(Luận văn) tổng hợp một số hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4 oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO KHĨA LUẬN
TỐT NGHIỆP

lu
an
n

va

ĐỀ TÀI:

p

ie

gh

tn

to
TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIDE

w

do

CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE

d

oa

nl

LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC

oi
lm

ul

nf

va

an

lu
z
at
nh

SVTT: Nguyễn Thị Thúy Hiền
MSSV: K38.106.043

z

GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Cơng

m
co

l.
ai

gm

@

an
Lu
n

va
ac
th

Tp. Hồ Chí Minh 5-2016

si


MỤC LỤC
MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................. 6
1. MỤC TIEU DỀ TAI ............................................................................................................... 6
2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................................................. 6
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .............................................................................................. 7
1. ĐẠI CƯƠNG VỀ ACID SALICYLIC VÀ DẪN XUẤT ................................................................. 7

1.1

CẤU TẠO .................................................................................................................... 7

1.2 Điều chế ............................................................................................................................................................ 8

lu
an

1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng ..................................................... 8

n

va

1.3.1 Phản ứng của nhóm OH [15]......................................................................... 8
1.3.3 Phản ứng của phần nhân thơm ..................................................................... 11

gh

tn

to

1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH [15] .................................................................... 8

p

ie

2. GIỚI THIỆU VỀ HỢP CHẤT ARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL ........................................... 15

do

2.1 Đặc điểm cấu trúc ...................................................................................................................................... 15

oa

nl

w

2.2 Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole ........................................................................ 16

d

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM ...................................................................................... 21

lu

va

an

1. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP ............................................................................................................. 21

nf

2. THỰC NGHIỆM ................................................................................................................. 21

oi
lm

ul

2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) ............................................................................................................. 21
2.1.1 Phương trình phản ứng: ................................................................................ 21

z
at
nh

2.1.2 Hóa chất ........................................................................................................ 21
2.1.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 21

z

@

2.1.4 Kết quả ......................................................................................................... 21

l.
ai

gm

2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) .......................................................................... 22

m
co

2.2.1 Phương trình phản ứng ................................................................................. 22
2.2.2 Hóa chất ........................................................................................................ 22

an
Lu

2.2.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 22

va

2.2.4 Kết quả ......................................................................................................... 22

n

2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) ........................................................................... 23

ac
th
si

1


2.3.1 Phương trình phản ứng ................................................................................. 23
2.3.2 Hóa chất ........................................................................................................ 23
2.3.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 23
2.3.4 Kết quả ......................................................................................................... 23
2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) ..................................... 23
2.4.1 Phương trình phản ứng ................................................................................. 23

2.4.2 Hóa chất ........................................................................................................ 23
2.4.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 24
2.4.4 Kết quả ......................................................................................................... 24

lu

2.5 Tổng hợp của một số amide chứa dị vịng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) ..................................... 24

an
va

2.5.1 Phương trình phản ứng: ................................................................................ 24

n

2.5.2 Hóa chất ........................................................................................................ 24

gh

tn

to

2.5.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 25

ie

2.5.4 Kết quả ......................................................................................................... 25

p

3. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ ...................................................... 25

do

nl

w

3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy ................................................................................................................. 26

oa

3.2 Phổ hồng ngoại (IR) .................................................................................................................................. 26

d

3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR và 2D NMR)........................................ 26

lu

va

an

3.4 Hoạt tính kháng khuẩn ............................................................................................................................. 26

oi
lm

ul

nf

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................................. 27
1. TỔNG HỢP METHYL SALICYLATE (2) ............................................................................... 27

z
at
nh

2. TỔNG HỢP METHYL 2-HYDROXY-5-IODOBENZOATE (3) .................................................. 28
2.1 Cơ chế phản ứng ......................................................................................................................................... 28

z

2.2 Phân tích cấu trúc ...................................................................................................................................... 29

@

gm

3. TỔNG HỢP 2-HYDROXY-5-IODOBENZOHYDRAZIDE (4) ................................................... 30

l.
ai

3.1 Cơ chế phản ứng ......................................................................................................................................... 30

m

co

3.2 Phân tích cấu trúc ...................................................................................................................................... 31

an
Lu

4. TỔNG HỢP 5-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL (5) .................. 32
4.1 Cơ chế phản ứng ......................................................................................................................................... 32

n

va

4.2 Phân tích cấu trúc ...................................................................................................................................... 33

ac
th

4.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) ..................................................................................... 33

si

2


4.2.2 Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR. ........................................... 34
4.2.3 Phổ khối lượng MS ...................................................................................... 35
4.2.4 Phổ 13C-NMR.............................................................................................. 36
5. TỔNG HỢP N-ARYL-2-{[5-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2YL]THIO}ACETAMIDE (6A-E) ........................................................................................... 37

5.1 Cơ chế phản ứng ........................................................................................................................................ 37
5.2 Phân tích cấu trúc ...................................................................................................................................... 37
5.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) ..................................................................................... 40
5 .2.2 Phổ 1H-NMR,13C-NMR, HMBC, HSQC của hợp chất (6a-e) ..................... 41

lu

5.5.3 Phổ MS của hợp chất (6a-e) ........................................................................... 52

an
n

va

6. THĂM ĐĨ HOẠT TÍNH SINH HỌC ....................................................................................... 52

1.

