Mối liên quan giữa nồng độ interleukin 22 huyết thanh và các đặc điểm lâm sàng trên bệnh nhân viêm da cơ địa

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN PHẠM HỒNG KIM

MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN - 22
HUYẾT THANH VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG TRÊN
BỆNH NHÂN VIÊM DA CƠ ĐỊA
NGÀNH: NỘI KHOA (DA LIỄU)
MÃ SỐ: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. LÊ NGỌC DIỆP

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu do chính tơi thực hiện. Các
kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan và

chưa từng được ai công bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.
TP. HCM, ngày 22 tháng 11 năm 2022
Tác giả luận văn

Nguyễn Phạm Hoàng Kim

.


.

MỤC LỤC
Trang
Danh mục các chữ viết tắt .................................................................................. i
Danh mục đối chiếu Anh - Việt ....................................................................... iv
Danh mục các bảng ........................................................................................... v
Danh mục các hình, biểu đồ, sơ đồ .................................................................. vi
MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1
Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 4
1.1. Tổng quan về bệnh viêm da cơ địa .......................................................... 4
1.2. Tổng quan về Interleukin-22 ................................................................. 17
1.3. Một số nghiên cứu về nồng độ Interleukin-22 huyết thanh trên bệnh
viêm da cơ địa ............................................................................................ 22
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 25
2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................ 25
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu.......................................................... 25
2.3. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................ 25
2.4. Kỹ thuật chọn mẫu nghiên cứu .............................................................. 25
2.5. Các biến số nghiên cứu .......................................................................... 27
2.6. Phương pháp thu thập số liệu ................................................................. 29

2.7. Phương pháp phân tích số liệu............................................................... 34
2.8. Vấn đề y đức .......................................................................................... 35
2.9. Sơ đồ nghiên cứu ................................................................................... 35
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 35

.


.

3.1. Đặc điểm dịch tễ của các đối tượng tham gia nghiên cứu ....................... 36
3.2. Đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh nhân................................................. 40
3.3. Nồng độ Interleukin-22 huyết thanh và sự tương quan với các đặc điểm
dịch tễ, lâm sàng của bệnh ......................................................................... 42
Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 51
4.1. Đặc điểm dịch tễ của các đối tượng tham gia nghiên cứu ..................... 51
4.2. Đặc điểm lâm sàng của các bệnh nhân viêm da cơ địa ......................... 57
4.3. Nồng độ Interleukin-22 huyết thanh và các yếu tố liên quan ................ 60
4.4. Hạn chế của nghiên cứu ......................................................................... 65
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...................................................................... 67
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

v

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TÊN VIẾT TẮT

TÊN ĐẦY ĐỦ

TIẾNG VIỆT
CNVC

Công nhân viên chức

ĐLC

Độ lệch chuẩn

HPQ

Hen phế quản

LĐCT

Lao động chân tay

SV

Sinh viên

VMDU

Viêm mũi dị ứng

TÊN VIẾT TẮT

TÊN ĐẦY ĐỦ

TIẾNG ANH
AAD

American Academy of Dermatology

AHR

Aryl hydrocarbon receptor

BSA

Body surface area

CCL

C-C motif chemokine ligan

CLA

Cutaneous lymphocyte-associated antigen

c-Maf

c-Musculoaponeurotic fibrosarcoma

CTACK

Cutaneous T cell-attracting chemokine

CXCL

Chemokine (C-X-C motif) ligand

EAACI

European Academy of Allergy and Clinical Immunology

EASI

Eczema area and severity index

ELISA

Enzyme-linked immunosorbent assay

ERK

Extracellular signal-regulated kinases

FDA

Food and Drug Administration

FLG

Filaggrin

GM-CSF

Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor

GWAS

Genome-wide association study

.


.

ii

IBD

Inflammatory bowel disease

ICOS

Inducible costimulator

IDEC

Inflammatory Dendritic Epidermal Cells

IGA

Investigator Global Assessment

IL

Interleukin

ILC2

Group 2 Innate Lymphoid Cells

INF

Interferon

ISSAC

The International Study of Asthma and Allergies in Childhood

JAK

Janus kinase

LOR

Loricrin

MCP-1

Monocyte chemoattractant protein-1

MMP-1

Matrix metalloproteinase-1

MRSA

Methicillin-resistant staphylococcus aureus

MUC

Mucin

OR

Odd ratio

PASI

Psoriasis Area and Severity Index

PBMC

Peripheral blood mononuclear cell

PGE2

Prostaglandin2

PPD

Paraphenylene diamine

RANTES

Regulated upon Activation, Normal T Cell Expressed and
Presumably Secreted

RORγt

Retinoid-acid receptor-related orphan receptor γt

S. aureus

Staphylococcus aureus

SASSAD

Six area, six sign atopic dermatitis

SCORAD

Scoring atopic dermatitis

SLE

Systemic lupus erythematosus

STAT

Signal transducer and activator of transcription

TARC

Thymus and Activation-Regulated Chemokine

.


.

iii

Th2

T helper 2

TJ

Tight junction

TLR

Toll-like receptor

TNF

Tumor necrosis factor

TSLP

Thymic stromal lymphopoietin

UV

Ultra violet

.


