thời điểm bắt đầu điều trị và sự thay
đổi chiều cao.................................................................................................... 70
4.3.4. Mối liên quan giữa liều GH và sự thay đổi chiều cao .......................... 71
4.3.5. Mối liên quan giữa sự tuân thủ điều trị và sự thay đổi chiều cao ......... 71
4.4. Hạn chế của nghiên cứu ................................................................................... 71
KẾT LUẬN
KHUYẾN NGHỊ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


vii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AGA (Appropriate for gestational age)

: Phù hợp với tuổi thai

CUG (Catch grow up)

: Bắt kịp tăng trưởng

GH (Growth hormone)

: Hormone tăng trưởng

GHBP

(Growth

hormone

binding : Protein liên kết với hormone

protein)

tăng trưởng

HAZ (Height for age Z-score)

: Z-score chiều cao theo tuổi

IGF (Insulin-like growth factor)

: Yếu tố tăng trưởng giống
insulin

IGFBP (Insulin-like growth factor : Protein liên kết với yếu tố tăng
binding protein)
IUGR (intrauterine growth retardation)

trưởng giống insulin
: Thai chậm phát triển trong tử

cung

LBW (Low birth weight)

: Cân nặng khi sinh thấp

TSH (Thyroid stimulating hormone)

: Hormone kích thích tuyến giáp

SGA (Small for gestational age)

: Nhỏ so với tuổi thai

SGAL (Small for gestational age of : Nhỏ so với tuổi thai về chiều dài
length)
SGAW (Small for gestational age of : Nhỏ so với tuổi thai về cân nặng
weight)
WHO (World Health Organization)

: Tổ chức Y tế Thế giới


viii

DANH MỤC BẢNG, BIỂU, HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
Danh mục bảng
Bảng 2.1: Nồng độ IGF-1 bình thường trong huyết tương theo tuổi, giới

32

Bảng 2.2: Phương pháp xét nghiệm và cách lấy mẫu xét nghiệm máu

37

Bảng 3.1. Đặc điểm nhân khẩu học

42

Bảng 3.2. Đặc điểm tuổi thai

43

Bảng 3.3. Đặc điểm chiều cao, cân nặng tại thời điểm bắt đầu điều trị.

44

Bảng 3.4. Nồng độ đỉnh GH của trẻ SGA chậm phát triển chiều cao

44

Bảng 3.5. Nồng độ IGF-1 tại thời điểm bắt đầu điều trị

44

Bảng 3.6: Tuổi xương của trẻ SGA chậm phát triển chiều cao

45

Bảng 3.7. Tốc độ tăng trưởng chiều cao qua các năm

45

Bảng 3.8. Nồng độ IGF-1 trung bình sau điều trị

47

Bảng 3.9. Tuổi xương sau điều trị

48

Bảng 3.10. Biến cố bất lợi của liệu pháp GH trên trẻ SGA

48

Bảng 3.11. Sự tuân thủ điều trị

49

Bảng 3.12. Mối liên quan giữa sự tuân thủ điều trị và nơi ở

49

Bảng 3.13: Lý do dừng điều trị

50

Bảng 3.14: Mối liên quan giữa tuổi bắt đầu điều trị với sự thay đổi chiều cao 50
Bảng 3.15: Mối liên quan giữa tuổi thai lúc sinh với sự thay đổi chiều cao 51
Bảng 3.16: Mối liên quan giữa mức độ chậm chiều cao lúc bắt đầu điều

trị và sự thay đổi chiều cao

51

Bảng 3.17: Mối liên quan giữa nồng độ IGF-1 và sự thay đổi chiều cao

52

Bảng 3.18: Mối liên quan giữa sự tuân thủ điều trị và sự thay đổi chiều cao

56


ix

Danh mục biểu đồ
Biểu đồ 3.1: Phân bố theo nhóm tuổi

43

Biểu đồ 3.2. Thay đổi chiều cao sau điều trị

46

Biểu đồ 3.3. Thay đổi cân nặng sau điều trị

47

Biểu đồ 3.4: Tương quan giữa nồng độ IGF-1 thời điểm bắt đầu điều trị và
sự thay đổi chiều cao sau điều trị 1 năm.

53

Biểu đồ 3.5. Mối liên quan giữa tuổi xương thời điểm bắt đầu điều trị và
sự thay đổi chiều cao sau 1 năm

54

Biểu đồ 3.6. Mối liên quan giữa liều GH và sự thay đổi chiều cao sau điều
trị 1 năm

55

Danh mục hình vẽ
Hình 1.1: Cân nặng và tuổi thai khi sinh

3

Hình 1.2: Ảnh hưởng của trục nội tiết GH- IGF-1.

