Khảo sát tình hình hoạt động dược lâm sàng trên việc sử dụng liệu pháp miễn dịch và hóa trị liệu ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có tăng biểu hiện pd l1 tại bệnh viện chợ rẫy

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ THÙY SAO

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH HOẠT ĐỘNG DƯỢC LÂM SÀNG TRÊN
VIỆC SỬ DỤNG LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH VÀ HÓA TRỊ LIỆU
Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHƠNG TẾ BÀO NHỎ
CĨ TĂNG BIỂU HIỆN PD-L1 TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ THÙY SAO

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH HOẠT ĐỘNG DƯỢC LÂM SÀNG TRÊN
VIỆC SỬ DỤNG LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH VÀ HÓA TRỊ LIỆU
Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHƠNG TẾ BÀO NHỎ
CĨ TĂNG BIỂU HIỆN PD-L1 TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 8720205
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS. TS. TRẦN MẠNH HÙNG
2. TS. NGUYỄN QUỐC BÌNH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả
nghiên cứu được trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan.

Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Thùy Sao

.

.

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH HOẠT ĐỘNG DƯỢC LÂM SÀNG TRÊN VIỆC SỬ DỤNG
LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH VÀ HÓA TRỊ LIỆU Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHƠNG
TẾ BÀO NHỎ CĨ TĂNG BIỂU HIỆN PD-L1 TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY
Nguyễn Thị Thùy Sao
Người hướng dẫn: PGS. TS. Trần Mạnh Hùng
TS. Nguyễn Quốc Bình
TĨM TẮT
Mở đầu: Ung thư phổi là một trong ba loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân gây
tử vong hàng đầu do ung thư. Liệu pháp miễn dịch giúp cải thiện thời gian sống thêm cho
bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu hiện PD-L1.
Mục tiêu: Khảo sát tình hình sử dụng và tình hình hoạt động dược lâm sàng (DLS) trên việc
sử dụng liệu pháp miễn dịch (LPMD) và hóa trị liệu ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào
nhỏ (NSCLC) có tăng biểu hiện PD-L1 tại Bệnh viện Chợ Rẫy.
Phương pháp nghiên cứu: Phương pháp quan sát mô tả, so sánh 02 giai đoạn trước khi
triển khai hoạt động DLS (01/2020 – 12/2020) và sau khi triển khai hoạt động DLS (07/2021
– 06/2022). Tình hình sử dụng các nhóm thuốc được mô tả bởi: tỷ lệ xét nghiệm PD-L1 và
mức độ biểu hiện; tỷ lệ điều trị bằng hóa trị - LPMD - kết hợp; tỷ lệ chỉ định thuốc bổ trợ.
Tình hình hoạt động DLS được mơ tả bằng so sánh tỷ lệ sử dụng thuốc hợp lý ở 02 giai
đoạn.
Kết quả: Tỷ lệ xét nghiệm PD-L1 chiếm 6,54 – 7,07%; mức PD-L1 ≥ 1% là 48,08 – 52,73%;
mức PD-L1 ≥ 50% là 25,86 – 28,00%; số chu kỳ chỉ định LPMD chiếm 9,2 – 22,6%; tỷ lệ
chỉ định thuốc bổ trợ chiếm 82,26 – 86,09%. Tỷ lệ xét nghiệm ALK, EGFR trước điều trị
Pembrolizumab được tuân thủ tuyệt đối; tỷ lệ sử dụng dung mơi pha lỗng phù hợp đạt 100%
và nồng độ pha loãng phù hợp đạt trên 98%; liều dùng phù hợp khuyến cáo chỉ đạt 59%, sử
dụng liều phù hợp với liều kinh nghiệm đạt hơn 85%; hoạt động DLS giúp giảm tỷ lệ khơng
trì hỗn điều trị khi được khuyến cáo.

Kết luận: Hoạt động DLS giúp cải thiện tỷ lệ tiếp tục điều trị khi được khuyến cáo trì hỗn.
Từ khóa: PD-L1, ung thư phổi không tế bào nhỏ, NSCLC, liệu pháp miễn dịch.

.


.