.

iv

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH - VIỆT
TÊN TIẾNG ANH

TÊN TIẾNG VIỆT

American Academy of Dermatology

Viện hàn lâm Da liễu Hoa kỳ

Atopy

Cơ địa dị ứng

Body surface area

Diện tích da

Cutaneous lymphocyte-associated

Tế bào lympho biểu hiện thụ thể ở da

antigen
Eczema

Chàm

European Academy of Allergy and

Viện Hàn lâm về Dị ứng và miễn dịch lâm

Clinical Immunology

sàng Châu Âu

Food and Drug Administration

Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm
Hoa Kỳ

Genome-wide association study

Các nghiên cứu liên kết trên tồn hệ gen

Granulocyte - macrophage colony - Yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt và
stimulating factor

đại thực bào

Inflammatory Dendritic Epidermal Cells

Tế bào tua viêm thượng bì

Investigator Global Assessment

Đánnh giá toàn cầu của nghiên cứu viên

Scoring atopic dermatitis

Thang điểm đánh giá viêm da cơ địa

Six area, six sign atopic dermatitis

Sáu vùng, sáu dấu hiệu viêm da cơ địa

The International Study of Asthma and

Nghiên cứu Quốc tế về Hen và Dị ứng ở

Allergies in Childhood

Trẻ nhỏ

Thymic stromal lymphopoietin

Protein lympho kích thích tuyến giáp

Tight junction

Liên kết chặt

Toll-like receptor

Thụ thể nhận dạng mẫu

Innate lymphoid cell

Tế bào bạch huyết bẩm sinh

Extracellular signal-regulated kinase

Kinase điều hịa tín hiệu ngoại bào

.


.

v

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn Hanifin và Rajka cải tiến theo AAD 2014 ............................. 12
Bảng 1.2. Cách tính điểm biểu hiện của 6 triệu chứng ............................................. 13
Bảng 1.3. Phân loại mức độ nặng của viêm da cơ địa theo SCORAD ..................... 14
Bảng 2.1. Biến số dịch tễ .......................................................................................... 27
Bảng 2.2. Biến số liên quan đến lâm sàng ................................................................ 28
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi và giới tính của nhóm bệnh nhân và nhóm chứng ............ 36
Bảng 3.2. Đặc điểm nghề nghiệp và mơi trường sống của nhóm bệnh .................... 37

Bảng 3.3. Đặc điểm thời gian bệnh, các yếu tố khởi phát và tiền căn của nhóm
bệnh ...................................................................................................................... 38
Bảng 3.4. Đặc điểm các triệu chứng lâm sàng theo tiêu chuẩn AAD 2014.............. 40
Bảng 3.5. Điểm đánh giá mức độ nặng của bệnh SCORAD ................................... 41
Bảng 3.6. Nồng độ IL-22 của nhóm bệnh và nhóm chứng ....................................... 42
Bảng 3.7. Sự tương quan giữa nồng độ IL-22 và giới tính, nghề nghiệp, môi trường
sống của bệnh nhân ............................................................................................... 44
Bảng 3.8. Nồng độ IL-22 và thời gian bệnh, yếu tố khởi phát, tiền căn cá nhân, gia
đình. ....................................................................................................................... 45
Bảng 3.9. Nồng độ IL-22 và các triệu chứng lâm sàng ............................................ 46
Bảng 3.10. Nồng độ IL-22 và điểm SCORAD ......................................................... 47
Bảng 3.11. Nồng độ IL-22 và các yếu tố trong thang điểm SCORAD................... 49

.


.

vi

DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh viêm da cơ địa ................................................................ 6
Hình 1.2. Các thay đổi của hàng rào thượng bì trong viêm da cơ địa ........................ 9
Hình 1.3. Viêm da cơ địa và các vị trí thương tổn điển hình .................................... 11
Hình 1.4. Thuốc sinh học với các tác nhân nhắm đích tương ứng............................ 17
Hình 1.5. Cấu trúc phân tử IL-22 .............................................................................. 17
Hình 1.6. Các cytokine thuộc họ IL-20 và các thụ thể của chúng ............................ 18
Hình 1.7. Vai trị của IL-22 trong viêm da cơ địa. .................................................... 21
Hình 1.8. Liệu pháp nhắm đích IL-22 ....................................................................... 22
Hình 2.1. Trình tự kỹ thuật sandwich ELISA ........................................................... 32

Hình 2.2. Mơ phỏng cách chuẩn bị đường chuẩn trong bộ kit ELISA ..................... 33
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn nồng độ IL-22 huyết thanh của nhóm bệnh và nhóm chứng
................................................................................................................................... 43
Hình 3.2. Đồ thị biễu diễn sự tương quan nồng độ IL-22 huyết thanh và tuổi bệnh
nhân ....................................................................................................................... 43
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn sự tương quan nồng độ IL-22 huyết thanh và SCORAD
................................................................................................................................... 48
Hình 4.1. Biểu đồ so sánh tỷ lệ giới tính giữa các nghiên cứu VDCĐ ..................... 52
Hình 4.2. Biểu đồ so sánh sự phân bố nghề nghiệp giữa các nghiên cứu VDCĐ ... 53
Hình 4.3. Biểu đồ so sánh đặc điểm tiền căn dị ứng cá nhân giữa các nghiên cứu .. 56
Hình 4.4. Biểu đồ so sánh tiền căn dị ứng gia đình với nghiên cứu khác................. 57
Hình 4.5. Biểu đồ so sánh tỷ lệ bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn bắt buộc theo AAD 2014
với các nghiên cứu khác ........................................................................................ 58
Hình 4.6. Biểu đồ so sánh tỷ lệ bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn hỗ trợ chẩn đoán theo AAD
2014 với các nghiên cứu khác ............................................................................... 59