9

Hình 1.3: Mơ hình bài tiết GH trong 24 giờ ở trẻ SGA thấp lùn

11

Hình 1.4: Cấu trúc của hormone tăng trưởng

14

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trẻ sinh ra nhỏ so với tuổi thai (Small for gestational age- SGA) là trẻ
có cân nặng khi sinh và/ hoặc chiều dài khi sinh thấp hơn ít nhất 2 độ lệch chuẩn
so với mức trung bình của quần thể cùng tuổi thai, giới và chủng tộc. Có nhiều
nguyên nhân khác nhau dẫn đến việc sinh ra một trẻ nhỏ so với tuổi thai bao
gồm một số yếu tố của mẹ, nhau thai và thai nhi [16], [42].
Trẻ SGA khơng chỉ có tầm vóc bé mà cịn có những nguy cơ tiềm ẩn về
sức khỏe trong cuộc sống sau này như: béo phì, rối loạn chuyển hóa và bệnh lý
tim mạch [56]. Nhưng những nguy cơ này không cao và rõ rệt bằng ảnh hưởng
lên tăng trưởng của trẻ và chiều cao khi trưởng thành. Khoảng 80% - 85% trẻ
SGA sinh ra sẽ có tốc độ tăng trưởng bắt kịp nhanh chóng trong 12 tháng đầu
đời, trong khi 10 - 15% số trẻ không bắt kịp tốc độ tăng trưởng lúc 2 tuổi, vẫn
tiếp tục chậm phát triển trong thời kì thơ ấu và trở thành những người trưởng
thành thấp lùn [29], [35]. Cơ chế cho phép trẻ SGA tăng trưởng bắt kịp hoặc
chậm tăng trưởng ở trẻ SGA vẫn chưa được làm rõ song nhiều nghiên cứu đã
cho thấy rằng những bất thường bao gồm thiếu hụt và rối loạn trong hoạt động
chức năng của trục GH-IGF-1 có liên quan đến điều này [13].
Việc sử dụng GH ở trẻ sinh ra SGA đã được nghiên cứu trong gần 50
năm qua. Có rất nghiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh liệu pháp GH
là có hiệu quả và an toàn trong việc cải thiện chiều cao ở trẻ SGA. Năm 2001,
GH đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê
duyệt sử dụng cho trẻ SGA sinh ra không bắt kịp đà tăng trưởng sau 2 tuổi, sau
đó được cơ quan đánh giá dược phẩm Châu Âu phê duyệt từ năm 2003 [16].
Tại Việt Nam, mặc dù vấn đề chiều cao và GH đang được quan tâm rất
nhiều trong khoảng một thập niên gần đây nhưng trẻ SGA vẫn chưa được quan
tâm và theo dõi đúng mức. Chưa có một báo cáo nào về tỉ lệ trẻ SGA tại Việt
Nam, cũng như có rất ít nghiên cứu về việc sử dụng và đánh giá hiệu quả của

2

GH trên những trẻ SGA tại nước ta. Tại bệnh viện Nhi Trung ương, chúng tôi
đã triển khai tiếp nhận chẩn đoán và điều trị cho trẻ SGA chậm phát triển chiều
cao trong khoảng ba năm gần đây và bước đầu cho thấy có những cải thiện về
chiều cao cho trẻ.
Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài “Kết quả điều trị hormone
tăng trưởng cho trẻ chậm phát triển chiều cao trên nhóm trẻ nhỏ so với
tuổi thai (SGA)” với hai mục tiêu sau:
1. Đánh giá kết quả điều trị hormone tăng trưởng tái tổ hợp cho trẻ chậm
phát triển chiều cao trên nhóm trẻ nhỏ so với tuổi thai tại Bệnh viện Nhi
Trung ương năm 2021.
2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến điều trị hormone tăng trưởng cho
trẻ chậm phát triển chiều cao trên nhóm trẻ nhỏ so với tuổi thai.


3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Nhỏ so với tuổi thai (SGA) và tăng trưởng của trẻ nhỏ so với tuổi thai
1.1.1. Đại cương về nhỏ so với tuổi thai
1.1.1.1. Định nghĩa
Trẻ sinh ra nhỏ so với tuổi thai (Small for gestational age- SGA) được
định nghĩa là trẻ có cân nặng khi sinh và/ hoặc chiều dài khi sinh dưới 10 bách
phân vị theo tuổi thai hoặc thấp hơn ít nhất 2 độ lệch chuẩn (SD) so với mức
trung bình quần thể cùng tuổi, cùng giới, cùng chủng tộc [16], [42], [53].