SURVEYING CLINICAL PHARMACEUTICAL ACTIVITIES ON THE USE OF
IMMUNOTHERAPY AND CHEMOTHERAPY IN PATIENTS WITH
NON-SMALL CELL LUNG CANCER HAVING INCREASING PD-L1 EXPRESSION
AT CHO RAY HOSPITAL
Nguyen Thi Thuy Sao
Supervisor: Assoc. Prof. Tran Manh Hung, PhD
Nguyen Quoc Binh, PhD
ABSTRACT
Introduction: Lung cancer is one of the most popular types of cancer with the lowest
survival rates. Immunotherapy improves survival rates among patients with non-small
cell lung cancer (NSCLC) with an increasing PD-L1 expression.
Objectives: This study aimed to survey the drug utilization and clinical pharmaceutical
activities on the use of immunotherapy and chemotherapy in patients with NSCLC
having increasing PD-L1 expression at Cho Ray hospital.
Methods: A before and after descriptive, observational study was conducted between
the period (01/2020 – 12/2020) and (07/2021 – 06/2022). Drug utilization was assessed
the rate of PD-L1 test and result; the rate of using chemotherapy – immunotherapy –
combine chemotherapy and immunotherapy; the rate of using supplement medicines.
Clinical pharmaceutical activities were assessed by comparing two relevance rates of
two time periods.
Results: The rate of PD-L1 test was 6,54 – 7,07%; the rate of PD-L1 ≥ 1% was 48,08 –
52,73%; the rate of PD-L1 ≥ 50% was 25,86 – 28,00%; the rate of immunotherapy was

9,2 – 22,6%; the rate of using supplement was 82,26 – 86,09%. The rates of ALK and
EGFR test before using pembrolizumab was 100%; the rate of solvent compatibility was
100%; the appropriate rate of the dose was 59% when compared to the recommended
dose, and above 85% when compared to the experienced dose; the clinical
pharmaceutical activities showed a significant difference in the rate of patients continue
treatment while the recommendation is needing delay.
Conclusions: Clinical pharmacy activities showed some positive effects on the
treatment in delay-patient group.
Keywords: PD-L1, non-small cell lung cancer, NSCLC, immunotherapy.

.


.

MỤC LỤC
Danh mục chữ viết tắt ..................................................................................................... i
Danh mục các bảng ...................................................................................................... iii
Danh mục các hình, sơ đồ, biểu đồ ..............................................................................iv
MỞ ĐẦU ...................................................................................................................... 1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................................... 3
1.1. Tổng quan về ung thư phổi ....................................................................................... 3
1.2. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ .................................................................... 8
1.3. Thực hành dược lâm sàng trong điều trị ung thư .................................................... 20
Chương 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................ 28
2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................................. 28
2.2. Đối tượng nghiên cứu.............................................................................................. 28
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ........................................................................... 29
2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu ........................................................................................... 29
2.5. Phương pháp tiến hành ............................................................................................ 30

2.6. Các phác đồ được sử dụng để đánh giá ................................................................... 34
2.7. Phương pháp xử lý và phân tích số liệu .................................................................. 34
2.8. Đạo đức trong nghiên cứu ....................................................................................... 35
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................................... 36
3.1. Khảo sát tình hình sử dụng liệu pháp miễn dịch và hóa trị liệu trong điều trị ung thư
phổi không tế bào nhỏ có tăng biểu hiện PD-L1 tại Bệnh viện Chợ Rẫy ............... 36

.


.

3.2. Khảo sát tình hình hoạt động dược lâm sàng đến tình hình sử dụng liệu pháp miễn
dịch và hóa trị liệu ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có tăng biểu hiện
PD-L1 tại Bệnh viện Chợ Rẫy ................................................................................ 46
Chương 4. BÀN LUẬN ................................................................................................ 51
4.1. Tỷ lệ xét nghiệm mức độ biểu hiện PD-L1 và kết quả ........................................... 51
4.2. Sự gia tăng điều trị bằng liệu pháp miễn dịch......................................................... 53
4.3. Sự phù hợp của các y lệnh thuốc hóa trị/liệu pháp miễn dịch ................................ 54
4.4. Tình hình hoạt động dược lâm sàng tại khoa ung bướu Bệnh viện Chợ Rẫy ......... 56
4.5. Hạn chế của đề tài ................................................................................................... 61
Chương 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................. 62
5.1. Kết luận ................................................................................................................... 62
5.2. Kiến nghị ................................................................................................................. 63
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Bảng kiểm thu thập thông tin
Phụ lục 2. Bảng kiểm trước mỗi chu kỳ sử dụng pembrolizumab
Phụ lục 3. Danh sách bệnh nhân

.