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm da cơ địa là bệnh lý da viêm mạn tính phổ biến nhất, với tỷ lệ mắc
bệnh chiếm 20% ở trẻ em và 2 – 10% ở người lớn 1,2. Sinh bệnh học của viêm
da cơ địa phức tạp và có sự tham gia của nhiều yếu tố tương tác lẫn nhau. Bên
cạnh yếu tố di truyền, khiếm khuyết hàng rào bảo vệ da, các tác nhân mơi
trường, ngày càng có nhiều nghiên cứu về sự rối loạn đáp ứng miễn dịch trong
cơ chế bệnh sinh của bệnh lý này. Cơ chế miễn dịch của bệnh viêm da cơ địa

có sự hiện diện của nhiều tế bào miễn dịch bẩm sinh và thích nghi 3. Nhiều
cytokine và chemokine được sản xuất từ các tế bào miễn dịch đóng vai trị trong
sinh bệnh học và cũng là mục tiêu tiềm năng cho các liệu pháp sinh học như:
IL-13, IL-18, IL-19, IL-22, TARC, CTACK…4 Các chuyên gia tin rằng viêm
da cơ địa là bệnh lý không đồng nhất với ít nhất ba kiểu hình, các chỉ dấu sinh
học trên có thể giúp phân tầng bệnh nhân, góp phần quản lý bệnh, đồng thời là
các yếu tố giúp theo dõi đáp ứng điều trị 4. Những nỗ lực trong việc tìm hiểu
cơ chế bệnh sinh phức tạp của viêm da cơ địa cho phép chúng ta tìm ra các chỉ
dấu sinh học giá trị cũng như phát minh những loại thuốc sinh học mới.
Vai trò của IL-22 trong bệnh viêm da cơ địa lần đầu tiên được Nograles
và cộng sự báo cáo vào năm 2009 5 và các nghiên cứu sau đó cũng tìm thấy IL22 hiện diện trong các mẫu da của bệnh nhân viêm da cơ địa 6. Bên cạnh đó,
nồng độ IL-22 huyết thanh có mối tương quan có ý nghĩa thống kê với nồng độ
IL-22 tại thương tổn da, cũng như mức độ nặng của bệnh (theo SCORAD) 7.
Trong đó, IL-22 có khả năng thúc đẩy tăng sản thượng bì và góp phần gây rối
loạn hàng rào bảo vệ da trong bệnh lý này 6. Những nghiên cứu về IL-22 đã
mang lại nhiều ứng dụng trong thực tiễn lâm sàng. Fezakinumab là kháng thể
đơn dòng kháng IL-22, được báo cáo trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn
2 cho thấy khả năng dung nạp tốt và hiệu quả kiểm soát viêm da cơ địa ở mức
độ nặng 8. Bên cạnh thang điểm lâm sàng EASI, một số nghiên cứu còn dùng

.


.

2

thang điểm kết hợp các chỉ dấu sinh học huyết thanh, trong đó có IL-22 (pEASI)
như một cơng cụ đo lường khách quan nhằm đánh giá độ nặng và khả năng đáp
ứng với các thuốc điều trị 9,10.

Mặc dù đã có các nghiên cứu như trên, chúng tơi cho rằng nghiên cứu
“Mối liên quan giữa nồng độ IL-22 huyết thanh và các đặc điểm lâm sàng trên
bệnh nhân viêm da cơ địa” trên dân số người Việt Nam là cần thiết. Do sự khác
biệt về đặc điểm dân số và nghiên cứu này sẽ tạo tiền đề cho những nghiên cứu
sâu hơn về vai trò của IL-22 trong bệnh viêm da cơ địa tại Việt Nam. Chúng
tôi hy vọng cung cấp thêm bằng chứng cho các phương pháp điều trị viêm da
cơ địa nhắm đích vào IL-22, đồng thời góp phần khẳng định nồng độ IL-22
huyết thanh là chỉ dấu sinh học giá trị giúp đánh giá độ nặng và theo dõi đáp
ứng điều trị trong bệnh lý này.

.


.

3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát:
Xác định nồng độ IL-22 huyết thanh và các yếu tố liên quan trên bệnh
nhân viêm da cơ địa đến khám tại bệnh viện Da Liễu TP. Hồ Chí Minh từ
tháng 1 năm 2022 đến tháng 9 năm 2022.
Mục tiêu chuyên biệt:
1. Định lượng nồng độ IL-22 huyết thanh của nhóm bệnh nhân viêm da
cơ địa và so sánh với nồng độ IL-22 huyết thanh của nhóm người khỏe mạnh.
2. Mơ tả các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng của bệnh nhân viêm da cơ địa
trong mẫu nghiên cứu.
3. Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ IL-22 huyết thanh với các đặc
điểm dịch tễ, lâm sàng của bệnh nhân viêm da cơ địa.

.


.