Đẻ non

Đủ tháng Già tháng

Tuổi thai

Hình 1.1. Cân nặng và tuổi thai khi sinh
Theo định nghĩa này, trẻ sinh ra đủ tháng có cân nặng lúc sinh dưới 2500g
được gọi là nhỏ so với tuổi thai. Trường hợp khơng biết chính xác tuổi thai mà
cân nặng lúc sinh dưới 2500 g thì được gọi là trẻ sơ sinh nhẹ cân (LBW) [53].
Cần phân biệt nhỏ so với tuổi thai (SGA) với trẻ chậm phát triển trong
tử cung (Intrauterine Growth Retardation- IUGR). Thuật ngữ IUGR đề cập đến


4

sự phát triển không đầy đủ theo dự kiến của thai nhi và chỉ nên được sử dụng
nếu có ít nhất 2 đánh giá về sự phát triển trong tử cung và thai nhi phát triển
khơng thích hợp [53], [60].
1.1.1.2. Phân loại
- Dựa vào cân nặng và chiều dài khi sinh phân thành ba nhóm [43]:
 Cân nặng khi sinh nhỏ so với tuổi thai (SGAW)
 Chiều dài khi sinh thấp so với tuổi thai (SGAL)
 Cân nặng và chiều dài khi sinh nhỏ so với tuổi thai (SGAWL)
- Dựa vào tuổi thai khi sinh, SGA được phân loại thành hai nhóm [43]:
 Trẻ sơ sinh non tháng nhỏ so với tuổi thai
 Trẻ sơ sinh đủ tháng nhỏ so với tuổi thai.
1.1.1.3. Dịch tễ học
Kích thước khi sinh là một chỉ số quan trọng để đánh giá sức khỏe thai
nhi, trẻ sơ sinh cũng như trưởng thành. Tăng kích thước khi sinh và giảm tỷ lệ
tử vong sơ sinh tương ứng thường là dấu hiệu cho thấy tình trạng kinh tế và xã

hội của một quốc gia đang được cải thiện. Theo ước tính, có khoảng 2,3% đến
10% trẻ sinh ra nhỏ so với tuổi thai (SGA) trên toàn thế giới [56].
Tỷ lệ sinh SGA ở mỗi quốc gia khơng được biết chính xác, vì dữ liệu
nhân trắc học khi sinh và tuổi thai hiếm khi được ghi lại trong hầu hết các cơ
sở dữ liệu quốc gia. Tỷ lệ ước tính của trẻ em SGA sinh đủ tháng khác nhau ở
một số quốc gia và khu vực, tùy thuộc vào từng nghiên cứu cũng như điều kiện
kinh tế- xã hội của quốc gia đó. Tỷ lệ này dao động từ 2,3% ở Hoa Kỳ [56],
3,1% ở Phần Lan [49], 3,5% ở Nhật Bản [28], 13,4% ở Hàn Quốc [35] và được
nhận thấy là cao hơn ở các nước có thu nhập thấp và trung bình đặc biệt các
nước Nam Á tỷ lệ trẻ sinh ra SGA có thể lên tới 34% [41]. Tại Việt Nam cho
đến nay vẫn chưa có một thống kê cụ thể nào về tỷ lệ SGA trên tổng số trẻ sinh
ra hàng năm.


5

Trẻ sinh non, đặc biệt là dưới 34 tuần có tỷ lệ mắc SGA cao hơn. Trong
một nghiên cứu được thực hiện tại Nhật Bản, tỷ lệ mắc SGA ở trẻ đủ tháng là
3,4%, tỷ lệ mắc của trẻ đẻ non là 5,5%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê [26].
1.1.1.4. Nguyên nhân
Sự phát triển của bào thai phụ thuộc vào sự cung cấp oxy và sự hình
thành mạch máu trong nhau thai cũng như điều hòa nội tiết về sự giãn nở của
tế bào. Căn nguyên của hầu hết các ca sinh SGA vẫn chưa được biết rõ; tuy
nhiên, một số yếu tố liên quan đã được biết đến bao gồm một số yếu tố của mẹ,
nhau thai và thai nhi [42], [56].
- Các yếu tố thai nhi
 Bất thường về nhiễm sắc thể: Ba nhiễm sắc thể 21 (hội chứng Down), hội
chứng Edward, hội chứng Turner, loạn sản tuyến sinh dục,…
 Các bất thường nhiễm sắc thể khác: Mất đoạn, nhiễm sắc thể vòng…
 Bệnh di truyền: Achondroplasia, hội chứng Bloom