KẾT LUẬN .................................................................................................................. 54

ie

gh

tn

to

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ...................................................................... 54

p

2. ĐỀ XUẤT ........................................................................................................................... 55

do

oa

nl

w

TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................................. 56

d

PHỤ LỤC............................................................................................................................ 60

lu

an

PHỤ LỤC 1 : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6A) ................................................................ 60

nf

va

PHỤ LỤC 2 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6A) ............................................. 61

oi
lm

ul

PHỤ LỤC 3 : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6B)................................................................. 62
PHỤ LỤC 4: PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6B) ............................................... 63

z
at
nh

PHỤ LỤC 5 : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6C)................................................................. 64
PHỤ LỤC 6 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6C) ......................................... 65

z

PHỤ LỤC 7: PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6D) ................................................................. 66

@

gm

PHỤ LỤC 8 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6D) ......................................... 67

l.
ai

PHỤ LỤC 9 : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6E) ................................................................ 68

m
co

PHỤ LỤC 10 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6E) ....................................... 69

an
Lu

PHỤ LỤC 11: PHỔ HSQC CỦA HỢP CHẤT (6A). ...................................................................... 70
PHỤ LỤC 12: PHỔ HMBC CỦA HỢP CHẤT (6A). ..................................................................... 71

va

n

PHỤ LỤC 13: PHỔ HSQC CỦA HỢP CHẤT (6C). ..................................................................... 72

ac
th

PHỤ LỤC 14: PHỔ HMBC CỦA HỢP CHẤT (6C)...................................................................... 73

si

3


LỜI CẢM ƠN
Trong thời gian 4 năm học tập tại giảng đường trường Đại Học Sư Phạm thành phố

Hồ Chí Minh, với lòng yêu nghề và sự tận tâm hết mực truyền đạt của các thầy cơ đã giúp
em tích lũy được nhiều kiến thức và các kĩ năng cần thiết trong cuộc sống.
Lời đầu tiên em xin chân thành cám ơn đến thầy PGS.TS Nguyễn Tiến Công –
thầy đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho em để hồn
thành khóa luận tốt nghiệp thật tốt.
Em xin gửi lời cám ơn chân thành đến các Thầy, Cơ trong Khoa Hóa học- trường
Đại học Sư phạm TP.Hồ Chí Minh, đã ln chỉ bảo,khuyến khích và hỗ trợ em rất nhiều

lu
an

trong suốt bốn năm học tập tại trường, giúp em tiếp thu được rất nhiều kiến thức và kỹ

n

va

năng cần thiết để trang bị cho tương lai phía trước.

to

Em xin cám ơn gia đình và anh chị, bạn bè, các bạn sinh viên bộ mơn “Tổng hợp

gh

tn

hữu cơ” khóa K38, K39; các anh chị đang là học viên cao học bộ môn hữu cơ đã hỗ trợ,

p

ie

động viên và tận tình giúp đỡ em trong quãng thời gian vừa qua.

do

Tuy nhiên, vì thời gian và khả năng có hạn nên bài khóa luận này khơng tránh

nl

w

được những thiếu sót, em rất mong nhận được sự góp ý chân thành của Thầy Cơ và

d

oa

các bạn để bài khóa luận trở nên hồn chỉnh hơn.

an

lu

Cuối cùng em xin kính chúc q thầy cơ những lời chúc sức khỏe và hạnh phúc.

oi
lm

ul

nf

va

Em xin chân thành cám ơn.

z
at
nh
z
m
co

l.
ai

gm

@
an
Lu
n

va
ac
th
si

4


ĐẶT VẤN ĐỀ
Acid salicylic và một số dẫn xuất của nó đã từ lâu được biết tới như là những hợp
chất có khả năng giảm đau, hạ sốt, …: Aspirin có tác dụng hạ sốt, Ethenzamide có tác
dụng giảm đau, chống viêm. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy dẫn xuất của acid
salicylic có khả năng kháng vi sinh vật khá tốt [1-2]. Đặc biệt các dẫn chất của
iodosalicylanilide có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng như Streptococcus
faecalis, Staphylococcus aureus,... (tác dụng yếu hơn đối với Escherichia coli và
Pseudomonas aeruginosae) [3].
Bên cạnh đó, hóa học dị vịng đang ngày càng phát triển mạnh mẽ. Việc tổng hợp và

lu
an

nghiên cứu các hợp chất dị vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà hóa học. Người ta

n

va

quan tâm đến các dị vịng khơng chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt mà cịn về

to

những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn. Các hợp chất dị vòng dạng aryl-

gh

tn

1,3,4-oxadiazole được nghiên cứu khá nhiều trong hóa học hữu cơ. Có nhiều yếu tố kích

p

ie

thích sự quan tâm đến các hợp chất này. Một là, nhờ có phổ hoạt tính sinh học rất rộng,

do

các dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol có thể được dùng trong y học để diệt khuẩn, chống nấm

nl

w

mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm và gần đây, đang được nghiên cứu để thay thế các

d

oa

thuốc có gốc nucleozit ức chế sự phát triển của khối u và virus HIV giai đoạn I [4-6]. Hai

an

lu

là, do nhóm SH có khả năng hoạt động hóa học cao, các hợp chất này còn được dùng làm

va

nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ [7-8]. Một vài công trình gần đây đã đề cập đến

ul

nf

việc tổng hợp các dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic [9-10]. Tuy nhiên, các hợp chất amide

z
at
nh

cập đến.