4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH VIÊM DA CƠ ĐỊA:
1.1.1. Đại cương:
Viêm da cơ địa hay chàm thể tạng, là một bệnh lý da viêm, mạn tính,
khơng lây với những đợt tái phát kèm ngứa dữ dội. Trong lịch sử, bệnh lý
này đã có nhiều tên gọi khác như “sẩn ngứa Besnier”, “viêm da thần kinh”,
“chàm nội sinh”, v.v… Năm 1933, tác giả Wise và Sulzberger đã dùng thuật
ngữ “Atopic dermatitis” (Viêm da cơ địa dị ứng) để mô tả những bệnh nhân
bị chàm tái phát với tiền căn gia đình có bệnh dị ứng. Đến nay, đây là thuật
ngữ được sử dụng nhiều nhất trong các y văn 11. Viện Hàn lâm về Dị ứng và
miễn dịch lâm sàng Châu Âu (EAACI) định nghĩa: “Cơ địa dị ứng là khuynh
hướng, có tính cá thể hoặc gia đình, sản xuất ra kháng thể IgE khi phản ứng
với nồng độ thấp của dị ứng nguyên, thường là protein và phát triển những
triệu chứng điển hình của hen, viêm mũi, viêm kết mạc dị ứng hoặc viêm da
cơ địa” 12. Tổ chức dị ứng thế giới đã đề nghị thuật ngữ “Eczema” (Chàm)
cho bệnh lý này và phân thành hai nhóm nhỏ: “Atopic eczema” (chàm thể
tạng) và “Non-atopic eczema” (chàm không liên quan cơ địa dị ứng) 13.
1.1.2. Dịch tễ học:
Nghiên cứu Quốc tế về Hen và Dị ứng ở Trẻ nhỏ (ISAAC) cho thấy viêm
da cơ địa ảnh hưởng đến trên 20% trẻ em ở nhiều quốc gia, nhưng tỷ lệ này
rất thay đổi theo từng vị trí địa lý 1. Ở người lớn, sự dao động tỷ lệ hiện mắc
tại một thời điểm từ 1,6-11,5% và tỷ lệ hiện mắc trong một năm là 2,2-17,6%
14

. Trong dân số mắc bệnh, khoảng 10-20% bệnh nhân được chẩn đoán viêm

da cơ địa ở mức độ nặng . Và tần suất viêm da cơ địa gặp ở nam thấp hơn so
với nữ 1.

.


.

5

1.1.3. Sinh bệnh học:
1.1.3.1. Yếu tố di truyền:
Viêm da cơ địa là bệnh lý có tính di truyền cao, tỷ lệ tương đồng ở các
cặp sinh đôi cùng trứng và khác trứng lần lượt là 72-77% và 15-23%. Tiền
căn gia đình có cơ địa dị ứng cũng khiến nguy cơ mắc bệnh cao hơn. Các
nghiên cứu liên kết trên toàn hệ gen (GWAS) đến nay tìm thấy 31 locus gen
có liên quan đến bệnh lý này 15. Các gen được xác định đã gợi ý vai trò nhiều
tác nhân như: rối loạn chức năng hàng rào thượng bì, đáp ứng miễn dịch bẩm
sinh, tín hiệu của IL-1, tế bào lympho T, vitamin D và yếu tố tăng trưởng
thần kinh trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm đa cơ địa…16, 17.
Đột biến gen FLG được cho là yếu tố nguy cơ di truyền lớn nhất gây mắc
bệnh nặng và dai dẳng hơn, còn làm tăng nguy cơ mắc các bệnh dị ứng, hen
suyễn ở bệnh nhân viêm da cơ địa 18. Tại Việt Nam cũng đã có nghiên cứu
về đột biến gen FLG được tìm thấy trên bệnh nhân viêm da cơ địa với kiểu
đột biến gen FLG khác với các nước Châu Âu cũng như các nước Châu Á
khác 19.
1.1.3.2. Rối loạn chức năng miễn dịch:

Hệ miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích nghi đóng vai trị là yếu tố
động và có sự tác động qua lại trong cơ chế bệnh sinh của viêm da cơ địa.
Viêm da cơ địa được phân thành dạng dưới lâm sàng, thương tổn viêm cấp
tính (khởi phát dưới 3 ngày) và thương tổn mạn tính (diễn tiến trên 3 ngày).
Giai đoạn dưới lâm sàng đặc trưng bởi tăng sản thượng bì nhẹ và thâm nhiễm
tế bào lympho T. Các tế bào trình diện kháng nguyên (tế bào Langerhan,
IDEC, đại thực bào) biểu lộ IgE bề mặt nhưng hiện diện ít hơn tổn thương
cấp tính. Tổn thương cấp tính có hình ảnh xốp bào và thâm nhiễm tế bào
CLA, hiện tượng mất hạt của tế bào mast, trong khi bạch cầu ưa axit, bạch
cầu ưa base và bạch cầu đa nhân trung tính ít hiện diện. Tổn thương mạn tính

.


.

