Đại cương hóa trị ung thư

ÑAÏI CÖÔNG
HOÙA TRÒ UNG THÖ

 RSR Năm Phẫu thuật Xạ trò Điều trò toàn thân
(±0) 1894 Đoạn nhũ tận gốc Khám phá tia X
20 1920 Kháng sinh Máy xạ trò 250 kv Ghép bướu thực nghiệm
1946 Hồi sức sau mổ Nitrogen mustard
điều trò lymphôm
1955 Các phẫu thuật tận gốc Chôriôcarcinôm
33 1957 Di căn xa âm thầm Máy Cobalt
1961 Máy gia tốc Thuốc điều trò bệnh bạch cầu
và Hodgkin giai đoạn tiến xa
36 1970 Cắt di căn xa Thuốc tăng nhạy xạ Điều trò hỗ trợ
Điều trò miễn dòch
Kỹ thuật bướu lai (Hybridoma)
- Xạ trò bức xạ hạt Đa kháng thuốc (MDR)
41 1980 Phẫu thuật bảo tồn Máy Neutron Tác nhân sinh học
Phẫu thật tạo hình Lập kế hoạch xạ Kháng thể đơn dòng
trò với CT scan Hóa trò liều cao
Ghép tủy
49 1985 Phối hợp phẫu thuật Tăng thân nhiệt Hóa trò gây đáp ứng
với các phương pháp khác Chống kháng thuốc
- Xạ trò đònh dạng Điều trò sinh học
1990 Xác lập nguy cơ Chống hệ thống tín hiệu
di căn xa Chống nhận cảm
Giám sát đáp ứng điều trò
Xác đònh tổn thương còn lại
Sự phát triển của các phương pháp điều trò ung thư

MỞ ĐẦU

°
Các liệu pháp toàn thân (systemic
therapy) có vai trò quan trọng trong
điều trò ung thư bên cạnh phẫu thuật
và xạ trò
°
Các liệu pháp toàn thân chủ yếu bao
gồm:
–
Hóa trò (chemotherapy)
–
Nội tiết (hormonotherapy)
–
Sinh học (biologic therapy)

ĐÔI DÒNG LỊCH SỬ ….
° Từ thời xa xưa, người cổ đại đã biết
dùng một số tính chất của cây cỏ, vật
liệu chung quanh để “chữa bệnh” ...

ªNăm 1908:Paul
Ehrlich tìm ra
hoạt tính điều trò
giang mai của
“salvarsan”: mở
đầu kỷ nguyên
hóa trò liệu trong y
học

°Năm 1943: tai nạn chiến tranh của tàu

đồng minh chở quặng yperit - thủy thủ
sống sót có biểu hiện suy tủy do tiếp xúc
với hoạt chất nitrous mustard

ª Các thử nghiệm
lâm sàng đầu tiên
áp dụng nitrous
mustard trên bệnh
nhân ung thư hệ tạo
huyết tại New
Haven Medical
Center - Yale: mở
đầu kỷ nguyên hóa
trò ung thư hiện đại


LỊCH SỬ (1) thời kỳ 1946-1960
ª
phát triển đơn hóa trò (một thuốc),
chủ yếu dựa trên kinh nghiệm
ª
thiết lập các tiêu chuẩn đánh giá: đáp
ứng, độc tính, thông số hoạt động…
ª
kết quả bước đầu trong điều trò bệnh
lý ác tính hệ tạo huyết

LỊCH SỬ (2): thời kỳ 1960-1970
ª
phát triển khái niệm động học tế bào

và áp dụng trong lâm sàng
ª
mở rộng cơ sở thực nghiệm, dược
động học cho hóa trò
ª
bước đầu phát triển hóa trò kết hợp
(combination chemotherapy)

LỊCH SỬ (3): thời kỳ 1960-1970
ª
khái niệm so sánh ngẫu nhiên trong
các thử nghiệm lâm sàng
ª
kết quả điều trò bệnh lý ác tính hệ tạo
huyết được nâng cao, một số thành
công đáng kể trong điều trò hệ bướu
đặc

