Nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc một số dẫn xuất chứa dị vòng benzodưthiazole từ vanillin

TRƢỜNG ĐẠI HỌC HỒNG ĐỨC
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
-----------------------

BÙI THỊ PHƢỢNG
(1562010036)

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC MỘT SỐ DẪN
XUẤT CHỨA DỊ VỊNG BENZO[D]THIAZOLE TỪ VANILLIN

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP
NGÀNH: SƢ PHẠM HÓA HỌC

THANH HÓA, THÁNG 5 - 2019
i


TRƢỜNG ĐẠI HỌC HỒNG ĐỨC
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
-----------------------

BÙI THỊ PHƢỢNG
(1562010036)

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC MỘT SỐ DẪN
XUẤT CHỨA DỊ VÒNG BENZO[D]THIAZOLE TỪ VANILLIN

GIẢNG VIÊN HƢỚNG DẪN: ThS. NGUYỄN THỊ NGỌC MAI
ĐƠN VỊ CÔNG TÁC: KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

THANH HÓA, THÁNG 5 - 2019

ii


LỜI CẢM ƠN
Trong q trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp, tơi đã nhận đƣợc sự giúp
đỡ nhiệt tình của các thầy, cô giáo trong khoa Khoa học Tự Nhiên, Trƣờng Đại
học Hồng Đức, bạn bè và ngƣời thân.
Qua đây tôi gửi lời cảm ơn chân thành tới cô giáo: ThS. Nguyễn Thị Ngọc
Mai đã tận tình giúp đỡ tơi trong q trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp và
trong q trình báo cáo thực tập.
Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô giáo trong Khoa Khoa
học Tự Nhiên, trƣờng Đại học Hồng Đức đã giúp tơi trong việc hồn thành báo
cáo này.
Trong q trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp và hồn thành báo cáo cịn
nhiều thiếu sót rất mong đƣợc sự đóng góp ý kiến của các thầy, cô và bạn bè để
báo cáo đƣợc hồn chỉnh hơn.
Tơi xin chân thành cảm ơn!
Thanh Hố, tháng 5 năm 2019
Sinh viên

Bùi Thị Phƣợng

iii


MỤC LỤC
MỤC LỤC ................................................................................................................... i
DANH MỤC SƠ ĐỒ................................................................................................. vi
DANH MỤC BẢNG BIỂUDANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT .................................. viii
KÍ HIỆU CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƢỢC ........................................... ix

MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1
1. Lí do chọn đề tài .................................................................................................. 1
2. Mục đích nghiên cứu ........................................................................................... 1
3. Đối tƣợng nghiên cứu ............................................................................................. 2
4. Phƣơng pháp tiến hành nghiên cứu ........................................................................ 2
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 3
1.1. Vanilin ................................................................................................................. 3
1.1.1. Cơng thức, tính chất và ứng dụng của vanillin [12] ......................................... 3
1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp vanillin [12] .......................................................... 4
1.2. Nitrovanillin......................................................................................................... 6
1.2.1. Một số phƣơng pháp tổng hợp nitrovanillin [3] ............................................... 6
Sơ đồ 2. Tổng hợp nitrovanilin bằng axit nitric trong axit acetic .............................. 6
1.2.2. Một số chuyển hóa từ nitrovanillin [3] ............................................................. 6
1.2.3. Hoạt tính sinh học của hợp chất thơm có chứa nhóm nitro .............................. 9
1.3.

Cấu tạo và tính chất của dị vòng benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole ........ 11

1.3.1. Cấu tạo ............................................................................................................ 11
1.3.2. Tính chất ......................................................................................................... 11
1.3.3. Phƣơng pháp tổng hợp .................................................................................... 11
1.3.4.Hoạt tính sinh học của dị vịng benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole ........... 12
CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM ................................................................................ 23
2.1.Hóa chất, thiết bị và sơ đồ tổng hợp ................................................................... 23
2.1.1.Hóa chất và thiết bị sử dụng để tổng hợp ....................................................... 23
2.1.2. ơ đ tổng hợp c c chất .................................................................................. 23
2.2. Tổng hợp ........................................................................................................... 23
2.2.1.