6

có đặc điểm tăng sản thượng bì, dày sừng và giảm hiện tượng xốp bào. Giai
đoạn này có sự gia tăng tế bào lympho T biểu hiện IgE, đại thực bào chiếm
ưu thế và thâm nhiễm các tế bào đơn nhân. Bạch cầu đa nhân trung tính ít
hiện diện, thay vào đó bạch cầu ưa axit lại xuất hiện nhiều hơn 20.
a) Vai trò các chất trung gian điều hòa miễn dịch:
VDCĐ dưới lâm sàng

Da khỏe
mạnh

Tổn thương cấp tính

Tổn thương mạn tính

Giảm đa dạng VSV
Khiếm khuyết
hàng rào bảo vệ da

Phá vỡ hàng
rào bảo vệ da

Lichen hóa

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh viêm da cơ địa 27
Trong viêm da cơ địa dưới lâm sàng và cấp tính, vai trị của đáp ứng miễn
dịch qua trung gian Th2 chiếm ưu thế với sự xuất hiện của IL-4, IL-5, IL-13,
IL-25, IL-31, IL-33, TSLP. Bên cạnh tế bào Th2, các cytokine này còn được
các tế bào mast, bạch cầu ưa base sản xuất. Phản ứng miễn dịch qua trung
gian Th2 có vai trị trung tâm gây tăng sản xuất IgE, rối loạn hàng rào bảo
vệ da và tăng triệu chứng ngứa 20. Các cytokine IL-4, IL-13, TSLP và IL-31
góp phần gây triệu chứng ngứa đặc biệt gây ngứa mạn tính ở bệnh nhân viêm
da cơ địa 3. Các nghiên cứu tại Việt Nam cũng đã cho thấy nồng độ IL-4, IL13, IL-31 huyết thanh ở nhóm bệnh nhân viêm da cơ địa cao hơn so với nhóm
chứng cũng như liên quan đến triệu chứng ngứa (IL-31) và độ nặng của bệnh
(cả ba cytokine kể trên) 21-23. IL-31 là yếu tố tạo ra tín hiệu trực tiếp gây ngứa
qua trung gian thần kinh, đồng thời ức chế biệt hóa thượng bì. Khi da bệnh

.


.

7

nhân phơi nhiễm với siêu kháng nguyên staphylococcus, cytokine này cũng
tăng biểu hiện, thiết lập mối liên quan mật thiết giữa tác nhân tụ cầu và tình
trạng ngứa. TSLP là cytokine có nhiều bằng chứng cho thấy vai trị trong
bệnh viêm da cơ địa, thơng qua trực tiếp kích thích thần kinh gây ngứa. Đồng
thời, TSLP tăng biểu hiện OX40 trên bề mặt tế bào tua gai, qua đó góp phần
kích thích sản xuất TNF-α ngồi các cytokine Th2 khác (IL-4, IL-5, IL-13).
Sự biểu hiện TSLP kích thích các tế bào tua sản xuất IL-23, từ đó gây biệt
hóa tế bào Th17 3.
Khi chuyển sang giai đoạn mạn tính, đáp ứng qua trung gian Th1 và Th22
chiếm ưu thế. Các cytokine hoạt động mạnh trong giai đoạn này gồm IL-5,
GM-CSF, IL-12, INF-γ, IL-22 24. Ngoài ra, tế bào Th17 được tìm thấy trong
cả tổn thương viêm da cơ địa cấp và mạn tính. IL-17 góp phần gây rối loạn
hàng rào bảo vệ da qua giảm điều hòa FLG. Tuy nhiên vai trị của Th17 trong
viêm da cơ địa khơng quan trọng như vai trò trong bệnh vảy nến 25.
Các cytokine và chemokine sản xuất từ tế bào tạo sừng và tế bào nội mô
hoạt động như một “dàn nhạc giao hưởng” trong phản ứng viêm của bệnh.
TSLP kích thích các tế bào tua gai giải phóng: CCL17 và CCL22, đồng thời
nhân rộng các tế bào T sản xuất INF-γ, IL-5 và IL-13. Ngoài ra, CCL1,
CCL27 (CTACK) và CCL18 cũng thu hút các tế bào CCR4+ Th2 24. Các
chemokine CC- khác như MCP-1 (CCL2), RANTES (CCL5) và eotaxin
(CCL11) đều được tìm thấy trong sang thương viêm da cơ địa và có thể là
hóa chất trung gian của bạch cầu ưa axit và tế bào Th2 tiết vào da. Nồng độ
CTACK và TARC được tìm thấy đặc trưng cho viêm da cơ địa và có tương
quan với độ nặng và giảm sau điều trị, gợi ý vai trị biomarker trong kiểm
sốt lâm sàng bệnh viêm da cơ địa 3. CXCL1 là chemokine gây ngứa qua
nhiều cơ chế cũng được tìm thấy trong sang thương viêm da cơ địa 26 .

.

.