.

i

Danh mục chữ viết tắt
Chữ viết tắt
ACTH

Từ gốc

Nghĩa tiếng việt

Adrenocorticotropic hormone

Hormon kích thích vỏ thượng
thận

ADH

Anti-Diuretic Hormone

Hormon chống bài niệu

AJCC

American Joint Committee on Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ
Cancer

ALK

Anaplastic lymphoma kinase

ALT

Alanine aminotransferase

AST

Aspartate transaminase

AUC

Area under the curve

Diện tích dưới đường cong

BRAF

B-raf proto-oncologene

Gen tiền ung thư B-raf

BVCR
DNA

Kinase của u lympho mất biệt hóa

Bệnh viện Chợ Rẫy
Deoxyribonucleic acid

Deoxyribonucleic acid

DSLS

Dược sĩ lâm sàng

EGFR

Epidermal growth factor receptor Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì

eGFR

Estimated glomerular filtration Độ lọc cầu thận ước tính
rate

EML4

Echinoderm

microtubule- Protein mã hóa gen EML4

associated protein-like 4
IASLC

International Association for the Hiệp hội quốc tế về nghiên cứu
Study of Lung Cancer

ung thư phổi

KRAS

Kirsten Rat Sarcoma Virus

Gen tiền ung thư KRAS

NCCP

National

NSCLC

Cancer

Control Chương trình Kiểm sốt Ung thư

Programme

Quốc gia của Mỹ

Non small cell lung cancer

Ung thư phổi không tế bào nhỏ

.


.

Chữ viết tắt
PD-1

Từ gốc

Nghĩa tiếng việt

Programmed cell death protein 1

Protein chết tế bào theo chương
trình

PD-L1

Programmed death-ligand 1

Phối tử của protein chết tế bào
theo chương trình

PTH

Parathyroid Hormone

Hormon tuyến cận giáp

TPS

Tumor proportion score

Tỉ lệ tế bào bướu có biểu hiện PDL1 ở màng tế bào một phần hoặc
toàn phần

ROS1

ROS proto-oncogene 1

Gen tiền ung thư ROS1

SCLC

Small cell lung cancer

Ung thư phổi tế bào nhỏ

V600E

Codon 600 of exon 15

Codon 600 của exon 15

.


.

iii

Danh mục các bảng
Bảng 1.1. Phân loại ung thư phổi theo TNM phiên bản AJCC 2017 ............................. 4

Bảng 1.2. Phân loại ung thư phổi theo giai đoạn (theo IASLC lần thứ 8) ...................... 5
Bảng 1.3. Tỷ lệ biểu hiện PD-L1 theo một số nghiên cứu trên thế giới .......................... 7
Bảng 1.4. Một số phác đồ hóa trị theo phân loại tế bào học của NSCLC ...................... 9
Bảng 1.5. Các phác đồ hóa trị tân bổ trợ hoặc bổ trợ trong điều trị NSCLC ................ 11
Bảng 1.6. Các thuốc điều trị NSCLC theo đích đặc hiệu

.......................................... 12

Bảng 1.7. Độc tính của một số thuốc điều trị NSCLC

.......................................... 16

Bảng 1.8. Khuyến cáo dự phòng tác dụng phụ của các phác đồ điều trị NSCLC ........ 18
Bảng 3.1. Tỷ lệ bệnh nhân được xét nghiệm PD-L1 và mức độ biểu hiện .................... 38
Bảng 3.2. Đặc điểm của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có tăng biểu hiện PDL1 được điều trị bằng hóa trị/ liệu pháp miễn dịch/kết hợp ................................ 39
Bảng 3.3. Số chu kỳ chỉ định của các phác đồ giai đoạn 1 .......................................... 41
Bảng 3.4. Số chu kỳ chỉ định của các phác đồ giai đoạn 2 .......................................... 42
Bảng 3.5. Tỷ lệ các nhóm thuốc được chỉ định theo từng phân nhóm PD-L1 ở 02 giai
đoạn ...................................................……………… ......................................... 44
Bảng 3.6. Đánh giá sự phù hợp của chỉ định dùng thuốc ở 02 giai đoạn trước và sau khi
triển khai hoạt động dược lâm sàng ..……………… ......................................... 47

.