Tổng hợp chất chìa khóa T1d ..................................................................... 23

2.2.2. Tổng hợp 5 - (benzo[d]thiazol – 2 - yl) – 2 - (4 - bromophenyl) – 7 methoxybenzo[d]oxazole (T6n) ............................................................................... 25
iv


2.3. Nghiên cứu cấu trúc ........................................................................................... 25
2.3.1. Phổ hồng ngoại ............................................................................................... 25
2.3.2. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân ........................................................................... 25
2.3.3. Phổ khối lƣợng ............................................................................................... 25
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ........................................................... 26
3.1. Tổng hợp ........................................................................................................... 26
3.1.1. Tổng hợp chất T1c .......................................................................................... 26
3.1.2. Tổng hợp T1d.................................................................................................. 26
3.1.3. Tổng hợp T6n.................................................................................................. 27
3.2. Xác định cấu trúc .............................................................................................. 28
3.2.1. X c định cấu trúc chất chìa khóa T1d ............................................................ 28
3.2.2. X c định cấu trúc của T6n.............................................................................. 28
KẾT LUẬN .............................................................................................................. 38
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................ 39

v


DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH ẢNH
Sơ đồ 1: tổng hợp vanillin từ guaiacol ....................................................................... 6
Sơ đồ 2. Tổng hợp nitrovanilin bằng axit nitric trong axit acetic .............................. 6
Sơ đồ 3. Tổng hợp apptamine..................................................................................... 7
Sơ đồ 4. Tổng hợp dãy chất enzim 5-lipoxygenase ................................................... 7
Sơ đồ 5.Tổng hợp chất kháng ung thƣ và kháng khuẩn từ nitrovanillin .................... 7
Sơ đồ 6. Tổng hợp các chất có tác dụng diệt kí sinh từ nitrovanillin ......................... 8

Sơ đồ 7. Tổng hợp nitrovanillin porphyrin (15) ......................................................... 8
Sơ đồ 8. Tổng hợp entacapone (16)............................................................................ 9
Sơ đồ 2.1. Tổng hợp chất chìa khóa T1d .................................................................. 23
Sơ đồ 2.2. Sơ đồ tổng hợp T6n ................................................................................. 23
Sơ đồ 3.1. Cơ chế đóng vịng benzo[d]thiazole ...................................................... 26
Sơ đồ 3.2. Cơ chế đóng vịng benzo[d]oxazole ........................................................ 27
Hình 1: Phổ hồng ngoại của T6n .............................................................................. 29
Hình 2. Phổ cộng hƣởng từ proton của chất T6n ..................................................... 30
Hình 3. Phổ cộng hƣởng từ cacbon của T6n ............................................................ 31
Hình 4. Phổ HSQC của T6n ..................................................................................... 32
Hình 5. Một phần phổ HMBC của T6n .................................................................... 34
Hình 6. Phổ +MS của T6n ........................................................................................ 37

vi


DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 3.1. Trạng thái, màu sắc, dung môi kết tinh và hiệu suất phản ứng................ 27
Bảng 3. 2. T1d (cm-1)................................................................................................ 28
Bảng 1: Một số vân phổ hồng ngoại của hợp chất T6n, (cm-1) ................................ 29
Bảng 2. Tín hiệu giao phổ HSQC của T6n ............................................................... 33
Bảng 3. Số liệu cộng hƣởng từ proton, cacbon và HMBC của T6n ......................... 35
Bảng 4. Dữ liệu phổ MS của T6n ............................................................................. 36

vii


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Viết tắt

Viết đầy đủ

13

C NMR

Phổ cộng hƣởng từ cacbon 13

H NMR

Phổ cộng hƣởng từ proton

HMBC

Heteronuclear Multiple Bond Coherence (phổ 2 chiều tƣơng

1

tác gián tiếp C-H)
HSQC

Heteronuclear Single Quantum Correlation (phổ 2 chiều
tƣơng tác trực tiếp C-H)

IR

Phổ hồng ngoại

MS

Phổ khối lƣợng

NMR

Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân

q

Quartet

s

Singlet

t

Triplet

m

Multiplet

d

Doublet

DMF

N,N-dimetylformamide

cdhh

Chuyển dịch hóa học (δ)

viii


KÍ HIỆU CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƢỢC

Kí hiệu

Tên gọi

Công thức

T1b

4-hydroxy-3-methoxy-5nitrobenzaldehyde

T1c

4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-methoxy-6nitrophenol

T1d

2-amino-4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-6methoxyphenol hydrochloride

T6n

5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(4chlorophenyl)-7-methoxybenzo[d]oxazole

OMe
N
S

O
N
Br

ix


MỞ ĐẦU
1. Lí do chọn đề tài
Trong những năm gần đây, hóa học các hợp chất dị vịng đã phát triển mạnh mẽ. Số
lƣợng các hợp chất dị vòng đƣợc tổng hợp ngày càng nhiều, những đặc tính cũng nhƣ tính
chất của chúng cũng đƣợc nghiên cứu ngày một đầy đủ và hệ thống. Nhiều đặc tính quý
báu của các hợp chất dị vòng đƣợc khám phá và đƣợc ứng dụng vào các lĩnh vực của đời
sống và sản xuất ngày một phong phú và đa dạng.
Các hợp chất dị vòng thơm nhƣ oxazole, thiazole,… đang nhận đƣợc rất nhiều sự
quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học vì những ứng dụng của chúng trong các
ngành sản xuất nhƣ: hóa dƣợc, phẩm nhuộm… ngồi ra nó cịn đƣợc ứng dụng trong y
học do các hợp chất này có hoạt tính sinh học cao. Trong số đó thì dị vịng thiazole tỏ
ra là một trung tâm mang dƣợc tính đáng để chúng ta quan tâm nghiên cứu. Một số
hợp chất chứa dị vòng thiazole đƣợc dùng làm thuốc nhƣ vitamin B1 (thiamine),
Peniciline, Ritonavir... Theo nghiên cứu của nhiều tác giả thì dị vịng thiazole có khả
năng chống nấm, kháng viêm, chống co giật, chống ung thƣ, gây ức chế sự phân chia
tế bào. [1], [4], [9]
Gần đây việc ứng dụng của các dẫn xuất có chứa dị vịng benzo[d]thiazole đã