oi
lm

chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic cịn chưa thấy được đề
Chính vì những tính năng hữu ích của axit salicylic và hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazone

z

mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : Tổng hợp một số hợp chất amide chứa dị vòng

m
co

l.
ai

gm

@

1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic.

an
Lu
n

va
ac
th
si

5


MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
1. Mục tiêu đề tài
Tổng quan tài liệu về dẫn xuất của acid salicylic và các hợp chất chứa dị vịng

•

1,3,4-oxadiazole.
Nghiên cứu quy trình chuyển hóa acid salicylic và tổng hợp các amide có chứa

•

dị vịng 1,3,4-oxadiazole.
•

Thực nghiệm tổng hợp một số dẫn xuất

•

Nghiên cứu cấu trúc của các chất tổng hợp được qua các phương pháp vật lí

lu

hiện đại như phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR.
Thực nghiệm đánh giá sơ bộ về hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất

an

•

va
n

amide.
•

Tổng hợp các tài liệu trong và ngồi nước có liên quan.

ie

Tổng hợp bằng phương pháp đã biết có cải tiến cho phù hợp với phịng thí

gh

tn

to

2. Phương pháp nghiên cứu

p

•

w

do

nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa Học, trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh.
Tinh chế các chất bằng phương pháp: chưng cất, kết tinh…

•

Sử dụng các phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR,

d

oa

nl

•

C-NMR, 2D NMR để

13

lu

Thử hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất tổng hợp được.

oi
lm

ul

nf

•

va

an

nghiên cứu cấu trúc.

z
at
nh

z
m
co

l.
ai

gm

@
an
Lu
n

va
ac
th
si

6


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1. Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất
1.1 Cấu tạo
Acid salicylic được chiết xuất từ cây liễu, là một chất được sử dụng rộng rãi trong
tổng hợp hữu cơ. Ngồi ra nó cũng được cơ lập từ thân cây thảo mộc (cây trân châu mai
ulmaria) bởi các nhà nghiên cứu của Đức năm 1839 [11].
Một số tính chất của acid salicylic [12,13].

lu
an
n

va
gh

tn

to
Acid salicylic

p

ie

Tên gọi

do

Acid 2-hydroxybenzoic

Cơng thức phân tử

nl

w

C7H6O3

Khối lượng phân tử

d

oa

138,12g.mol-1
dạng hình kim, khơng màu, khơng mùi, vị chua hơi
ngọt
2110C

Nhiệt độ nóng chảy

ul

nf

Nhiệt độ sơi

va

an

lu

Trạng thái, màu sắc, mùi vị

Tỉ khối

1,422 g/cm3

pKa

2,98 và 13,6 (pK a1 và pK a2 ở 200C)

oi
lm

1590C

z
at
nh

z

Tan kém trong nước (0,2g trong 100g nước ở 200C)
nhưng tan tốt trong một số dung môi hữu cơ như

gm

@

Độ tan

m
co

l.
ai

methanol, ethanol, ether…
1.2 Điều chế

an
Lu

Phản ứng của natri phenolate với khí carbonic ở áp suất cao (100 atm) và nhiệt độ cao

si

7

ac
th

muối này bằng acid sulfuric sẽ thu được acid salicylic:

n

va

(3900K) - phương pháp Kolbe-Schmitt – sẽ tạo thành natri salicylate. Sau đó acid hóa


ONa

OH

OH

COONa

COOH
H2SO4

CO2
NaOH

Acid salicylic cũng có thể được điều chế bằng cách thủy phân Aspirin (acid
acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với một acid mạnh: [14]

COOH

COOH

lu
an

OCOCH3

H

H2O

OH

CH3COOH

n

va
p

ie

gh

tn

to
COOH

OH
COOCH3

OH

H

CH3OH

d

oa

nl

w

do

H2O

an

lu

1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng

nf

va

Do trong cấu tạo của acid salicylic chứa các nhóm OH, COOH và vịng thơm nên
1.3.1 Phản ứng của nhóm OH

oi
lm

ul

acid salicylic có thể tham gia vào một số phản ứng hóa học tiêu biểu như sau:

z
at
nh

Nhóm OH trong phân tử acid salicylic được gắn trên nhân thơm nên có những tính
chất của nhóm OH trong phenol: tham gia phản ứng với diazometan hoặc tham gia phản

z

ứng với RX, (RO) 2 SO 2 ,…trong môi trường kiềm (với R là gốc hydrocarbon) để tạo thành

@
gm

eter:

COOH

OH

Eter
+

+

N2

an
Lu

CH2N2

OCH3

m
co

l.
ai

COOH

n

va
ac
th
si

8


COOH

COOH
ONa

OCH3
CH3I

+

+

NaI

(1)

COOH

COOH
ONa

OCH3
+

+ (CH3O)2SO2

CH3OSO2ONa

lu
an
n

va

Một trong những phản ứng quan trọng ở nhóm OH là phản ứng tạo ester. Đây là

tn

to

phản ứng có khá nhiều ứng dụng trong thực tế như để tổng hợp Aspirin,... Nếu cho nhóm

OH trong phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic thì hiệu suất rất

gh

p

ie

thấp nên người ta thường dùng chloride acid hoặc anhydride acid trong môi trường kiềm

do

hoặc piridin thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman). Dưới đây là các

COOH

OH

CH3COCl

OCOCH3

Pyridine

+

HCl

OH

COOH
OCOCH3

pyridine

+

z

+ (CH3CO)2O

(2)

z
at
nh

COOH

oi
lm

ul

nf

+

va

an

lu

COOH

d

oa

nl

w

phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này:

CH3COOH

m
co

1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH

l.
ai

gm

@
(2)

Nhóm carboxylic (COOH) trong phân tử của acid salicylic thể hiện đầy đủ tính

an

Lu

chất của một acid carboxylic như tác dụng với kim loại, oxit kim loại, muối,... Nhóm này

n

va

cịn có thể tham gia phản ứng thế nucleophile ở carbon carbonyl (S N 2(CO)) như tác dụng

ac
th
si

9


với amin; tác dụng với ancol (CH 3 OH, C 2 H 5 OH,...); phản ứng với SOCl 2 , PCl 5 , PBr 5 .
Dưới đây là một số phản ứng tiêu biểu [15]:
OH

OH

CONH2
+

COOH
+

NH3

H2O

(3)
OH

OH
COOH

COOC2H5

lu

Acid

+

an

+ C2H5OH

H2O

va
n

(4)
OH

gh

tn

to

OH
COOH

COCl

ie

PCl5

p

+

HCl

+ POCl3

+

HCl

+ SO2

w

do

+

oa

nl

(5)
OH

d

OH

(6)

oi
lm

ul

nf

va

an

SOCl2

+

COCl

lu

COOH

Mặc dù acid salicylic có hoạt tính giảm sốt khá tốt, song lại có tác dụng phụ là gây

z
at
nh

cảm giác cồn cào ruột gan nên giá trị sử dụng bị giảm đáng kể. Vì thế, người ta đã thay

z

thế các nhóm OH hoặc COOH của acid salicylic để thu được các dẫn xuất có tác dụng hạ

gm

@

sốt tốt và giảm đáng kể, thậm chí loại bỏ được tác dụng phụ nói trên. Ngồi các sản phẩm
có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chống viêm,... như: [16]
COR

m
co

l.
ai

(3), (4) có nhiều ứng dụng trong y học, người ta còn nhận thấy một số dẫn xuất khác cũng
CONH2

an
Lu
si

10

ac
th

Ethenzamide

n

R= OCH 3 : Methyl salicylate

va

OC2H5

OH


NHCOCH 3 : Salacetamide

O

NH

O

CH2CH2Cl

Chlothenoxazin
(Valmorin)
1.3.3 Phản ứng của phần nhân thơm

lu

Phản ứng thế vào nhân thơm của acid salicylic xảy ra theo cơ chế S E Ar, có thể tạo

an

thành sản phẩm một hay nhiều lần thế; trong đó các nhóm thế thường gặp là NO 2 , I, Cl,

n

va

Br,…

tn

to

Theo tác giả [17], các dẫn xuất nitrosalicylic có thể được tổng hợp bằng phản ứng

gh

nitro hóa trực tiếp acid salicylic:

p

ie

Nếu thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 40-600C) thì sẽ thu được

do

dẫn xuất mononitro (6).

w

OH

oa

nl

OH

COOH

d

HNO3

+

40-60O C

va

an

lu

+

COOH

H2SO4

H2O

ul

nf

NO2

oi
lm

(6)

Sau đó tiến hành khử hố nhóm NO 2 để tạo thành dẫn xuất 5-amino (7):

z
at
nh

OH

OH

COOH

COOH

z
NH2

m
co

(7)

l.
ai

NO2

2H2O

+

gm

@

6[H]

Fe + HCl

Từ hợp chất (7), các tác giả [18] đã tổng hợp ra các dị vòng 1,2,4-triazole và 1,3,4-

an
Lu

thiadiazole theo sơ đồ sau:

n

va
ac
th
si

11


OH

OH

C2H5OH

COOH

O

H2N

H2N

OC2H5

C

H2SO4

1. NH2NH2

2. Ar-NCS
OH

H2N

C

NH NH C

O

S

OH

lu

N

N

OH

2 SO
4

OH

N

N

N

N

an

Ar

Ar

SH

N

va

H2N

H

NH2NH2

N
H4
Na O

NH Ar

N
H

N

Ar

n

H2N

S

N
H

H2N

NH2

gh

tn

to

Ar = p -CH3C6H4, p -CH3OC6H4, p-ClC6H4

p

ie

Theo tài liệu [19], các hợp chất 1,3,4-oxadiazole cũng có thể được tổng hợp từ (7)

nl

OH

w

do

theo sơ đồ chuyển hố như sau:
OH

OH

oa

CH3OH

d

COOH

C

(CH3CO)2O

O

H2N

C

NH2NH2

oi
lm

ul

nf
OH

z
at
nh

O

TMTD

C

SH

z

H3COCHN

OH

N

N

OCH3

O

H3COCHN

va

H2N

an

lu

H2SO4

OCH3

NHNH2

O

H3COCHN

@

l.
ai

gm

TMTD : Tetramethylthiuramdisunf ua

m
co

Nitro hóa acid salycylic ở 80-90 0C sẽ thu được dẫn xuất dinitro (8):

an
Lu
n

va
ac
th
si

12


OH

OH

O2N

COOH
2 HNO3

+

COOH

H2SO4

+

80-90O C

2 H2O

NO2

(8)
Sản phẩm thu được trong phản ứng giữa (8) với các hợp chất nitroanilin có tác dụng
kháng khuẩn và kháng nấm tốt [20].
OH

lu
an

NH2

PCl3

COOH

NO2

O2N

CONH

va

120-125OC

n

NO2

NO2

(9)