.

iv

Danh mục các hình, sơ đồ, biểu đồ

Hình 1.1. Cơ chế tác dụng của các liệu pháp miễn dịch …. .......................................... 13
Hình 1.2. Đích tác dụng của các thuốc miễn dịch ………… ........................................ 13
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ...........……………… ......................................... 28
Sơ đồ 3.1. Thống kê số bệnh nhân thu thập được trong nghiên cứu trong khoảng thời
gian từ 01/2020 đến 12/2020 .............……………… ......................................... 36
Sơ đồ 3.2. Thống kê số bệnh nhân thu thập được trong nghiên cứu trong khoảng thời
gian từ 07/2021 đến 06/2022 .............……………… ......................................... 37
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ số chu kỳ chỉ định theo từng phân nhóm phác đồ ............................ 40
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ chỉ định các loại thuốc bổ trợ ở 02 giai đoạn khảo sát ..................... 45

.


.

1

MỞ ĐẦU
Ung thư phổi là một trong ba loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân
gây tử vong hàng đầu do ung thư trên phạm vi toàn cầu. Số ca ung thư phổi mới được
chẩn đoán năm 2018 ở Mỹ là 234.030 ca (trong đó có 121.680 nam và 112.350 nữ
tương ứng với tỷ lệ 1,08:1), tức là cứ mỗi ngày có khoảng 641 trường hợp ung thư
phổi mới được chẩn đoán. Đây cũng là loại ung thư có tỷ lệ sống sót thấp nhất, con
số tử vong ghi nhận được trong năm 2018 ở Mỹ là 83.550 ca, chiếm khoảng 25% số
ca tử vong do ung thư hàng năm 1.
Ung thư phổi được phân thành ung thư phổi tế bào nhỏ (chiếm tỷ lệ 10 – 15%)
và ung thư phổi không tế bào nhỏ (chiếm tỷ lệ 85%). Các xét nghiệm chẩn đốn sinh
học phân tử có vai trị quan trọng trong chẩn đốn và định hướng điều trị ung thư phổi
khơng tế bào nhỏ, trong đó chẩn đốn các điểm kiểm sốt miễn dịch PD-L1 có giá trị
định hướng trong việc quyết định điều trị bằng liệu pháp miễn dịch 2. Liệu pháp điều

trị miễn dịch giúp cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thư phổi khơng
tế bào nhỏ có tăng biểu hiện PD-L1. Đây là nhóm thuốc mới được sử dụng tại Việt
Nam trong vịng 5 năm gần đây nên chưa có nhiều nghiên cứu ở Việt Nam được công
bố.
Dược lâm sàng trong điều trị bệnh ung bướu đóng một vai trị hết sức quan
trọng. Một số nghiên cứu trên thế giới chỉ ra có 12 – 13% các toa thuốc ung thư có
vấn đề về thuốc, trong đó 96 – 98% các can thiệp dược lâm sàng đã được chấp thuận
và điều chỉnh 3,4. Có khá ít các nghiên cứu tại Việt Nam đánh giá kết quả hoạt động
của dược lâm sàng đến chuyên khoa điều trị này.
Nhằm góp phần cung cấp dữ liệu về tình hình sử dụng liệu pháp miễn dịch và
hóa trị liệu trong điều trị ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu hiện PD-L1 tại
Bệnh viện Chợ Rẫy, đồng thời khảo sát tình hình hoạt động dược lâm sàng đối với
việc sử dụng các nhóm thuốc trên, đề tài thực hiện “Khảo sát tình hình hoạt động
dược lâm sàng trên việc sử dụng liệu pháp miễn dịch và hóa trị liệu ở bệnh nhân

.


.

2

ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu hiện PD-L1 tại Bệnh viện Chợ Rẫy”
với các mục tiêu cụ thể sau đây:
-

Khảo sát tình hình sử dụng liệu pháp miễn dịch và hóa trị liệu trong điều trị ung
thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu hiện PD-L1 tại Bệnh viện Chợ Rẫy.

-

Khảo sát tình hình hoạt động dược lâm sàng trên việc sử dụng liệu pháp miễn
dịch và hóa trị liệu ở bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu hiện
PD-L1 tại Bệnh viện Chợ Rẫy.

.


.