đƣợc nghiên cứu rộng rãi cho các hoạt tính chống ung thƣ (ung thƣ vú, ruột kết, ung
thƣ buồng trứng...). Ngoài ra một vài dẫn xuất chứa dị vòng này còn đƣợc nghiên cứu
cho thấy chống khuẩn lao, chống nấm, chống kí sinh trùng nhƣ Euglena gracilics, vi
khuẩn gram (+) nhƣ Staphyl lococus areus và Bacilillus subtilis, một vài dẫn xuất có
hoạt tính giống nhƣ auxine và cytokinin trong q trình điều hịa tăng trƣởng thực vật.
Vì vậy, chúng tơi mong muốn tổng hợp đƣợc những chất mới chứa dị vòng
thiazole. Trong đề tài này dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole kết hợp với dị vịng
benzo[d]oxazole đƣợc nghiên cứu góp phần phong phú vào nghiên cứu dị vịng
thiazole nên chúng tơi quyết định chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc một
số dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole từ vanillin”.
2. Mục đích nghiên cứu
- Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole, dẫn xuất
chứa cả hai dị vòng benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole.
- Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp đƣợc bằng các phƣơng pháp phổ
hiện đại nhƣ: IR, 1H NMR, 13C NMR, MS, HSQC, HMBC.
1


3. Đối tƣợng nghiên cứu
Dẫn xuất chứa đồng thời hai dị vòng benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole
4. Phƣơng pháp tiến hành nghiên cứu
- Các phƣơng pháp tổng hợp, tinh chế.
- Các phƣơng pháp phổ để nghiên cứu cấu trúc
+ Phổ hồng ngoại (IR).
+ Phổ cộng hƣởng từ một chiều (1H NMR, 13C NMR).
+ Phổ hai chiều (HSQC, HMBC)
+ Phổ khối lƣợng MS

2

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Vanilin
1.1.1. Cơng thức, tính chất và ứng dụng của vanillin [12]
a. Công thức vanillin
Vanillin là một hợp chất hữu cơ có cơng thức phân tử C8H8O3. Nó là một
andehit phenolic. Các nhóm chức của nó bao gồm andehit, hydroxyl và ete. Nó là
thành phần chính của chiết xuất của hạt vani.
- Tên gọi
+ Tên IUPAC: 4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd
+ Vài tên khác:

Vanillin
Methyl vanillin
Vanillic aldehyd

b. Tính chất vật lý
Vanillin là bột tinh thể hay tinh thể hình kim, màu trắng hay vàng nhạt, có mùi
thơm hấp dẫn dể chịu giống mùi hoa sữa. Nóng chảy ở 81.5 0 C, nhiệt độ sơi 285 0 C.
Khó tan trong nƣớc, dễ tan trong ethanol 96% và methanol, tan trong các dung dịch
kiềm hydroxyd loãng.
c. Ứng dụng
Việc sử dụng vanillin lớn nhất là làm hƣơng liệu, thƣờng là trong thực
phẩm ngọt. Các ngành công nghiệp kem và sôcôla cùng nhau chiếm 75% thị trƣờng
cho vanillin nhƣ một hƣơng liệu, với số lƣợng nhỏ hơn đƣợc sử dụng trong bánh
kẹo và đồ nƣớng .
Vanillin cũng đƣợc sử dụng trong ngành công nghiệp nƣớc hoa, trong nƣớc hoa và
để che giấu mùi khó chịu hoặc mùi vị trong thuốc, thức ăn gia súc và các sản phẩm làm
sạch. Nó cũng đƣợc sử dụng trong ngành công nghiệp hƣơng vị, nhƣ một lƣu ý quan trọng
cho nhiều hƣơng vị khác nhau, đặc biệt là các cấu hình kem nhƣ soda kem.