Nếu thay nhóm NO 2 bằng Br hay Cl cũng thu được các sản phẩm tương tự có tác

ie

gh

tn

to

OH

p

dụng rất tốt trên các vi khuẩn Gram(+) và trên nhiều chủng nấm như Streptococcus

do

OH

oa

OH

nl

w

feacalis, Staphylococcus aureus[20].

d

COOH

lu

Cl2

an

+

COOH

AlCl3

+

toC

HCl

nf

va
ul

Cl

oi
lm

(10)

COOH
+

Br2

OH

z
at
nh

OH

COOH

AlBr3

+

HBr

z

toC

gm

@

Br

m
co

l.
ai

(11)

So với clo và brom, phản ứng thế iod vào nhân thơm diễn ra khó khăn hơn nên

an
Lu

dẫn xuất iodosalicylic thường được điều chế bằng những phương pháp khác so với dẫn
xuất brom hoặc clo [17]:

n

va
ac
th
si

13


COOH

COOH

OH

OH

+ CO2 + NaI + H2O

I2 + NaHCO3

+

I

(12)
Thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 0-50C) thì sẽ thu được dẫn
xuất monoiodo [17]

O

O

O

O

CH3

CH3
OH

OH

0-50C

I2

+

HI

+

NaClO

lu
an

I

n

va

Hoạt tính kháng khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilide (13) cũng đã được khảo

tn

to

sát. Kết quả cho thấy các hợp chất (13) có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng

gh

như Streptococcus feacalis, Staphylococcus aureus... và tác dụng yếu trên Escherichia

p

ie

coli và Pseudomonas aeruginosae [21].

w

do
nl

OH

oa
d

NH2

COOH

an

lu

I

I

I
CONH

PCl3
120-125OC

I

va

OH

oi
lm

ul

nf

(13)

Các hợp chất thioure (14) được tạo thành trong phản ứng giữa các ester 4-

z
at
nh

aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat:

z
@

S

OH

N
NH2

COOR

Cl

COOR

NH C NH
S

m
co

l.
ai

Cl

OH

gm

C

an
Lu

R= CH 3 , C 2 H 5 , CH(CH 3 ) 2

(14)

n

va
ac
th

si

14


Các hợp chất thioure này có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gram (+) song có tác dụng yếu
hoặc khơng có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) và đã được sử dụng như là những kháng
sinh [22].
2. Giới thiệu về hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol
2.1 Đặc điểm cấu trúc
Dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và
hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như s a u :

N

lu

N

an
n

va
1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bền nhiệt do các nguyên tố trong dị

gh

tn

to

O

p

ie

vòng oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm.

w

do

Theo tài liệu [28], góc và độ dài liên kết của dị vịng 1,3,4-oxadiazole có các giá trị

d

oa

nl

như ở bảng 1.1.

Bảng 1.1 Độ dài liên kếtvà góc liên kết

lu

a

va

an

4 N
E

e

ul

nf
5

N 3

D

b
B

oi
lm
d

C
O
1

2

c

z
at
nh

Độ dài liên kết
(pm)

Góc liên kết

Góc

(o)

z

Liên kết

A

A

105.6

B

129.7

B

113.4

C

134.8

C

D

134.8

D

E

129.7

E

m
co

l.
ai

139.9

gm

@

A

102.0

an
Lu

113.4

n

va

105.6

ac
th
si

15


Dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được báo cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi 2 thí
nghiệm độc lập [23]. Từ đó, 1,3,4-oxadiazole đã thu hút được nhiều sự quan tâm của
nhiều nhà khoa học bởi ứng dụng đa dạng của chúng trong sinh học và hóa dược như:
chống viêm [24], kháng khuẩn [25], chống lao phổi [26]… và gần đây đang được
nghiên cứu để thay thế các thuốc có gốc nucleoside ức chế sự phát triển của khối u và

virus HIV-I [27].
2.2 Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole
Năm 1965, Ainsworth đã thu được 1,3,4-oxadiazole khi nhiệt phân ethylformate
hydrazine ở áp suất khí quyển [23].

lu

O

an

O

to

+

N

C2H5OH

N

n

va

HC HN N CHOC2H5

tn

to

Nhiều nghiên cứu đã chứng tỏ rằng (11) có hiện tượng hỗ biến (tautomerization)

gh

thiol/thione. Bằng cách sử dụng phổ IR, 1H-NMR và 13C-NMR kết hợp với các phương

p

ie

pháp hóa tính tốn (computational chemistry) các tác giả [7] đã khẳng định hiện tượng hỗ

w

do

biến này diễn ra ở pha rắn, lỏng lẫn pha khí.

oa

nl

N N

d

Ar

SH

Ar

S

O

an

lu

O
(11)

N NH

va

Các hợp chất 1,3,4-oxadiazole với hai nhóm thế ở các vị trí 2 và 5 có thể được tổng

ul

nf

hợp bằng cách oxy hóa tạo vịng các hợp chất N-acylpyrazolylaldehyde hydrazone khi có

oi
lm

mặt của xúc tác iodobenzene diacetate ở nhiệt độ phòng [23].