8

b) Vai trị IgE:
IgE có vai trị quan trọng trong việc gây ra đáp ứng miễn dịch qua trung
gian tế bào Th2. Phản ứng phụ thuộc IgE gồm hai pha. Pha đáp ứng thức thì
xảy ra ngay sau khi các dị ứng nguyên liên kết với các IgE đặc hiệu trên bề
mặt tế bào mast. Từ đó, tế bào mast phóng thích các hóa chất trung gian, gây
nên tình trạng ngứa và nổi hồng ban trên lâm sàng. Pha đáp ứng muộn có thể
gây ra các triệu chứng dai dẳng hơn. Pha đáp ứng muộn được cho là một
phần của tiến trình viêm mạn tính ở bệnh lý này 3.
c) Vai trò tự kháng thể:
Các cơ sở hiện tại cho thấy có sự tồn tại một lằn ranh khơng rõ ràng giữa
dị ứng và tự miễn trong cơ chế bệnh sinh của viêm da cơ địa. Vài trường hợp
viêm da cơ địa có các tự kháng thể IgE tấn cơng các protein tự thân của tế
bào tạo sừng và tế bào nội mơ. Các kháng thể này có mối liên hệ với mức độ
bệnh, với tỷ lệ chiếm khoảng 25% bệnh nhân người lớn và một số trẻ sơ sinh.
Sự tương đồng trong cấu trúc giữa các dị ứng nguyên và protein người được
cho là đóng vai trị phát triển các tự kháng thể IgE 24.
1.1.3.3. Rối loạn chức năng hàng rào bảo vệ da:
Các rối loạn trong hàng rào bảo vệ da như tăng sự mất nước qua tượng
bì, tăng nồng độ các enzyme phân giải protein nội sinh, giảm lượng lipid
thượng bì và rút ngắn thời gian lưu giữ lipid trên da 3. Đây là hệ quả của sự
khiếm khuyết gen (đột biến gen Filaggrin, Loricrin…), tác động của các vi
sinh vật thường trú (S. aureus và Malassezia), tổn thương vật lý do động tác
cào gãi 27. Hàng rào bảo vệ da bị thương tổn tạo điều kiện cho các tác nhân
từ mơi trường xâm nhập, từ đó gây kích hoạt đáp ứng miễn dịch và khởi
phát quá trình viêm, gây ngứa và mất nước qua thượng bì 28. Hơn nữa, thói

quen tiếp xúc với xà phịng và chất tẩy rửa làm tăng độ pH da và tăng hoạt
các protease nội sinh gây tổn thương da nhiều hơn. Ngoài ra, sự thiếu hụt

.


.

9

FLG, giảm biểu hiện các protein liên kết chặt: claudin-1 và claudin-23 ở
thượng bì càng gây rối loạn chức năng hàng rào bảo vệ và rối loạn điều hòa
miễn dịch ở da 29, 3.
Kháng nguyên

Tế bào trình diện kháng nguyên

Tế bào sừng

Tế bào tạo sừng và các hạt keratohyalin

Tế bào tạo sừng với filaggrin bình thường

Tế bào tạo sừng và liên kết chặt

Tế bào tạo sừng với filaggrin thấp

Tế bào sừng

Tế bào trình diện kháng nguyên

tiếp xúc với các kháng nguyên

Hình 1.2 Các thay đổi của hàng rào thượng bì trong viêm da cơ địa 3
1.1.3.4. Hệ vi sinh vật thường trú tại da:
Thượng bì bệnh nhân viêm da cơ địa có sự suy giảm các peptide kháng
khuẩn, cùng với sự thay đổi độ pH da và các cytokine, dẫn đến sự tăng cảm
nhiễm với S. aureus trên bề mặt da. Siêu kháng nguyên staphylococcus thúc
đẩy phản ứng viêm và góp phần gây ra tình trạng kháng corticosteroid thơng
qua làm tăng isoform β cạnh tranh với thụ thể glucocorticoid 24.
1.1.3.5. Yếu tố dị ứng:
Tiếp xúc với thức ăn dị ứng có thể làm nặng thêm tình trạng viêm da cơ
địa ở 30% bệnh nhân trẻ tuổi. Dị ứng nguyên trong khơng khí (mạt bụi, phấn

.


.

10

hoa, vảy da động vật và nấm) có tỷ lệ tăng theo tuổi của bệnh nhân và có tỷ
lệ cao ở bệnh nhân viêm da cơ địa trung bình và nặng 30.
1.1.3.6. Tác động mơi trường :
Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy các tác động từ môi trường ít
nhiều ảnh hưởng đến bệnh viêm da cơ địa. Một số yếu tố được liệt kê sau
đây 31:
Khí hậu: sự thay đổi về tỷ lệ hiện mắc giữa các nhóm dân số có thể là do
khác biệt về điều kiện khí hậu. Triệu chứng viêm da cơ địa có mối tương
quan thuận với vĩ độ của khu vực, cũng như tương quan nghịch với nhiệt độ
ngồi mơi trường.

Nơng thơn và thành thị: Tình trạng viêm da cơ địa diễn ra nhiều hơn ở
thành thị so với vùng nông thôn. Các yếu tố tác động kể đến bao gồm điều
kiện vệ sinh, ô nhiễm môi trường, khả năng phơi nhiễm với các dị nguyên…
Chế độ ăn: Chế độ ăn ngũ cốc ngun chất, thịt đỏ, chất béo bão hịa và
khơng bão hòa làm tăng nguy cơ bệnh, trong khi ăn nhiều rau quả tươi là yếu
tố bảo vệ với viêm da cơ địa.
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng:
Đặc điểm lâm sàng viêm da cơ địa thay đổi theo từng độ tuổi, nhìn chung
được chia làm ba dạng theo các độ tuổi bên dưới. Hình ảnh tổn thương trong
mỗi kiểu hình có thể là cấp tính, bán cấp hoặc mạn tính 24,30.
Giai đoạn nhũ nhi (< 2 tuổi): đặc trưng là sẩn mảng hồng ban, bề mặt có
các sẩn mụn nước hoặc rỉ dịch, đóng mài huyết thanh, ngứa dữ đội và có vết
cào gãi. Sang thương xuất hiện chủ yếu ở vùng mặt hoặc bất cứ vị trí nào
trên cơ thể: vùng cổ, mặt duỗi các chi, lưng, thường không ảnh hưởng vùng
tã lót.
Giai đoạn trẻ nhỏ (2-12 tuổi): trong thời kỳ đầu, tổn thương cũng giống
như viêm da cơ địa nhũ nhi, nhưng sau đó dần chuyển dạng thành viêm da

.