Ngồi ra, vanillin có thể đƣợc sử dụng nhƣ một vết bẩn đa năng để phát
triển các tấm sắc ký lớp mỏng để hỗ trợ trực quan hóa các thành phần của hỗn hợp
phản ứng. Vết bẩn này mang lại một loạt các màu sắc cho các thành phần khác nhau.
Có thể sử dụng nhuộm Vanillinifer HCl để hình dung sự định vị của tannin
trong các tế bào.
3


1.1.2. Các phương pháp tổng hợp vanillin [12]
a. Sản xuất tự nhiên
Vanillin tự nhiên đƣợc chiết xuất từ vỏ hạt của Vanilla planifolia, một loại
phong lan có nguồn gốc từ Mexico, nhƣng hiện đƣợc trồng ở các khu vực nhiệt đới
trên toàn cầu. Madagascar hiện là nhà sản xuất vanillin tự nhiên lớn nhất.
Khi đƣợc thu hoạch, vỏ hạt xanh chứa vanillin dƣới dạng β-D- glucoside của
nó; vỏ quả xanh khơng có hƣơng vị hay mùi vani.

Sau khi đƣợc thu hoạch, hƣơng vị của chúng đƣợc phát triển theo quy trình bảo
dƣỡng kéo dài hàng tháng, các chi tiết khác nhau giữa các vùng sản xuất vani, nhƣng
theo nghĩa rộng, nó đƣợc tiến hành nhƣ sau:
Đầu tiên, vỏ hạt đƣợc chần trong nƣớc nóng, để bắt giữ các q trình của các
mơ thực vật sống. Sau đó, trong 1 tuần, vỏ quả đƣợc phơi nắng và đổ mồ hôi: ban ngày
chúng đƣợc phơi dƣới ánh mặt trời và mỗi đêm đƣợc bọc trong vải và đóng gói trong
hộp kín để thấm mồ hơi. Trong q trình này, vỏ quả có màu nâu sẫm và các enzyme
trong vỏ giải phóng vanillin dƣới dạng phân tử tự do. Cuối cùng, vỏ đƣợc sấy khô và
già hơn trong vài tháng, trong thời gian đó hƣơng vị của chúng phát triển hơn nữa. Một
số phƣơng pháp đã đƣợc mô tả để chữa vani trong vài ngày thay vì vài tháng, mặc dù
chúng chƣa đƣợc phát triển rộng rãi trong ngành công nghiệp vani tự nhiên, tập trung
vào việc sản xuất một sản phẩm cao cấp bằng các phƣơng pháp đã đƣợc thiết lập, thay
vì vào những đổi mới có thể làm thay đổi hồ sơ hƣơng vị của sản phẩm.
b. Sinh tổng hợp

Mặc dù lộ trình chính xác của sinh tổng hợp vanillin ở V.planifolia hiện chƣa
đƣợc biết, một số con đƣờng đƣợc đề xuất cho sinh tổng hợp. Sinh tổng hợp vanillin
thƣờng đƣợc đồng ý là một phần của con đƣờng phenylpropanoid bắt đầu bằng Lphenylanine, đƣợc khử bằng phenylanine ammonia (PAL) để tạo thành axit tcinnamic. Vị trí para của vịng sau đó đƣợc hydroxyl hóa bởi enzyme cytochrom P450
cinnamic 4-hydroxylase (C4H/P450) để tạo ra axit p-coumaric. Sau đó, trong con
4


đƣờng lên men đƣợc đề xuất, 4-hydroxycinnamoyl-CoA ligase (4CL) gắn axit pcoumaric vào coenzyme A (CoA) để tạo ra p-coumaroyl CoA. Hydroxycinnamoyl
transferase (HCT) sau đó chuyển đổi p-coumaroyl CoA đến 4-coumaroyl
shikimate/quine. Điều này sau đó trải qua q trình oxy hóa bởi enzyme P450
coumaroyl ester 3’-hydroxylase (C3’H/P450) để tạo ra caffeoyl shikimate/quine. HCT
sau đó trao đổi shikimate/quine cho CoA để tạo ra caffeoyl CoA và 4CL loại bỏ CoA
để thu đƣợc axit caffeic. Axit caffeic sau đó trải qua quá trình methyl hóa bằng axit
caffeic O-methyltransferase (COMT) để tạo axit ferulic. Cuối cùng, vanillin synthase
hydratase/lyase (vp/VAN) xúc tác quá trình hydrat hóa của liên kết đơi trong axit
ferulic sau đó loại bỏ retro-aldol để thu đƣợc vanillin. Vanillin cũng có thể đƣợc sản
xuất từ vanilla glycoside với bƣớc khử khí cuối cùng bổ sung. Trong quá trình khử phydroxybenzaldehyd đƣợc suy đốn là tiền chất cho q trình sinh tổng hợp vanillin.
Tuy nhiên, gần đây ngƣời ta đã chứng minh bằng các nghiên cứu tiền chất phóng xạ
rằng p-hydroxybenzaldehyd khơng tổng hợp vanillin hoặc vanillin glucoside trong hoa
lan vani.
c. Tổng hợp hóa học
Nhu cầu về hƣơng vị vani từ lâu đã vƣợt quá nguồn cung của hạt vani. Tính
đến năm 2001, nhu cầu vanillin hàng năm là 12.000 tấn, nhƣng chỉ có 1.800 tấn
vanillin tự nhiên đƣợc sản xuất. Phần cịn lại đƣợc sản xuất bằng phƣơng pháp tổng
hợp hóa học. Vanillin lần đầu tiên đƣợc tổng hợp từ eugenol (đƣợc tìm thấy trong dầu
đinh hƣơng) vào năm 1874, chƣa đầy 20 năm sau khi nó đƣợc xác định và phân lập lần
đầu tiên. Vanillin đƣợc sản xuất thƣơng mại từ eugenol cho đến những năm 1920. Sau
đó, nó đƣợc tổng hợp từ "rƣợu nâu" có chứa lignin, một sản phẩm phụ của quá trình
sulfite để sản xuất bột gỗ. Ngƣợc lại, mặc dù nó sử dụng vật liệu phế thải, q trình
lignin khơng cịn phổ biến vì những lo ngại về môi trƣờng, và ngày nay hầu hết