3

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về ung thư phổi
1.1.1. Định nghĩa
Ung thư phổi (còn được gọi là ung thư phế quản - phổi nguyên phát) là sự phát
triển khơng kiểm sốt của các tế bào bất thường ở một hoặc cả hai phổi. Các tế bào
bất thường này không thực hiện các chức năng của tế bào phổi bình thường và khơng
phát triển thành mơ phổi khỏe mạnh. Khi chúng phát triển có thể hình thành các khối
u và cản trở hoạt động của phổi 5.
1.1.2. Phân loại
1.1.2.1. Phân loại theo vi thể
Ung thư phổi được chia thành 2 loại chính là ung thư phổi tế bào nhỏ (small
cell lung cancer – SCLC) chiếm khoảng 10 – 15% và ung thư phổi không tế bào nhỏ
(non small cell lung cancer - NSCLC) chiếm khoảng 75 – 85% 2,6,7.
Ung thư phổi không tế bào nhỏ được phân thành 03 loại chính: ung thư biểu
mơ tuyến (adenocarcinoma), ung thư biểu mô tế bào vảy (cách gọi khác là ung thư
biểu mô tế bào gai - squamous cell carcnona), ung thư biểu mô tế bào lớn 6,8.
1.1.2.2. Phân loại ung thư phổi theo hệ thống phân loại TNM
Hệ thống phân loại TNM được phát triển và duy trì bởi Hiệp hội ung thư Hoa

Kỳ (AJCC) và Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế (UICC). Đây là hệ thống phân
loại được các chuyên gia y tế trên toàn thế giới sử dụng rộng rãi. Theo đó ung thư
phổi được phân loại dựa trên 03 yếu tố: mức độ lan rộng của khối u (T), mức độ lan
đến các hạch bạch huyết (N) và sự hiện diện của di căn (M).

.


.

4

Bảng 1.1. Phân loại ung thư phổi theo TNM phiên bản AJCC 2017 9
T U nguyên phát
Tx: Không xác định được khối u, có tế bào ác tính trong đờm hoặc dịch rửa phế quản
nhưng khơng nhìn thấy trên chẩn đốn hình ảnh hay nội soi phế quản.
T0: Khơng có bằng chứng về u nguyên phát
Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ, ung thư biểu mô tế bào vảy tại chỗ, ung thư biểu mơ tuyến
tại chỗ: kích thước chỗ lớn nhất ≤ 3 cm.
T1: Kích thước khối u lớn nhất ≤ 3 cm, bao quanh bởi nhu mô phổi/lá tạng màng phổi,
khơng có bằng chứng xâm lấn vượt q đoạn gần của phế quản thùy.
T2: 3 cm < kích thước lớn nhất ≤ 5 cm hoặc bất kỳ nhưng: xâm lấn phế quản gốc, cách
ngã ba khí phế quản (carina) ≥ 2 cm; xâm lấn lá tạng màng phổi; gây xẹp phổi hoặc
viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhưng chưa lan toàn bộ phổi.
T2a: 3 cm < kích thước lớn nhất ≤ 4 cm; T2b: 4 cm < kích thước lớn nhất ≤ 5 cm.
T3: 5 cm < Kích thước lớn nhất ≤ 7 cm hoặc xâm lấn 01 trong các thành phần: thành
ngực (bao gồm cả khối u rãnh liên thuỳ trên); thần kinh hoành; màng phổi trung thất;
màng ngồi tim hoặc có các nốt riêng biệt trên cùng một thuỳ phổi.
T4: Khối u ≥ 7 cm hoặc kích thước khác nhưng xâm lấn 01 trong các thành phần sau:
cơ hoành trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặt ngược thanh quản,

thực quản, thân đốt sống, carina, các nốt khối u khác ở thuỳ phổi khác cùng bên.
N Hạch vùng
Nx: Không xác định được hạch vùng
N0: Khơng có di căn hạch vùng
N1: Di căn hạch cạnh phế quản và/hoặc hạch trong phổi, hạch rốn phổi cùng bên, bao
gồm cả sự xâm lấn trực tiếp.
N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới carina
N3: Di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc
đối bên, hạch thượng địn.
M Di căn xa
Mx: Khơng xác định được di căn xa
M0: Khơng có di căn xa
M1: Di căn xa
M1a: Có kèm theo các nốt khối u ở phổi đối bên, u ở màng phổi hoặc màng tim hoặc
tràn dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính.
M1b: Di căn ngoài ngực ở một cơ quan đơn thuần.
M1c: Di căn nhiều nơi ngoài ngực.

.


.