.

11

cơ địa người lớn. Tổn thương có xu hướng khơ da, tróc vảy, tăng, giảm sắc
tố và có thể lichen hóa. Vị trí thường thấy là nếp gấp khuỷu và khoeo chân,
vùng mặt, da đầu, cổ, cổ tay, bàn tay, mắt cá, bàn chân.
Giai đoạn thiếu niên (>12 tuổi) và người lớn: Lâm sàng có các tổn thương
ở dạng bán cấp và mạn tính. Sẩn mảng hồng ban sậm màu hơn, có ít mụn

nước trên bề mặt, rỉ dịch, đóng mài, có thể tăng sừng, tróc vảy và lichen hóa.
Vị trí thường gặp ở mặt gấp (cổ, nếp khuỷu và khoeo chân), bàn tay, bàn
chân. Một số bệnh nhân còn có sang thương ở mi mắt, mơi, núm vú.

Hình 1.3 Viêm da cơ địa và các vị trí thương tổn điển hình 27
1.1.5. Tiêu chuẩn chẩn đốn:
Tiêu chuẩn của Hanifin và Rajka (1980) là hệ thống tiêu chuẩn được phát
triển sớm và có giá trị chuẩn đốn cao, tuy nhiên bộ tiêu chuẩn này lại khó
áp dụng trong thực tế lâm sàng. Năm 2014, tiêu chuẩn chẩn đoán viêm da cơ
địa dựa vào các đặc điểm được sửa lại từ tiêu chuẩn chẩn đoán Hanifin và
Rajka cải tiến theo Hội Da Liễu Hoa Kỳ (AAD) theo (Bảng 1.1) 32.

.


.

12

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn Hanifin và Rajka cải tiến theo AAD 2014
Tiêu chuẩn bắt buộc cần phải có
Ngứa
Sang thương viêm da cơ địa (cấp, bán cấp, mạn tính):
● Có hình thái điển hình phù hợp với lứa tuổi: xuất hiện ở mặt, cổ, mặt duỗi
chi ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ; Hiện tại hoặc trước đó có sang thương ở vùng
mặt gấp có thể ở bất kì lứa tuổi nào; Đặc biệt thường chừa vùng bẹn, vùng
nách
● Tiền sử bệnh mạn tính, tái phát
Tiêu chuẩn quan trọng: thường gặp trong hầu hết các trường hợp, hỗ trợ
chẩn đoán

Khởi phát sớm ở lứa tuổi nhỏ
Có yếu tố cơ địa
● Tiền căn bản thân, gia đình
● IgE huyết thanh tăng
Khơ da
Tiêu chuẩn hỗ trợ: giúp gợi ý chẩn đoán, nhưng độ đặc hiệu khơng đủ để
khẳng định chẩn đốn trong nghiên cứu và dịch tễ
Đáp ứng mạch máu khơng điển hình (mặt tái, da vẽ nổi màu trắng,…)
Dày sừng nang lông/ vảy phấn trắng alba/ lòng bàn tay nhiều đường kẽ/ da
vảy cá
Thay đổi quanh mắt
Sang thương ở những vùng khác (quanh miệng, quanh tai…)
Tăng sừng quang nang lơng/ lichen hóa/ sang thương dạng sẩn ngứa
Tiêu chuẩn loại trừ: những bệnh lý cần loại trừ

.


.

13

Ghẻ/ viêm da tiết bã / viêm da tiếp xúc (kích ứng hoặc dị ứng)/ da vảy cá/
lymphoma tế bào T ở da/ vảy nến/ viêm da nhạy cảm ánh sáng/ suy giảm
miễn dịch/ đỏ da toàn thân do các nguyên nhân khác
1.1.6. Đánh giá mức độ nặng của bệnh:
Nhiều thang điểm được phát triển để đánh giá mức độ nặng của bệnh
viêm da cơ địa như: SCORAD, EASI, IGA, và SASSAD… Trong đó,
SCORAD và EASI là hai thang điểm phổ biến nhất. SCORAD không chỉ
đánh giá triệu chứng lâm sàng do các bác sĩ quan sát (gồm diện tích cơ thể

bị ảnh hưởng và 6 dấu hiệu lâm sàng theo thang điểm 4), mà còn đánh giá
triệu chứng chủ quan của bệnh nhân bao gồm ngứa và mất ngủ

33

. Thang

điểm EASI (phát triển từ thang điểm PASI của vảy nến) thường được sử
dụng nhưng ít hơn SCORAD.
Thang điểm SCORAD: gồm 3 phần:
● A (mức độ lan rộng): Đánh giá diện tích thương tổn tối đa 100 điểm (20%
điểm SCORAD).
● B (độ nặng): Mức độ biểu hiện của 6 triệu chứng: hồng ban; phù/sẩn;
trầy xước; rỉ dịch/đóng mài; lichen hóa; khơ da (60% điểm SCORAD).
Bảng 1.2 Cách tính điểm biểu hiện của 6 triệu chứng
Điểm