vanillin đƣợc sản xuất từ nguyên liệu hóa dầu guaiacol. Một số tuyến tồn tại để tổng
hợp vanillin từ guaiacol.
Hiện tại, điều quan trọng nhất trong số này là quy trình hai bƣớc đƣợc Rhodia
thực hiện từ những năm 1970, trong đó guaiacol (1) phản ứng với axit glyoxylic bằng
cách thay thế thơm điện di. Kết quả là acid vanillyl (2) sau đó đƣợc chuyển đổi qua 4hydroxy-3-methoxyphenylglyoxylic axit (3) để vanillin (4) bằng cách oxy hóa
decarboxylation.
5


Sơ đồ 1: tổng hợp vanillin từ guaiacol
1.2. Nitrovanillin
1.2.1. Một số phương pháp tổng hợp nitrovanillin [3]
Nitrovanillin (6) đƣợc tổng hợp chủ yếu bằng phản ứng nitro hóa từ vanillin
với các tác nhân khác nhau và đạt hiệu suất khá cao. Tác giả Benechie và các
cộng sự chỉ dùng axit nitric ở 10 º C và nhiệt độ phòng trong 4h với dung môi là
ete, hiệu suất đạt 89%.
Grenier và các cộng sự; Kiss và các cộng sự đã sử dụng hỗn hợp tác nhân axit
nitric và axit acetic để thực hiện phản ứng nitro hóa vanillin, hiệu suất của phản ứng
đạt 94 -97 %. (sơ đồ 2)

Sơ đồ 2. Tổng hợp nitrovanilin bằng axit nitric trong axit acetic
Đặc biệt gần đây nhiều tác giả dùng các axit Lewis để tổng hợp nitrovanillin.
Nhóm tác giả Selvam và cộng sự dùng zirconyl nitrat trong axeton phản ứng trong 3h
ở nhiệt độ phòng, hiệu suất phản ứng đạt 94%.
Cùng chung ý tƣởng với Selvam, nhóm Lalitha và cộng sự dùng đồng (II)
nitrat/zeolite H-Y và chiếu xạ bằng lị vi sóng nên thời gian chỉ cần 7 phút cho hiệu
suất 89%. Ngoài ra nhóm Augusto và cộng sự đã cơng bố silicagel cũng là xúc tác tốt
cho phản ứng nitro hóa vanillin, hiệu suất của phản zứng đạt 88%.
1.2.2. Một số chuyển hóa từ nitrovanillin [3]
Nitrovanillin là hợp chất nitro thơm, đồng thời có chứa nhiều nhóm thế là

những nhóm chức nên nó đƣợc dùng là chất đầu để chuyển hóa thành các hợp chất hữu
cơ phức tạp có hoạt tính sinh học đáng chú ý. Robert và các công sự tổng hợp
aaptamine (8) từ nitrovanillin (sơ đồ 3). Aaptamine (8) là hợp chất thiên nhiên đƣợc
tách từ rong biển ở Nhật bản và có hoạt tính ức chế hoạt động chất -adrenoceptorchất gây ra hiện tƣợng lọan nhịp tim.
6


Sơ đồ 3. Tổng hợp apptamine
Cai và các cộng sự [43] đã tổng hợp dãy chất có khả năng ức chế enzim 5lipoxygenase (10) từ đó dẫn đến ức chế một số tế bào ung thƣ. (Sơ đồ 4)

9

10
Sơ đồ 4. Tổng hợp dãy chất enzim 5-lipoxygenase
Fellows và cộng sự cũng lấy chất đầu là nitrovanillin và đã tổng hợp đƣợc (+)-

FR900482 (12) – tác nhân kháng ung thƣ và kháng khuẩn đƣợc tách từ loài
Streptomyces sandaensis. (Sơ đồ 5)

11

12
Sơ đồ 5.Tổng hợp chất kháng ung thư và kháng khuẩn từ nitrovanillin

7


Carvalho và các cộng sự tổng hợp nhiều hợp chất có tác dụng diệt các bệnh do
kí sinh gây ra (sơ đồ 6).