 Dị tật bẩm sinh: Hội chứng Potter, tim bẩm sinh
- Yếu tố mẹ:
 Tình trạng bệnh lý: Tăng huyết áp, bệnh thận, đái tháo đường (giai đoạn tiến
triển), bệnh lý mạch máu Collagen, lupus ban đỏ hệ thống, giảm oxy máu ở
người mẹ (bệnh tim có tím, thiếu máu mãn tính, bệnh phổi mãn tính)
 Nhiễm trùng: Toxoplasmosis, Rubella, Cytomegalovirus, Herpesvirus, sốt
rét, nhiễm virus HIV, …
 Tình trạng dinh dưỡng: tăng cân kém trong thời kỳ mang thai
 Sử dụng/ lạm dụng chất gây nghiện: hút thuốc lá, uống rượu bia, sử dụng
ma túy.
 Một số thuốc điều trị (ví dụ: warfarin, thuốc chống co giật, thuốc chống ung
thư, thuốc đối kháng axit folic)
- Yếu tố tử cung/nhau thai


6

 Bất thường vị trí, cấu trúc nhau thai: Động mạch rốn đơn, nhau thay chèn
ép dây rốn, u máu nhau thai, rau tiền đạo, …
 Các tổn thương khu trú: Khơng đủ tưới máu tử cung, vị trí làm tổ của phôi
không tối ưu, …
 Nhau bong non
- Các yếu tố nhân khẩu: Tuổi mẹ (quá trẻ hoặc lớn tuổi), chiều cao của mẹ,
cân nặng của bà mẹ, sinh nhiều lần, tiền sử sinh trẻ SGA
- Khác: Đa thai, đặc biệt nghiêm trọng trong các hội chứng liên quan đến tuần
hoàn thai nhi chung.
1.1.2. Bắt kịp tăng trưởng ở trẻ SGA
Bắt kịp tăng trưởng (Catch up growth- CUG) thường được xác định khi
tốc độ tăng chiều cao lớn hơn giới hạn thống kê của mức bình thường đối với
tuổi hoặc khi trẻ đạt chiều cao bình thường theo tuổi trong một khoảng thời

gian xác định sau một thời kỳ ức chế tăng trưởng.
Bắt kịp tăng trưởng được xác định hồi cứu trong một quá trình vài tháng
hoặc vài năm cho đến khi trưởng thành. Mặc dù định nghĩa này thường được
thống nhất, nhưng các phép đo bắt kịp tăng trưởng trên thực tế có nhiều ngưỡng
giới hạn bao gồm:
- Sự thay đổi về chỉ số chiều cao theo tuổi > 0,67 SD
- Hoặc chiều cao đạt mức > –2 SD mức trung bình quần thể theo tuổi,
- Hoặc tăng trưởng trên 10 bách phân vị về chiều cao theo tuổi bất kỳ thời
điểm nào trong quá trình theo dõi [14].
Chậm tăng trưởng chiều cao được định nghĩa khi chiều cao dưới - 2SD
so với quần thể tham khảo cùng tuổi, cùng giới và cùng chủng tộc [17].
Hầu hết trẻ em SGA sinh ra đều bắt kịp tăng trưởng về cả cân nặng và
chiều cao. Trẻ sơ sinh đủ tháng SGA thường hoàn thành bắt kịp tăng trưởng
vào khoảng 2 tuổi, trong khi trẻ sinh non có thể mất nhiều thời gian hơn để bắt


7

kịp trẻ sơ sinh đủ tháng. Bắt kịp tăng trưởng hoàn toàn khi chúng đạt đến tiềm
năng di truyền được xác định bởi chiều cao của cha mẹ.
Tuy nhiên, các nghiên cứu đều cho thấy rằng trẻ SGA có nhiều nguy cơ
bị thấp lùn trong cuộc sống sau này. Trẻ SGA có nguy cơ thấp bé cao hơn 5–7
lần so với trẻ sinh ra có kích thước bình thường [18]. Một nghiên cứu trước đây
đã chỉ ra rằng có tới 30% trẻ SGA vẫn thấp bé sau khi trưởng thành. Trong một
nghiên cứu khác dựa trên dân số Thụy Điển, người ta thấy rằng có khoảng 10–
15% trẻ SGA sinh ra sẽ tiếp tục có tầm vóc thấp bé (chiều cao <-2 SD) trong
suốt thời thơ ấu và cả đến khi trưởng thành [35].
Nghiên cứu Tăng trưởng Göteborg đã phân tích 3.656 trẻ em cho kết quả:
Hầu hết số trẻ có sự tăng trưởng chiều cao xảy ra rất sớm trong cuộc đời, 69%
tổng mức tăng chiều cao đạt 1,6 SD từ sơ sinh đến khi trẻ 2 tháng tuổi. Hơn