N

IPh(OAc)2, CH2Cl2

N
N

N

Ar'

gm

N

l.
ai

NH

O

N

@

O

Ph

z

N

z
at
nh

Ar

Ar

Ar'

m
co

Ph

an
Lu

Thiosemicarbazide được tạo thành trong phản ứng của hydrazide với
arylisothiocyanate là sản phẩm trung gian trong tổng hợp dị vòng oxadiazole. Theo tài

n

va

liệu [23], N-4-(4-flourophenyl)thiosemicarbazide đã được chuyển hóa thành dị vịng

ac
th
si

16


1,3,4-oxadiazole qua phản ứng với (a) Thủy ngân oxit (HgO) trong ethanol hoặc (b)
I 2 /KI khi có mặt NaOH.
RCONHNH2 + S

C

N

C2H5OH

F

S

NHNHOCR
H
C N

F

(a) HgO/C2H5OH or
(b) I2/KI/NaOH
N

N

R
F
O

lu
an

Phương pháp tổng hợp dị vịng 1,3,4-oxadiazole thuận tiện nhất là vịng hố các

n

va

dẫn xuất hydrazine với sự tách loại phân tử H 2 O trong sự có mặt của tác nhân dehydrate

tn

to

hóa. Chẳng hạn, tương tác của diacyl hydrazine với POCl 3 hay SOCl 2 hoặc H 2 SO 4 khi

ie

gh

đun nóng, tạo thành vòng 1,3,4-oxadiazole [29].

p

N
R

R'

O

nl

w

do

RCONHNHCOR'

N

-H2O

oa

Gần đây, các dẫn xuất 2,5-diankyl-1,3,4-oxadiazole được tổng hợp theo phương

d

pháp “một giai đoạn” bằng cách đun nóng acid carboxylic và hydrazine chlohydrate với

lu

va

an

POCl 3 ; tiếp theo là chưng cất phân đoạn hỗn hợp phản ứng. Tuy nhiên, phương pháp này

ul

nf

rất khó đạt được hiệu suất tốt [29]:

+

oi
lm

2RCOOH

N

N

POCl3

N2H4.2HCl

R

R

z
at
nh

O

Q trình này có lẽ đã diễn ra qua giai đoạn tạo thành chloride acid của acid

z

carboxylic, rồi acyl hóa hydrazin chlohydrate đến dẫn xuất diacylhidrazine. Sau đó phản

gm

@

ứng trở lại như được mô tả ở phương pháp trên.

l.
ai

Phương pháp thông dụng để tổng hợp các hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol

m

co

là đun nóng hydrazide với carbon disunfide trong mơi trường kiềm. Áp dụng phương
hydroxyphenyl)-2-mercapto-1,3,4-oxadiazole:

an
Lu

pháp này, đi từ 2-hydroxybenzohydrazide các tác giả [30] đã thu được 5-(2-

n

va
ac
th
si

17


OH
CONHNH2

N

N

OH

SH

CS2

O

EtOH, KOH

Năm 2012, Rahul V. Patel đã tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole chứa dị
vòng 1,3,4-oxadiazole và chức amide theo sơ đồ sau [31]:
NH2

N

N

ClCH2COOOC2H5

90% HCOOH
NH2

N
H

N

lu
an

CH2COOC2H5

NH2NH2.H2O

N

n

va
N

CS2/KOH

tn

to

N
O

gh

N

SH

ie
p

N

CH2CONHNH2

N

w

do
NHCOCH2Cl

N

d

oa

nl

R

S

N

oi
lm

N

R

CH2CONH

ul

nf

O

va

an

lu
N

z
at
nh

Những hợp chất amide tạo thành có khả năng kháng lại 8 loại vi khuẩn
(Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,

z

Klebsiell pneumoniae, Salmonella typhi, Proteus vulgaris, Shigella flexneri) và 4 loại nấm

@

gm

(Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, Aspergillus clavatus, Candida albicans) [31].

l.
ai

Do carbon disunfide là một tác nhân dễ gây cháy nổ, độc hại và gây ô nhiễm môi

m
co

trường, hơn nữa phản ứng lại phải qua hai giai đoạn, vì vậy Lưu Văn Bơi và cộng sự [32]
thiocarbamoyl

hóa

an
Lu

đã tiến hành tổng hợp 5-(5-acetamido-2-hydroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole bằng phản ứng
5-acetamido-2-hydroxybenzoylhydrazide

tác

nhân

n

va

tetramethylthiuram disunfide qua sơ đồ sau:

với

ac
th
si

18


OH

N

N

OH

SH

CONHNH2

+

-H2S, -S

S

S

O

3-4h

(CH3)2NCSSCN(CH3)2

NHCOCH3

NHCOCH3

Tiếp theo đó, tác giả tiếp tục chuyển hóa chất trên để tạo thành các dẫn xuất S-thế
của nó. Khi cho 5-(5-acetamidophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol phản ứng với N-αchloroacetanilit trong môi trường NaOH 10%, ở nhiệt độ 800C và thời gian 2 giờ thì thu
được sản phẩm 2-arylamino-5-(5-acetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole:

lu
an

OH
N

va

N

OH

n

SH

to

N

N

O

gh

tn

ClH2CCHN
O

ie

NHCOCH3

800

p

,

SCH2CONH

X

O

NaOH 10%

do

X= H, p-CH3, p-NO2, p-Cl, p-Br, p-COCH3, p-COOCH3

X

oa

nl

w

NHCOCH3

d

Theo tài liệu [32], do các yếu tố trong quá trình phản ứng như nồng độ kiềm, nhiệt