LỊCH SỬ (4): thời kỳ 1970-nay

phát triển khái niệm điều trò kết
hợp đa mô thức (combined
modality approach) :sự cộng tác
mật thiết giữa các thày thuốc
“chuyên khoa” điều trò ung thư

vai trò của hóa trò hỗ trợ (adjuvant
chemotherapy) được xác lập, đề
cập vai trò hóa trò tân hỗ trợ
(neoadjuvant chemotherapy)

LỊCH SỬ (5) - thời kỳ 1970-nay

ghi nhận các độc tính muộn của
hóa trò

phát triển miễn dòch trò liệu thực
nghiệm và lâm sàng

HÓA TRỊ (1)
°
Hóa trò ung thư dựa trên sự đáp ứng
khác biệt của tế bào ung thư và tế
bào bình thường với các thuốc chống
bướu
°
Các yếu tố chi phối:
°
đặc trưng tăng trưởng
°
dược động học
°
tính chất sinh hóa
°
sinh học của khối bướu
°
máu nuôi

HÓA TRỊ (2): sinh học
°

Đường biểu diễn tăng trưởng
Gompertz: 2 giai đoạn tiền lâm sàng
và lâm sàng
°
Giả thuyết Coldie-Goldman: đột biến
kháng thuốc tự nhiên của tế bào ung
thư (khi dân số tế bào 10
3
– 10
6
)

Sự không đồng bộ dân số tế bào
Tế bào chuyển
dạng
Ung thư
sớm
UT giai đoạn
tiến xa
Đột biến
sinh ung
Các đột biến trong quá trình sinh ung và tăng trưởng
tạo ra các dòng tế bào khác nhau (có đột biến kháng thuốc)

Các giai đoạn của chu kỳ tế bào – sự không đồng bộ dân số tế bào
Chu kỳ động học tế bào

HÓA TRỊ (3): động học tế bào
°
Tế bào ung thư có thể ở một trong

nhiều trạng thái:
•
tăng trưởng
•
nghỉ ngơi (G0: còn khả năng tăng trưởng)
•
ngoài chu kỳ vónh viễn
°
Bướu là tập hợp nhiều tế bào ở các
trạng thái, giai đoạn khác nhau của
chu kỳ tế bào

Sự tăng trưởng của khối bướu
10
10
10
10
10
10
10
12
10
8
6
4
0
2
Tế bào
1 cm
1 kg

Không phát hiện được trên lâm sàng
Khối bướu nhỏ nhất có thể phát hiện
lâm sàng
Bệnh nhân tử vong
Thời gian
3


HÓA TRỊ: thuốc & động học tế bào
G1
M
G2
S
G0
VINBLASTINE
VINCRISTINE
COLCHICHINE
GRISEOFULVIN
Differentiation
HYDROCORTISONE
CHALONES
ACTINOMYCIN D
MITOMYCIN C
6 MERCAPTO PURINE
6 THIOGUANINE
5 FUdR
Ara C, HYDROXY UREA
5FU, METHOTREXATE
PURINE ANTAGONIST
HYDROXY UREA

METHOTREXATE
CYCLOPHOSPHAMIDE
5FUdR, 5FU
ara C, MITOMYCIN
DAUNOMYCIN
6 THIOGUANIN
5FUdR
PHLEOMYCIN
BLEOMYCIN
CYCLOPHOSPHAMIDE
ACTINOMYCIN D

HÓA TRỊ: liên hệ
°
Thuốc chống ung thư:
•
thường tác dụng mạnh trên các tế bào trong
chu kỳ
•
đặc hiệu theo pha, theo chu kỳ hoặc không
đăc hiệu
°
Hóa trò kết hợp:
•
thường hiệu quả hơn đơn hóa trò
•
lựa chọn thuốc
•
liệu trình dùng thuốc

Quy luật cơ học thứ tự đầu tiên
°
Cơ học về thứ tự đầu tiên (first order
kinetic): ở một liều ấn đònh, thuốc tác
dụng trên một tỉ lệ tế bào không đổi

Quy luật cơ học thứ tự đầu tiên
10
12
10
10
10
8
10
6
10
4
10
2
10
0
Treatments
Thời gian
Số
lượng tế
bào
(log)
Sau mỗi lần điều trò có một tỉ lệ không đổi tế bào bướu chòu
tác động của thuốc – phần còn lại tiếp tục tăng trưởng

Quy luật cơ học thứ tự đầu tiên