nữa, ở độ tuổi này, 76% số trẻ đã đạt được chiều cao trong giới hạn bình thường,
nghĩa là trên –2 SD. Tuy nhiên, trong số trẻ em sinh ra SGA, 12% vẫn thấp
dưới –2SD khi 2 tuổi, đến năm 18 tuổi, 7,9% người trưởng thành có tiền sử
SGA vẫn có tầm vóc thấp. Nguy cơ tương đối về tầm vóc thấp bé ở tuổi 18 ở
trẻ SGAW so với trẻ AGA là 5,2 lần, nguy cơ tương đối tương ứng đối với trẻ
sinh ra thấp (SGAL + SGALW) là 7,1 lần [13].
Trong một nghiên cứu được thực hiện trên 724 trẻ sơ sinh SGA (bao gồm
423 trẻ sinh non) ở Hà Lan, có khoảng 15% khơng thể hiện đủ tốc độ tăng
trưởng bắt kịp để đạt được chiều cao bình thường trong vịng 2 năm đầu
đời. Điều thú vị là khơng có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ trẻ không bắt kịp tăng
trưởng giữa trẻ sinh non SGA và trẻ sinh đủ tháng SGA [29].
1.1.3. Những thay đổi nội tiết ở trẻ SGA chậm phát triển chiều cao.
Mặc dù cơ chế cho phép trẻ SGA tăng trưởng bắt kịp hoặc chậm tăng
trưởng ở trẻ SGA vẫn chưa được làm rõ, tuy nhiên có một giả thuyết được các
nhà khoa học đưa ra đó là khái niệm “lập trình nội tiết trong tử cung” có thể


8

gây ảnh hưởng đến sự tăng trưởng của trẻ sau này. Các phát hiện dịch tễ học và
các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật đã chỉ ra rằng các mơ riêng lẻ và
tồn bộ hệ thống cơ quan có thể được lập trình trong tử cung ở các giai đoạn
phát triển quan trọng với những hậu quả bất lợi cho chức năng của chúng trong
cuộc sống sau này. Tuy nhiên, ở người, bằng chứng cho việc lập trình cịn hạn
chế. Theo Fowden, một số mơ hình phát triển trong tử cung, đặc biệt là chậm
phát triển, có thể liên quan đến các kết quả cụ thể sau khi sinh. Vì các hormone
điều chỉnh sự phát triển của thai nhi và sự phát triển của các mô riêng lẻ của
thai nhi có vai trị trung tâm trong việc lập trình trong tử cung. Các hormone
như insulin, các yếu tố tăng trưởng giống insulin, thyroxine và glucocorticoid
đóng vai trị là tín hiệu dinh dưỡng và trưởng thành, đồng thời điều chỉnh sự

phát triển của bào thai với các điều kiện trong tử cung, do đó tối đa hóa cơ hội
sống sót cả trong tử cung và khi sinh. Những thay đổi về nội tiết có thể vừa là
nguyên nhân vừa là hậu quả của việc lập trình trong tử cung [27], [55].
Trục GH-IGF-1
Trục hormone tăng trưởng (GH) – yếu tố tăng trưởng giống insulin-1
(insulin-like growth factor- IGF) là hệ thống nội tiết chính điều chỉnh sự tăng
trưởng ở trẻ em. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy tình trạng khơng bắt
kịp tăng trưởng sau khi sinh ở trẻ SGA liên quan đến thay đổi GH, IGF-1 và
tác dụng của insulin.
- Bất thường di truyền và đa hình trong trục GH-IGF-1: đây là một trong
những nguyên nhân dẫn tới kích thước khi sinh nhỏ và làm giảm sự phát
triển sau khi sinh. Chúng bao gồm đột biến xóa đoạn gen thụ thể IGF-1 và
IGF-1, đột biến điểm và đa hình. Tuy nhiên cho đến nay, phân tích di truyền
về những bất thường này còn hạn chế [6], [64].