Sơ đồ 6. Tổng hợp các chất có tác dụng diệt kí sinh từ nitrovanillin
Gudzera và cộng sự đã tổng hợp một số hợp chất 13, 14 có khả năng kháng ung
thƣ với IC50 cỡ 6-8 M. Đặc biệt tác giả giữ nguyên hợp phần nitrovanillin trong sản
phẩm. Điều đó chứng tỏ đây là nhóm quan trọng có thể tạo nên tính kháng ung thƣ
mạnh của chúng.

14

13

TA Dar và tiến sĩ M.Sankar đã tổng hợp đƣợc nitrovanillin porphyrin (15) từ
việc ngƣng tụ pyrrole với 5-nitrovanillin đạt hiệu suất cao và sử dụng nó để phát hiện
các ion F- và CN- trong CH2Cl2.

Sơ đồ 7. Tổng hợp nitrovanillin porphyrin (15)
Attimogae Shivamurthy Harisha và các cộng sự đã chứng minh tính dễ bị tổn
8


thƣơng của amin trong điều kiện nhẹ, của methoxyl adja-cent thơm đến nhóm nitro và
có các nhóm electron mạnh ở vị trí para và áp dụng nó để sản xuất entacapone (16) ,
chất bổ trợ đƣợc sử dụng trên lâm sàng để điều trị Bệnh Parkinso.

Sơ đồ 8. Tổng hợp entacapone (16)
1.2.3. Hoạt tính sinh học của hợp chất thơm có chứa nhóm nitro
Các hợp chất thơm có chứa nhóm nitro có vai trị quan trọng, ngồi các hợp
chất đƣợc kể trên còn nhiều hợp chất nitro khác đã đƣợc nghiên cứu và có nhiều tính
chất lí hóa đặc biệt.
Ví dụ, hợp chất (18) có thể kháng trùng roy ở nồng độ nano.

18

9


Parathion (19) là một chất diệt côn trùng photphat hữu cơ đƣợc sử dụng để
kiểm sốt cơn trùng trong nhiều loại cây trồng nhƣ lúa mỳ ngô và bông.

19
Hwang và cộng sự đã cơng bố hợp chất (20) có chứa nhóm nitro ở vị trí ortho
so với nhóm hydroxyl có khả năng ức chế enzim nên chúng đƣợc hình thành trong một
trong các bƣớc gây ra ung thƣ.

20

Một số hợp chất thơm chứa nhóm nitro khác đƣợc quan tâm do chúng đƣợc
dùng trong công nghiệp dƣợc. Chẳng hạn: pyrrolnitrin (21) và chaloramphenicol (24)
là các chất kháng sinh; 1-nitroaknadine (22) và axit aristolochic (23) là những hợp chất
đƣợc hình thành trong q trình chuyển hóa của động vật. Nitrofen (25) là thuốc trừ
sâu và 3-nitrotyrosine (26) là chất đánh dấu trong nghiên cứu protein.

21

24

22

23

25

26
10


1.3. Cấu tạo và tính chất của dị vịng benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole
1.3.1. Cấu tạo
Benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole là hợp chất dị vòng ngƣng tụ gồm dị vòng
vòng 5 cạnh 1, 3- azole đƣợc kết hợp với vòng benzene thuộc họ benzo-1, 3- azole…
Trong phân tử của dị vịng 5 cạnh có một nguyên tử N và một nguyên tử Y ở vị trí 1, 3
với nhau. Cơng thức phân tử là C7H5NY (Y= S, O).

1.3.2. Tính chất
- Benzo[d]thiazole có khối lƣợng phân tử là 135,19 g/mol. Là chất lỏng không
màu và hơi nhớt, nhiệt độ nóng chảy là 2oC, nhiệt độ sôi là 227-228 oC, khối lƣợng
riêng là 1,238 g/ml. Benzothiazole khơng đƣợc sử dụng trong gia đình mà chỉ sử dụng
trong cơng nghiệp và trong nghiên cứu.
- Benzo[d]oxazole có khối lƣợng phân tử là 119,12 g/mol. Là chất rắn màu
vàng vàng, nhiệt độ nóng chảy là 27-30oC, nhiệt độ sơi là 181-183 oC, không tan trong
nƣớc, mùi giống mùi pyridine.
1.3.3. Phương pháp tổng hợp
Có rất nhiều phƣơng pháp tổng hợp dị vòng benzo[d]thiazole và
benzo[d]oxazole đã đƣợc phát triển trong những năm gần đây do hoạt tính sinh học đa
dạng của nó. Ở đây chúng tơi trình bày một số phƣơng pháp tổng hợp chung cho
benzo-1, 3- azole.
 Bằng phản ứng của o-amino (thio) phenol với aldehyde với xúc tác samary
triflate [19].