5

1.1.2.3. Phân loại theo giai đoạn (theo IASLC lần thứ 8)
Hiệp hội quốc tế về nghiên cứu ung thư phổi (International Association for the
Study of Lung Cancer: IASLC) lần thứ 8 phân loại ung thư phổi không tế bào nhỏ
theo 04 giai đoạn.
Bảng 1.2. Phân loại ung thư phổi theo giai đoạn (theo IASLC lần thứ 8) 10

Phân loại theo giai đoạn

Tương ứng theo phân loại TNM

Giai đoạn 0

TisN0M0

Giai đoạn IA1

T1mi, aN0M0

Giai đoạn IA2

T1bN0M0

Giai đoạn IA3

T1cN0M0

Giai đoạn IB

T2aN0M0

Giai đoạn IIA

T2bN0M0

Giai đoạn IIB

T1a,1b,1cN1M0; T2a,2bN1M0; T3N0M0

Giai đoạn IIIA

T1a,1b,1cN2M0; T2a,2bN2M0; T3N1M0; T4N0-1M 0

Giai đoạn IIIB

T1a,1b,1cN3M0; T2a,2bN3M0; T3-4N2M0

Giai đoạn IIIC

T3-4N3M0

Giai đoạn IVA

Tbất kỳNbất kỳM1a,1b

Giai đoạn IVB

Tbất kỳNbất kỳM1c

1.1.3. Xét nghiệm sinh học phân tử trong ung thư phổi không tế bào nhỏ
Việc xét nghiệm các chỉ dấu sinh học phân tử làm cơ sở cho việc lựa chọn liệu
pháp đầu tay cho bệnh nhân, bao gồm liệu pháp điều trị nhắm trúng đích, hóa trị hoặc
liệu pháp miễn dịch.
-

Xét nghiệm chẩn đoán các điểm kiểm soát miễn dịch PD-1/PD-L1 trong điều trị
miễn dịch (phương pháp hóa mơ miễn dịch): PD-L1 là một protein xun màng,

có mặt tại màng tế bào ung thư; trong khi đó thụ thể PD-1 có trên bề mặt các tế

.


.

6

bào miễn dịch như: tế bào T, tế bào B, tế bào giết tự nhiên, đại thực bào. PD-L1
gắn với thụ thể PD-1 làm bất hoạt, ức chế hoạt động miễn dịch của tế bào T, vì
thế khi dùng kháng thể ức chế PD-1 hoặc PD-L1 sẽ gây ra hiện tượng ức chế liên
kết trục PD-1/PD-L1, từ đó hệ miễn dịch của tế bào T được kích hoạt và tấn công
tế bào ung thư 11,12. Tỷ lệ mức độ biểu hiện PD-L1 dương tính được ghi nhận tại
các khu vực, quốc gia, tại các thời điểm khác nhau có sự biến động lớn (bảng 1.3)
13

. Hiện nay tại một số nước châu Âu xét nghiệm PD-1/PD-L1 được khuyến cáo

thực hiện trước khi bắt đầu điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến
triển. Đây là đích tác động của các liệu pháp ức chế miễn dịch: pembrolizumab,
nivolumab, atezolizumab và durvalumab 14,15,16.
-

Xét nghiệm chẩn đoán đột biến gen EGFR: đột biến gen EGFR xuất hiện ở bệnh
nhân NSCLC ở châu Âu với tần suất đột biến khoảng 15% trong ung thư biểu mô
tuyến, tỷ lệ này cao hơn ở bệnh nhân Châu Á 17. Các thuốc nhắm trúng đích như
afatinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib, osimertinib được chấp thuận trong điều
trị bệnh nhân có phát hiện đột biến này 15.

-

Xét nghiệm chẩn đoán các biểu hiện tái sắp xếp gen ALK (tần suất đột biến
khoảng 5% trong ung thư biểu mô tuyến ở Châu Âu): là chỉ dấu sinh học quan
trọng trong việc điều trị bệnh nhân bằng alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib,
lorlatinib 15.

-

Xét nghiệm chẩn đoán các biểu hiện tái sắp xếp gen ROS1 (tần suất đột biến
khoảng 2% trong ung thư biểu mô tuyến ở Châu Âu): là chỉ dấu để sử dụng các
thuốc điều trị nhắm trúng đích như crizotinib, entrectinib 15.

-

Xét nghiệm chẩn đoán các loại đột biến gen khác: BRAF V600E, HER-2, MET,
PIK3CA, KRAS, … 15.

.


.

7

Bảng 1.3. Tỷ lệ biểu hiện PD-L1 theo một số nghiên cứu trên thế giới 13
Tác giả

Năm

Địa điểm Số lượng Giai đoạn
nghiên
bệnh
ung thư
cứu
nhân
phổi

Cooper et al.

2015

Australia

678

I – III

7,4% (50/678)

D’incecco et al.