9

Hình 1.2. Ảnh hưởng của trục nội tiết GH- IGF-1.
Nguồn: Werner F Blum (2018), Endocrine Connections, 7(6), 212-222.
- Rối loạn hoạt động trục GH- IGF-1:
Ngoài đột biến di truyền trong trục GH-IGF-1, các yếu tố mơi trường có
thể tái lập chương trình tăng trưởng trong quá trình phát triển của thai nhi dẫn
đến sự thay đổi về sự tiết hormone cũng như độ nhạy của hormone. Các nghiên
cứu đã chỉ ra ở trẻ SGA chậm phát triển chiều cao có tỷ lệ bài tiết GH tự phát
thấp, mơ hình bài tiết GH bị rối loạn, cùng với nồng độ IGF-1, protein-3 liên
kết với IGF-1 (IGFBP-3) và leptin trong huyết thanh thấp, có thể góp phần làm
giảm tăng trưởng sau khi sinh.


Giảm tiết GH và giảm nhạy cảm với GH: Trẻ SGA thấp lùn thường

không bị thiếu hụt GH cổ điển, nhưng thay vào đó chúng được phát hiện là có
bài tiết GH thấp hoặc giảm nhạy cảm với GH. Khoảng 50% - 60% trẻ SGA
thấp lùn có bất thường bài tiết GH trong 24 giờ hoặc giảm nhạy cảm đối với sự
kích thích của arginine. Trong một nghiên cứu của Albertsson so sánh sự bài


10

tiết hormone GH ở 106 trẻ SGA với trẻ AGA cho thấy rằng sự bài tiết GH ở trẻ
sinh ra SGA có sự thiếu hụt so với trẻ AGA: Diện tích trung bình dưới đường
cong GH trên đường nền (AUCb) của trẻ sinh ra SGA (84,3 ± 3,6mU/l/24h)
thấp hơn đáng kể so với trẻ có tầm vóc bình thường AGA (98,8 ± 7,3mU/l
/24h). Tỷ lệ tiết GH ước tính trung bình là 0,34 ± 0,02 U/24h đối với trẻ SGA,
và với trẻ AGA là 0,70 ± 0,07 U/24h (p < 0,05) [13].


Nhịp bài tiết GH bất thường: Những thay đổi trong nhịp bài tiết GH ban

ngày cũng đã được quan sát thấy, tuy nhiên chỉ có tác dụng chẩn đốn và tiên
lượng hạn chế. Ở những trẻ SGA trong độ tuổi từ 2–6 tuổi, một kiểu bài tiết
GH khác đã được tìm thấy, với mức GH cơ bản cao, biên độ đỉnh thấp và tần
số đỉnh cao. Mức cơ bản cao của GH cho thấy trẻ SGA thấp có thể có tỷ lệ đồng
phân GH khác nhau. GH trong máu tồn tại ở một số dạng đồng phân, phổ biến
nhất là dạng đồng phân 22 kD. Các đồng phân không phải 22 kD có độ thanh
thải chuyển hóa thấp hơn từ hai đến ba lần so với dạng 22 kD. Người ta đã tiến
hành đo nồng độ các dạng đồng phân của GH. Sử dụng xét nghiệm này, tỷ lệ
đồng phân GH không phải 22 kD được chứng minh là tăng ở trẻ SGA, và có
tương quan nghịch với chiều cao của chúng [13].



Giảm đáp ứng tại mơ đích: Tác dụng của GH không chỉ phụ thuộc vào

nồng độ của GH mà còn phụ thuộc vào khả năng đáp ứng của các mơ đích. Ở
những trẻ SGA thấp lùn, khơng có sự tương tác giữa GH và protein vận chuyển
của GH (GHBP), điều này có thể giải thích một phần là nguyên nhân dẫn đến
sự thất bại trong tăng trưởng của chúng. Mặt khác, GH là chất điều hòa chi phối
nồng độ IGF-1 và IGFBP-3 sau khi sinh, nên việc tiết GH bất thường ở trẻ SGA
có thể dẫn đến nồng độ IGF-1 và IGFBP-3 trong tuần hoàn tương đối thấp.
Thực tế nghiên cứu đã chứng minh, nồng độ IGF-1 và IGFBP-3 trong huyết
thanh thấp hơn đáng kể ở trẻ SGA chậm phát triển chiều cao so với ở nhóm trẻ
tham chiếu AGA có chiều cao bình thường. Nồng độ trung bình IGF-1 và


11

IGFBP-3 giảm ở trẻ SGA cho thấy có thể có sự không đồng nhất trong cơ chế
tăng trưởng do không đủ IGF-1 [13].