lu

va

an

độ, thời gian phản ứng, tỉ lệ chất tham gia phản ứng mà phản ứng cũng có thể xảy ra theo
OH

oi

lm

ul

nf

sơ đồ sau:
N

N

O
800,

N

N

z
at
nh

O

SH ClH CCHN
2

OH

X

H
N
O
X

NaOH 10%

z
NHCOCH3

gm

@

NHCOCH3

X= H, p-CH3, p-NO2, p-Cl, p-Br, p-COCH3, p-COOCH3

m
co

l.
ai

Nhóm tác giả [32] cũng đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật của các sản phẩm 2arylamino-5-(5-acetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole theo phương pháp của Vanden

an
Lu

Berghen và Vlliet Linh (1994) tiến hành trên bản vi lượng 96 giếng có so sánh với các
chất kháng sinh chuẩn: Amphoterilin B, Nystatin, Ampicyline, Teracyline. Các chủng vi

va

n

sinh vật kiểm định bao gồm đại diện các nhóm: vi khuẩn Gram (-): E.coli, P.aereuginosa;

ac
th
si

19


vi khuẩn Gram (+): B.Subtillis, S.aureus; nấm mốc: A&P, niger, F.oxysprum và nấm men:
C.albicans, S.cerevisiae. Kết quả thử nghiệm cho thấy, phần lớn các chất điều chế được
đều có hoạt tính chống vi khuẩn Gram (+) ở nồng độ 12,5µg/ml.
Việc nghiên cứu các hợp chất thiol đang thu hút sự quan tâm nhiều nhà khoa học
do nhóm -SH có khả năng hoạt động hóa học cao được dùng làm phụ gia, chống lão hóa
polime, ức chế oxy hóa dầu mỡ, chống ăn mòn kim loại [27] và các hợp chất này còn
dùng làm nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ [32].
Chính vì những tính năng hữu ích của acid salicylic và hợp chất aryl-1,3,4oxadiazole mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : ‘‘Tổng hợp một số hợp chất amide

lu

chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic’’

an

n

va
p

ie

gh

tn

to
d

oa

nl

w

do
oi
lm

ul

nf

va

an

lu
z
at
nh
z
m
co

l.
ai

gm

@
an
Lu
n

va
ac
th
si

20


CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
Sơ đồ tổng hợp

1.

OH

OH

OH

OH

COOCH3

COOCH3

COOH
CH3OH/H2SO4

CONHNH2
N2H4

KI
NaClO, 0-50C

(1)

I

I
(3)

(2)

N

OH

lu

N

OH

(4)

TMTD , 3h
-H2S , -S

N

N

an

1. NaOH 2%

va

O

O

Y

SCH2CONH

n

2. ClCH2CONH-Ar , 60o , 2h

SH

(5)

tn

to

(6a-e)
I

p

ie

gh

I

do

2. Thực nghiệm

oa

nl

w

2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2)

d

2.1.1 Phương trình phản ứng:

an

lu
O

O

CH3

nf

va

COOH

+

z
at
nh

2.1.2 Hóa chất

HO

OH

CH3

oi
lm

+

ul

OH

Benzen: 100ml

CH 3 OH: 150 ml

H 2 SO 4 đậm đặc.

NaOH 2N

z

Acid salicylic: 60g

H2O

l.
ai

gm

@

2.1.3 Cách tiến hành

m
co

Cho 60g acid salicylic vào bình cầu 500ml, thêm tiếp 150 ml CH3OH rồi cho từ từ

an
Lu

khoảng 8–10ml H 2 SO 4 đậm đặc vào hỗn hợp phản ứng. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng từ
30-36 giờ. Sau đó cất bớt methanol ra đến khi hỗn hợp tách thành 2 lớp. Để nguội hỗn

n

va

hợp phản ứng. Cho NaOH 2N vào (vừa cho vừa khuấy đến khi khơng cịn chất rắn xuất

ac
th

hiện thêm nữa thì dừng lại). Lọc lấy chất rắn. Trung hịa chất rắn thu được và chuyển hết

si

21


chất rắn thu được dưới dạng lỏng bằng acid HCl (1:1). Sau đó đổ hỗn hợp vào dung dịch
NaCl bão hòa lạnh, chiết lấy lớp trên bằng diethyl ether thu được ester. Sản phẩm tạo
thành được chuyển hóa ngay thành dẫn xuất chứa iod mà không tinh chế.
2.1.4 Kết quả
Thu được 35,9 g ester, dạng lỏng, không màu, mùi dầu gió. Sản phẩm được dùng
ngay để tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate mà không cần tinh chế.
2.2

Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)

2.2.1 Phương trình phản ứng
→ I 2 + NaCl + 2KOH
2 KI + NaClO + H 2 O 

lu
an

O

O

O

O
CH3

va

CH3

OH

n

OH

I2

+

tn

to

+

HI

ie

gh

I

p

2.2.2 Hóa chất

do

CH 3 OH : 182 ml

nl

w

Methyl salicylate (2) : 9,16 g

KI rắn: 9,96 g

d

oa

Nước Javen (NaClO 4%) khoảng 90 ml
Na 2 S 2 O 3 10% : khoảng 90 ml

NaOH 2N

va

an

lu

2.2.3 Cách tiến hành

HCl 2N

ul

nf

Cho 9,96 g (0,06 mol) (2) vào cốc 500ml, thêm tiếp 182 ml CH 3 OH vào đặt trên

oi
lm

máy khuấy từ khuấy trong vài phút. Sau đó cho thêm từng lượng nhỏ 9,96g KI (0,06mol)
vào hỗn hợp trên, khuấy cho đến khi KI tan hoàn toàn. Đặt cốc chứa hỗn hợp phản ứng

z
at
nh

vào thau đá và đặt trên máy khuấy từ, vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ khoảng 90 ml

z

nước Javen vào đến khi khơng thấy có sự chuyển màu của dung dịch nữa thì dừng lại.