2015

Italy

123

IV

55,3% (68/123)

Schmidt et al.

2015 Germany

321

I – III

24% (77/321)

Tang et al.

2015

China

170

IIIB – IV

65,9% (112/170)

Ameratunga et al.

2016

Australia

420

I – III

23,8% (100/420)

Chen et al.

2016

China

48

I – IV

64,6% (31/48)

Inoue et al.

2016

Japan

654

I – III

30,7% (201/654)

Ji et al.

2016

China

100

I – III

40% (40/100)

Shimoji et al.

2016

Japan

220

I – IV

31,8% (70/220)

Sorensen et al.

2016

USA

204

IV

75% (153/204)

Sun et al.

2016

Korea

1070

I – IV

44,7% (478/1070)

Teng et al.

2016

China

126

I

19,8% (25/126)

Tokito et al.

2016

Japan

74

III

74,3% (55/74)

Lgawa et al.

2017

Japan

229

I – III

52,4% (120/229)

Okita et al.

2017

Japan

91

IA – IIIA

14,3% (13/91)

Takada et al.

2017

Japan

499

I – III

37,9% (189/499)

Tsao et al.

2017

Canada

982

I – IV

32% (314/982)

Zhou et al.

2017

China

108

I – IV

40,7% (44/108)

.

Tỷ lệ PD-L1 (+)


.

8

1.2. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ
1.2.1. Nguyên tắc, mục tiêu điều trị
-

Nguyên tắc: điều trị theo nguyên tắc cá thể hóa theo từng bệnh nhân, cân nhắc tất
cả các yếu tố:

+ Bệnh lý: thể mô bệnh học và sinh học phân tử, giai đoạn bệnh, diễn tiến sau các
điều trị trước…

+ Bệnh nhân: thể trạng, tuổi, bệnh kết hợp, hoàn cảnh kinh tế – xã hội, nguyện vọng
của bệnh nhân…
+ Điều kiện trang thiết bị, nguồn lực của cơ sở y tế…2
-

Mục tiêu điều trị: Phân theo giai đoạn

+ Điều trị triệt căn nhằm mục tiêu chữa khỏi: giai đoạn sớm khu trú tại chỗ tại vùng
(giai đoạn I, II, IIIA).
+ Điều trị mang tính chất giảm nhẹ, tăng chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian
sống còn được áp dụng cho giai đoạn tiến triển tại chỗ – tại vùng hoặc tái phát di căn
(giai đoạn IIIB, IIIC, IV) 2.
1.2.2. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ
Tùy thuộc vào giai đoạn tiến triển của khối u mà có thể sử dụng đơn độc hoặc
phối hợp các phương pháp:
-

Phẫu thuật: phương pháp phẫu thuật được chỉ định trong điều trị NSCLC ở giai
đoạn 0, I, II, IIIA. Các biện pháp phẫu thuật có thể được thực hiện bao gồm: phẫu
thuật cắt phân thùy, cắt thùy phổi kèm theo vét hạch rốn thùy, cắt lá phổi kèm
theo vét hạch rốn phổi và trung thất, có thể cắt một phần màng tim, thành ngực 18.

-

Xạ trị: bệnh nhân NSCLC được chỉ định xạ trị đơn thuần triệt căn ở giai đoạn I,
II, IIIA nếu có chống chỉ định hoặc từ chối phẫu thuật, hóa trị.

+ Xạ trị trước mổ được chỉ định cho bệnh nhân NSCLC ở giai đoạn IIIB, kích thước
u quá lớn cần xạ trị trước để có thể phẫu thuật sau đó.

.


.

9

+ Xạ trị sau mổ được chỉ định cho bệnh nhân NSCLC ở giai đoạn II, IIIA và các
trường hợp phẫu thuật cắt bỏ khơng hồn tồn để lại tổ chức ung thư sau phẫu thuật.
+ Xạ trị triệu chứng bao gồm xạ trị giảm đau, xạ trị toàn não, xạ trị chống chèn ép 18.
-

Hóa trị: chỉ định cho giai đoạn IV, IIIB, IIIA, cân nhắc cho giai đoạn IIB, IIA.
Bảng 1.4. Một số phác đồ hóa trị theo phân loại tế bào học của NSCLC 2
Ung thư biểu mô tuyến, biểu mô tế bào lớn, biểu mô không xếp loại
(thể trạng tốt)
• Bevacizumab/carboplatin/paclitaxel