Hình 1.3. Nhịp bài tiết GH trong 24 giờ ở trẻ SGA thấp lùn
(a) 2- 6 tuổi, (b) > 6 tuổi. Ở trẻ SGA từ 2-6 tuổi, nhịp bài tiết GH đặc trưng
bởi mức GH cơ bản cao, biên độ đỉnh thấp và tần số đỉnh cao.
Nguồn: Albertsson K (1998), Horm Res, 49 (2): 7–13 [8]


Giảm nồng độ leptin huyết thanh: Phù hợp với những phát hiện về rối

loạn trên trục GH - IGF, nồng độ leptin đã được chứng minh là suy giảm ở trẻ
SGA sinh ra so với nhóm tham chiếu. Vì nồng độ leptin trong huyết thanh có

liên quan đến tổng lượng mỡ trong cơ thể, mức leptin thấp hơn tìm thấy ở trẻ
SGA có thể phản ánh lượng mỡ cơ thể thiếu hụt đáng kể, chủ yếu ở khoang
dưới da ở. Trẻ SGA thấp lùn có xu hướng gầy hơn trẻ sinh AGA [8].


12

Tình trạng của trục GH-IGF tại thời điểm sinh hoặc giai đoạn đầu sau
sinh không báo trước được sự phát triển sau đó của trẻ và thường khơng được
khuyến cáo chỉ định đo lường cho trẻ SGA một cách định kỳ. Tuy nhiên, ở trẻ
SGA có chiều cao thấp, có thể cần đánh giá trục GH- IGF nếu tốc độ tăng
trưởng liên tục giảm và có dấu hiệu thiếu hụt GH hoặc suy tuyến n.
Hormone tuyến giáp
Hiện tại khơng có bằng chứng về sự thay đổi lớn của trục tuyến giáp. Trẻ
SGA thấp lùn có mức TSH cao hơn so với nhóm chứng, nhưng vẫn trong giới
hạn bình thường và mức TSH cao không tương quan với tuổi thai, cân nặng khi
sinh và chiều dài khi sinh. Khi trẻ SGA được điều trị bổ sung GH, nồng độ FT4
có giảm nhưng khơng liên quan đến tình trạng tăng TSH cũng như không ảnh
hưởng đến đáp ứng với điều trị GH [37].
1.1.4. Quản lý trẻ SGA chậm phát triển chiều cao
Hội nghị Đồng thuận Phát triển Quốc tế về trẻ SGA năm 2001 khuyến
cáo những trẻ SGA không bắt kịp tăng trưởng nên được thực hiện một đánh giá
tiêu chuẩn về tầm vóc thấp, bao gồm:
- Tìm xem trẻ có mắc các rối loạn tiên phát gây hạn chế tăng trưởng như thiếu
dinh dưỡng, bệnh thận hoặc các rối loạn di truyền mà liệu pháp GH có thể gây
nguy hiểm (ví dụ: hội chứng Bloom).
- Đánh giá sự trưởng thành của bộ xương bằng chụp X- quang tuổi xương được
thực hiện thường xuyên. Tuổi xương thường bị chậm lại so với tuổi thực ở trẻ
SGA chậm phát triển chiều cao trước tuổi dậy thì, vì trẻ SGA có nhịp độ trưởng
thành xương bất thường trong suốt thời thơ ấu. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng các

dự đoán về chiều cao của người trưởng thành dựa trên các ước tính về tuổi
xương là không đáng tin cậy ở những trẻ SGA.
- Định lượng nồng độ GH: nồng độ GH ở trẻ SGA chậm phát triển chiều cao
có thể bình thường hoặc giảm.


13

- Định lượng nồng độ lưu hành của IGF-1 và protein liên kết yếu tố tăng trưởng
giống insulin-3 (IGFBP-3) trước khi bắt đầu điều trị GH không chỉ cung cấp
một cơ sở chống lại sự suy giảm phản ứng sinh hóa GH trị liệu mà cịn cung
cấp thơng tin cho tình trạng thiếu hụt GH ở bệnh nhân này.
- Các nghiệm pháp kích thích GH: Được thực hiện khi nghi ngờ thiếu hụt GH.
Các dấu hiệu của thiếu hụt GH bao gồm: suy giảm tăng trưởng liên tục sau khi
sinh dẫn đến giảm độ lệch chuẩn chiều cao theo thời gian, hạ glucose máu sau
khi sinh, vàng da kéo dài và nặng ở trẻ sơ sinh và nồng độ IGF-I và IGF gắn
với protein-3 trong huyết thanh thấp. Xét nghiệm giải phóng GH cịn có thể
được sử dụng để dự đoán đáp ứng của trẻ với các phác đồ điều trị khác nhau
ngồi việc xác định tình trạng bệnh lý tiềm ẩn.
- Hiệp hội nội tiết nhi khoa cũng khuyến nghị rằng trẻ SGA chậm tăng trưởng
chiều cao nên được đánh giá 3 tháng một lần trong năm đầu đời và 6 tháng một
lần trong những năm tiếp theo [16].
- Cần cân nhắc can thiệp sớm bằng GH cho những trẻ chậm phát triển chiều
cao nặng [16], [20].
1.2. Liệu pháp hormone tăng trưởng (GH) cho trẻ SGA chậm phát triển
chiều cao
1.2.1. Hormone tăng trưởng (GH)
Hormone tăng trưởng có tên là Growth hormone (gọi tắt là GH), còn
được gọi là somatotropic hormone (SH) hoặc somatotropin. Hormone này do
thùy trước tuyến yên tiết ra [3], [16].