 Bằng phản ứng của o-amino (thio) phenol với alkylamin sử dụng lƣu huỳnh
làm chất chống oxi hóa [44].

 Bằng phản ứng của o-amino (thio) phenol với anion orthoesters [9].
11


 Phản ứng đóng vịng trong phân tử phenol azomethines sử dụng Dess-Martin
periodinan (DMP) làm chất oxi hóa [11].

 Phản ứng đóng vịng của ortho- haloanilides xúc tác CuI và 1,10phenanthroline [20].

Tuy nhiên những phƣơng pháp này có một nhƣợc điểm nhƣ: thời gian phản
ứng dài, sử dụng chất xúc tác dƣ thừa gây lãng phí và ảnh hƣởng đến môi trƣờng, điều
kiện phản ứng khắc nghiệt, năng suất thấp…
Do đó một phƣơng pháp mới hiệu quả, đơn giản, tiết kiệm, thời gian phản
ứng ngắn và đáp ứng nhu cầu hố học xanh đã đƣợc áp dụng. Đó là sử dụng lị vi sóng
trong tổng hợp hữu cơ. Ví dụ nhƣ:
 Phản ứng Lawesson từ axit carboxylic và o-amino (thio) phenol không sử
dụng dung môi [50].

 Phản ứng giữa 2-aminophenol với các aldehyde thơm [32]

1.3.4.

Hoạt tính sinh học của dị vịng benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole

a) Hoạt tính sinh học của dị vòng benzo[d]thiazole [4]
Benzo[d]thiazole vòng lần đầu tiên đƣợc tổng hợp bởi Hofmann, A. W [23] từ
axit formic và o-aminothiophenol vào năm 1880 nhƣng các ứng dụng của các dẫn xuất
có chứa dị vòng này gần đây mới đƣợc nghiên cứu rộng rãi cho các thuốc chống ung
12

thƣ, kháng vi khuẩn, chống viêm, thuốc chống co giật,…
 Hoạt tính chống ung thƣ
Ví dụ, 2- (4-aminophenyl) benzothiazole và các dẫn xuất N-acetyl hóa tƣơng ứng
của nó (27), (28), đã cho thấy hoạt tính chống ung thƣ đáng chú ý đối với các dòng tế
bào ung thƣ nhất định đặc biệt đối với ung thƣ vú, ung thƣ ruột kết và các dịng tế bào
trứng. Các hoạt tính chống ung thƣ của các phân tử này đƣợc giả định là do sự hình
thành các chất trung gian phản ứng với ADN. Đáng ngạc nhiên, hợp chất có cấu trúc
tƣơng tự chứa 2 nhóm thế (3, 4-dimethoxyphenyl) và nhóm thế fluoro ở vị trí 5 trong
vịng benzo[d]thiazole (29) thể hiện hoạt tính chống ung thƣ mạnh. Tuy nhiên, các hợp
chất khơng có nhóm thế trong benzo[d]thiazole có hoạt tính kháng chọn lọc các dòng
tế bào ung thƣ.

Trong nghiên cứu về các dẫn xuất lớn hơn chứa benzo[d]thiazole, Ahmed
Kamal et al. đã công bố dãy các hợp chất nhƣ chất (30) sau đó kiểm tra các hoạt tính
kháng ung thƣ của chúng. Kết quả cho thấy chúng là những hợp chất có hiệu lực cao
so với thuốc chống ung thƣ .
Một loạt các benzothiazoles 2-(4-acylaminophenyl) (31) và polyhydroxylated
2-phenylbenzothiazoles (32) đƣợc sàng lọc về hoạt động chống ung thƣ và hoạt động
rất hiệu quả trên tế bào vú MCF-7 và MDA 468 .

Devmurari et al. đã tổng hợp một dãy bảy dẫn xuất 2-phenyl benzothiazoles và
các dẫn xuất 1, 3-benzothiazole-2-yl-4-carbothioate. Tất cả các hợp chất mới tổng hợp
đƣợc sàng lọc cho các hoạt tính chống ung thƣ và các hợp chất (33) và (34) cho thấy
hoạt tính kháng ung thƣ rất tốt.
13


Dẫn xuất 2- (4'-aminophenyl) benzothiazoles làm tăng khả năng ức chế sự

tăng trƣởng tế bào ung thƣ ở ngƣời. Bradshaw et al. đã tổng hợp các dẫn xuất thế
ở vị trí 3’ của 2- (4'-aminophenyl) -benzothiazoles (35). Khi đƣợc thử đối với
dòng tế bào MCF-7 và MDA 468, chúng thể hiện hoạt tính duy nhất ức chế tăng
trƣởng các dịng tế bào trên.