gm

@

Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng thêm 1 giờ nữa. Trong suốt q trình phản ứng ln giữ

l.
ai

nhiệt độ ở 0oC. Loại bỏ NaClO dư bằng Na 2 S 2 O 3 10% ( khoảng 90ml). Acid hóa hỗn hợp

m
co

phản ứng bằng HCl 2N thu được chất rắn. Lọc và rửa sản phẩm bằng nước cất. Kết tinh
lại bằng C 2 H 5 OH.

ac
th
si

22

n

Nhiệt độ nóng chảy: 73,2oC. (Theo tài liệu [10] thì t0 nc = 73-740C).

va

Thu được 11,02g chất rắn, hình kim, màu vàng nhạt.

an
Lu

2.2.4 Kết quả


Hiệu suất : 68,62 %
2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4)
2.3.1 Phương trình phản ứng
H
N

O

O

O

NH2

CH3
OH

OH

NH2

+ H2N

HO

+

CH3

I

I

lu

2.3.2 Hóa chất

an

Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3): 5,84 g

n

va

Hydrazine hydrate 50%: 12 ml

tn

to

C 2 H 5 OH: khoảng 15 ml

ie

gh

2.3.3 Cách tiến hành

p

Cho 5,84g (0,02mol) chất (3) vào bình cầu 100 ml, hoà tan bằng lượng tối thiểu

w

do

ethanol tuyệt đối cho đến khi thu được dung dịch đồng nhất. Thêm 4 ml dung dịch

oa

nl

hydrazine hydrate 50%, đun hồi lưu trong 1 giờ. Trong hai giờ tiếp sau, cứ mỗi giờ đun

d

lại thêm tiếp 4 ml hydrazine hydrate nữa. Sau khi thêm hết hydrazine, tiếp tục đun thêm 4

lu

oi
lm

ul

2.3.4 Kết quả

nf

kết tinh lại bằng C 2 H 5 OH.

va

an

giờ nữa. Sau khi cất loại bớt dung môi, để nguội sẽ có kết tủa xuất hiện. Lọc lấy kết tủa và

Thu được 4,1g chất rắn, tinh thể hình kim, màu vàng.
Hiệu suất: 70%

z
at
nh

Nhiệt độ nóng chảy: 177,80C

z

2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5)
OH
+

S S
(CH3)2NCSSCN(CH3)2

O

I

SH

+ S + H S + NH(CH3)2
2

an
Lu

I

n

va

2.4.1 Phương trình phản ứng

N

m

co

CONHNH2

N

l.
ai

gm

@

OH

ac
th

2.4.2 Hóa chất

si

23


2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4): 5,0 g
Tetramethyl Thiuram Disulfile (TMTD): 11,4 g
N,N-Dimethylfomamide: 8,0 ml
HCl (2%)

C 2 H 5 OH

NaOH (2%)

2.4.3 Cách tiến hành
Hỗn hợp gồm có 5,0 g ( 0,024 mol ) 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) và 11,4g
TMTD ( 0,048 mol) trong 8,0 ml N,N-Dimethylfomamide được đun hồi lưu cách thủy ở
90-100oC trong 3-4 giờ. Khí H 2 S thốt ra được kiểm tra bằng giấy lọc tẩm dung dịch
Pb(CH 3 COO) 2 (phản ứng kết thúc khi khơng cịn khí H 2 S thốt ra). Để nguội hỗn hợp

lu

phản ứng, lọc hút thu kết tủa, phần nước lọc cho thêm vào đó một lít nước và acid hóa

an
n

va

bằng dung dịch HCl 2% tới pH = 3-4 để thu thêm kết tủa. Sản phẩm sau khi lọc được làm

to

khơ rồi đem hịa tan trong dung dịch NaOH 2%, lọc bỏ lưu huỳnh không tan. Phần dung

gh

tn

dịch được acid hóa bằng dung dịch HCl 2% đến pH = 3-4. Lọc thu kết tủa trên phễu, để

ie

khô và kết tinh lại trong ethanol.

p

2.4.4 Kết quả

do

nl

w

Thu được 5,76g chất rắn tinh thể hình kim, màu trắng.

oa

Nhiệt độ nóng chảy: 195 0C.

d

Hiệu suất : 75%

lu

Tổng hợp của một số amide chứa dị vịng 1,3,4-oxadiazole (6a-e)

va

an

2.5

OH

N

oi
lm

ul

nf

2.5.1 Phương trình phản ứng:

N
SH
+

Y

z
at
nh

O

N

N
Y

SCH2CONH

O

z

NHCOCH2Cl

OH

gm

@

+

I

I

m
co

l.
ai

2.5.2 Hóa chất

5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5): 1,5 mmol.

an
Lu

Các chloroacetamide: 3 mmol.
Dioxane: 20ml.

N,N-Dimethylfomamide

n

HCl (2%)

va

NaOH (10%): 1,0

ac
th
si

24

HCl