1.2.1.1. Bản chất hóa học
GH là một phân tử protein chứa 191 acid amin trong một chuỗi đơn và
có trọng lượng phân tử là 22.005 kDa


14

Hình 1.4: Cấu trúc của hormone tăng trưởng.
Nguồn: Christina SR (2010) Clinical Pharmacology 2(1): 111-122
1.2.1.2. Tác dụng
Hormone tăng trưởng GH ảnh hưởng đến hầu như tồn bộ các mơ có khả
năng tăng trưởng trong cơ thể người, GH kích thích tăng trưởng của tế bào cả
về kích thước và quá trình phân bào, do đó làm tăng trọng lượng cơ thể, làm
tăng kích thước các phủ tạng. GH ảnh hưởng đến tồn bộ q trình trao đổi chất
như: tăng tổng hợp protein tế bào, tăng phân giải mô mỡ để giải phóng năng
lượng, giảm sử dụng glucose, GH cịn tác động gián tiếp đến mơ sụn và xương.
- Kích thích mô sụn và xương phát triển:
 Tăng lắng đọng protein ở các tế bào sụn và tế bào tạo xương.
 Tăng tốc độ sinh sản các tế bào sụn và tế bào tạo xương.
 Tăng chuyển các tế bào sụn thành các tế bào tạo xương.
GH làm xương phát triển nhờ hai cơ chế chính:
- Cơ chế làm dài xương: GH làm phát triển sụn ở đầu xương dài, nơi mà đầu
xương tách khỏi thân xương. Sự phát triển này bắt đầu bằng tăng phát triển mô


15

sụn, sau đó mơ sụn sẽ được chuyển thành mơ xương mới, do đó thân xương dài
ra và tự nó cũng dần dần được cốt hoá sao cho đến tuổi vị thành niên thì mơ
sụn ở đầu xương khơng cịn nữa, lúc này đầu xương và thân xương sẽ hợp nhất

lại với nhau và xương không dài ra nữa. Như vậy, GH kích thích cả sự phát
triển mơ sụn đầu xương và chiều dài xương nhưng khi mà đầu xương hợp nhất
với thân xương thì GH khơng có khả năng làm dài xương nữa.
- Cơ chế làm dày xương: GH kích thích mạnh tế bào tạo xương là tế bào thường
nằm trên bề mặt xương, do vậy xương tiếp tục dày ra dưới ảnh hưởng của GH,
đặc biệt là màng xương. Tác dụng này được thể hiện ngay cả khi cơ thể đã
trưởng thành đặc biệt đối với các xương dẹt như xương hàm, xương sọ và những
xương nhỏ như xương bàn tay và xương bàn chân. Khi GH được tiết ra quá
nhiều ở những người đã trưởng thành thì xương hàm dày lên làm cho đầu và
mặt to ra, xương bàn chân hay bàn tay cũng dày lên làm bàn chân bàn tay to ra.
 Kích thích sinh tổng hợp protein:
 Tăng vận chuyển acid amin qua màng tế bào
 Tăng quá trình sao chép DNA của nhân tế bào để tạo RNA
 Tăng quá trình dịch mã RNA để làm tăng tổng hợp protein từ ribosom
 Giảm quá trình thối hố protein và acid amin
 Tăng tạo năng lượng từ nguồn lipid
 Tăng giải phóng acid béo từ các mơ mỡ dự trữ, do đó làm tăng nồng độ
acid béo trong máu. Chính vì tác dụng này mà người ta coi tác dụng huy
động lipid của GH là một trong những tác dụng quan trọng nhất nhằm
tiết kiệm protein để dùng nó cho sự phát triển cơ thể.
 Tác dụng lên chuyển hoá carbohydrat:
 Giảm sử dụng glucose cho mục đích sinh năng lượng
 Tăng dự trữ glycogen ở tế bào
 Giảm vận chuyển glucose vào tế bào và tăng nồng độ glucose trong máu.