Dãy

chất

2,

6-dichloro-N-[2-(cyclopropanecarbonyl-amino)

benzothiazol-6-

yl]benzamide (36) và fluorinated benzothiazole-substituted- 4- hydroxy cyclohexa- 2, 5dienones (quinols) (37) đƣợc tổng hợp và thấy có hoạt tính tốt chống lại ung thƣ.

 Hoạt tính kháng khuẩn
Vi khuẩn gây ra các loại bệnh hiểm nghèo và các bệnh nhiễm trùng nhƣ bệnh
thƣơng hàn, sốt rét, cảm lạnh thông thƣờng, ho, lao, cúm, giang mai, AIDS …
Các dẫn xuất chứa dị vòng benzothiazole (38), (39) đã đƣợc tổng hợp và cho
thấy hoạt tính kháng khuẩn đáng kể khi thử hoạt tính đối với B. Subtilis, S. typhi,
E.coli và các dòng vi khuẩn S. aureus.

Sự ức chế protease HIV-1 đƣợc đánh giá thông qua việc khiểm tra hoạt tính của
benzothiazolesulfonamides mới (40) và (41) và cho thấy chúng ức chế khá tốt với giá
14


trị IC50 trong khoảng 2-3nM. Các chất tƣơng tự carbamate đã đƣợc tìm thấy có hoạt

tính tốt hơn thuốc kháng virus và chất ức chế protease HIV-1.

Dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2 của 6-nitro/ 6-amino benzothiazoles và axit
anthranilic của chúng đƣợc đánh giá hoạt tính chống sốt rét trên các dòng W2 và
3D7 của P. falciparum. Kết quả cho thấy các hợp chất (42) và (43) có hoạt tính
chống sốt rét trong nghiên cứu lâm sàng.

 Hoạt tính chống viêm
Trong những năm gần đây, một số lƣợng lớn chất chống viêm nhiễm chứa dị
vòng benzothiazole đã đƣợc tổng hợp. Venkatesh et al. tổng hợp một số dẫn xuất 2amin benzothiazole mới và đánh giá hoạt tính chống viêm của chúng. Các hợp chất thử
nghiệm (44) cho thấy hoạt tính kháng viêm đáng kể và khi các nhóm hút electron nhƣ
Cl, NO2, OCH 3 đƣợc thế ở vị trí 4 hoặc 5 trong vòng benzene của 2aminobenzothiazole sẽ làm tăng hoạt tính chống viêm.

Kumar et al. đã tổng hợp dẫn xuất chứa 2’-((benzo[d]thiazol-2-ylthio)methyl)spiro[indoline-3, 5’-thiazolo[4, 3-b][1, 3, 4]-oxadiazol]-2-ones và kiểm
tra hoạt tính chống viêm của chúng. Kết quả dẫn xuất (45) là chất chống viêm
mạnh nhất.

15


 Hoạt tính chống co giật
Một lƣợng lớn các chất dẫn xuất chứa dị vòng benzothiazol đƣợc tổng hợp,
đánh giá và thấy rằng chúng có hoạt tính đáng kể chống lại các cơn co giật. Trong
nghiên cứu các thuốc chống co giật mạnh có chứa benzothiazole, một dãy các dẫn
xuất (46) đã đƣợc tổng hợp và hầu hết chúng có hoạt tính nhƣ thuốc chống co giật
và động kinh.

Các dẫn chất benzothiazol-2-yl thiadiazole (47) có hoạt tính đáng kể chống lại
các cơn động kinh.

b) Hoạt tính sinh học của dị vòng benzo[d]oxazole [4]
Benzoxazole và dẫn xuất của chúng đã nhận đƣợc sự quan tâm đáng kể do
chúng thể hiện phổ hoạt tính sinh học rộng nhƣ chống viêm, thuốc chống mệt mỏi,
giảm đƣờng huyết, kháng sinh, chống u bƣớu, chống dị ứng, và chống ung thƣ, chống
co giật, thuốc diệt cỏ.
 Hoạt tính kháng khuẩn
Sự gia tăng nhanh chóng của các dòng vi khuẩn kháng thuốc là một vấn đề
nghiêm trọng. Vì sự xuất hiện của các vi khuẩn kháng thuốc là không thể tránh khỏi
nên cần ƣu tiên cho việc phát hiện các chất có hoạt tính mới.
Khan et al. tổng hợp 29 dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2 của dị vòng benzoxazole bằng
phản ứng giữa 2-aminophenol với các aldehyde thơm có sử dụng lị vi sóng.
16