0

1

2

3

Sang thương

Khơng có

Nhẹ

Trung bình

Nặng

● C (triệu chứng chủ quan): Đánh giá theo thang điểm từ 0-10 mỗi triệu
chứng: Ngứa; Mất ngủ (20% điểm SCORAD).
Vùng được chọn để cho điểm là vùng tổn thương đại diện nhất, không
phải là vùng tổn thương nặng nhất hoặc nhẹ nhất. Điểm SCORAD được tính
theo cơng thức: SCORAD = A/5 + 7B/2 + C (tối đa 103 điểm).
Mức độ nặng của viêm da cơ địa theo SCORAD được phân nhóm như
sau:

.


.

14

Bảng 1.3 Phân loại mức độ nặng của viêm da cơ địa theo SCORAD
Mức độ nặng

Nhẹ

Trung bình

Nặng

SCORAD

<25

25-50

>50

1.1.7. Biến chứng và bệnh đồng mắc:
Do bệnh lý:
● Ảnh hưởng sức khỏe tâm thần: Triệu chứng ảnh hưởng nhiều nhất
gồm ngứa, khó chịu khi tắm và khó ngủ. Trầm cảm, lo âu tự kỷ cũng
thường gặp ở bệnh nhân viêm da cơ địa 31.
● Nhiễm trùng (vi khuẩn và virus) : nguy cơ bội nhiễm S. aureus và S.
pyogenes và virus, phổ biến là Herpes simplex 34.
● Đỏ da toàn thân: Viêm da cơ địa là một trong nguyên nhân phổ biến
nhất của đỏ da toàn thân 35.
● Khoảng 30-50% bệnh nhân viêm da cơ địa có các bệnh đồng mắc
như hen phế quản, viêm mũi dị ứng với độ tuổi khởi phát trễ hơn 31.
Do điều trị:
● Những ảnh hưởng tại chỗ và hệ thống do sử dụng corticosteroid.
● Tác dụng không mong muốn như viêm da dị ứng và kích ứng với các
thuốc điều trị khác như thuốc ức chế calcineurin.
● Nguy cơ nhiễm trùng, dị ứng,…khi điều trị với thuốc sinh học toàn
thân.
1.1.8. Điều trị:
1.1.8.1. Tránh các yếu tố khởi phát:
Nhiều yếu tố tiếp xúc làm nặng tình trạng bệnh viêm da cơ địa. Chúng
bao gồm những tác nhân không đặc hiệu như chất gây kích ứng (ví dụ: vải
len và chất tẩy rửa có tính kiềm), yếu tố khí hậu, tình trạng nhiễm trùng, căng
thẳng tâm lý và cũng có thể phơi nhiễm với các dị ứng nguyên do tiếp xúc

.


.

15

trực tiếp hoặc ăn và hít vào trên những bệnh nhân nhạy cảm 27. Vì vậy việc
xác định và tránh các yếu tố nguy cơ làm khởi phát vòng tròn ngứa – gãi là
rất quan trọng.
1.1.8.2. Khôi phục và duy trì hàng rào bảo vệ da:
Dưỡng ẩm da là phương pháp nền tảng được áp dụng trong tất cả các giai
đoạn và mức độ bệnh viêm da cơ địa. Việc thoa dưỡng ẩm hằng ngày giúp
khôi phục và bảo tồn lớp sừng thượng bì, giảm nhu cầu sử dụng
corticosteroid và cải thiện kết cục 20.
1.1.8.3. Kháng viêm tại chỗ:
Corticosteroid tại chỗ: là thuốc đầu tay và trong tất cả các giai đoạn lâm
sàng của bệnh. Thuốc có tác dụng chống viêm, chống phân bào, co mạch qua
ảnh hưởng lên tế bào lympho T, đại thực bào và tế bào tua gai 30.
Thuốc ức chế calcineurin tại chỗ: hai loại thuốc được FDA chấp thuận
cho viêm da cơ địa là tacrolimus và pimecrolimus. Thuốc này ngăn chặn tế
bào T hoạt động và trung hòa sản xuất cytokine và các chất trung gian tiềm
viêm khác

24

. So với corticosteroid, thuốc ức chế calcineurin có hiệu quả

tương đương 36.

Crisaborole: được FDA chấp thuận năm 2016, thuốc có cơ chế ức chế
hoạt động enzyme phosphodiesterase 4 (PDE4) nội bào, chỉ định cho bệnh
nhân trên 2 tuổi có mức độ bệnh nhẹ – trung bình. Crisaborole là một thuốc
thoa khơng steroid an tồn và hiệu quả 27,37.
Thuốc ức chế janus kinase: gồm ruxolitinib và deglocitinib lần lượt đã
hoàn tất các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II và III cho thấy kết quả khả
quan 27.
1.1.8.4. Liệu pháp ánh sáng:
Liệu pháp ánh sáng có thể được chỉ định nếu bệnh khơng được kiểm sốt
tốt với các liệu pháp thuốc thoa. Ánh sáng thường dùng nhiều nhất là tia

.