• Carboplatin/pemetrexed

• Bevacizumab/carboplatin/pemetrexed

• Cisplatin/docetaxel

• Bevacizumab/cisplatin/pemetrexed

• Cisplatin/etoposid

• Carboplatin/albumin-bound paclitaxel

• Cisplatin/gemcitabin

• Carboplatin/docetaxel

• Cisplatin/paclitaxel

• Carboplatin/etoposid

• Cisplatin/pemetrexed

• Carboplatin/gemcitabin

• Gemcitabin/docetaxel

• Carboplatin/paclitaxel

• Gemcitabin/vinorelbin
•Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed

Ung thư biểu mơ tuyến, biểu mơ tế bào lớn, biểu mơ khơng xếp loại
(thể trạng kém)
• Albumin-bound paclitaxel
• Carboplatin/pemetrexed
• Carboplatin/albumin-bound paclitaxel

• Docetaxel

• Carboplatin/docetaxel

• Gemcitabin

• Carboplatin/etoposid

• Gemcitabin/docetaxel

• Carboplatin/gemcitabin

• Gemcitabin/vinorelbin/paclitaxel

• Carboplatin/paclitaxel

• Pemetrexed

Ung thư biểu mơ tế bào vẩy (thể trạng tốt)
• Carboplatin/albumin-bound paclitaxel

• Cisplatin/etoposid

• Carboplatin/docetaxel

• Cisplatin/gemcitabin

• Carboplatin/gemcitabin

• Cisplatin/paclitaxel

• Carboplatin/paclitaxel

• Gemcitabin/docetaxel

.


.

10

• Cisplatin/docetaxel

• Gemcitabin/vinorelbin

Ung thư biểu mơ tế bào vẩy (thể trạng kém)
• Albumin-bound paclitaxel

• Docetaxel

• Carboplatin/albumin-bound paclitaxel

• Gemcitabin

• Carboplatin/docetaxel

• Gemcitabin/docetaxel

• Carboplatin/etoposid

• Gemcitabin/vinorelbin

• Carboplatin/gemcitabin

• Paclitaxel

• Carboplatin/paclitaxel
-

Hóa trị tân bổ trợ hoặc bổ trợ: Các phác đồ hóa trị tân bổ trợ hoặc bổ trợ trong
điều trị NSCLC được thể hiện trong bảng 1.5.

-

Hóa trị củng cố sau hóa – xạ đồng thời (giai đoạn III, không tiến triển bệnh sau 2
chu kỳ hóa – xạ trị đồng thời): durvalumab 10 mg/kg IV mỗi 2 tuần cho đến 12
tháng 2.

-

Điều trị toàn thân giai đoạn tiến xa (tái phát/di căn)

-

Điều trị theo các đích đặc hiệu: tùy thuộc vào kết quả xét nghiệm đột biến gen
như ALK, EGFR… để cân nhắc sử dụng điều trị liệu pháp trúng đích. Các thuốc
điều trị NSCLC theo đích đặc hiệu được thể hiện trong bảng 1.6.

-

Hóa trị: liệu pháp hóa trị dựa trên platin, có hoặc khơng có điều trị duy trì và sau
đó là hóa trị bậc 2 là liệu pháp điều trị tiêu chuẩn cho hầu hết các bệnh nhân
NSCLC giai đoạn tiến xa, với thời gian sống thêm trung bình xấp xỉ 01 năm 11,19.

.


.

11

Bảng 1.5. Các phác đồ hóa trị tân bổ trợ hoặc bổ trợ trong điều trị NSCLC 2
Phác đồ

Thời gian điều trị

Cisplatin 50 mg/m2 ngày 1 và 8
+ Vinorelbin 25 mg/m2 ngày 1,8, 15, 22
Cisplatin 100 mg/m2 ngày 1

Chu kỳ mỗi 28 ngày x 4 chu kỳ

+ Vinorelbin 30 mg/m2 ngày 1,8, 15, 22
Cisplatin 100 mg/m2 ngày 1
+ Etoposid 100 mg/m2 ngày 1-3
Cisplatin 75-80 mg/m2 ngày 1,
+ Vinorelbin 25-30 mg/m2 ngày 1, 8
Cisplatin 75 mg/m2 ngày 1

Chu kỳ mỗi 21 ngày x 4 chu kỳ

+ Gemcitabin 1250 mg/m2 ngày 1, 8
Cisplatin 75 mg/m2 ngày 1
+ Docetaxel 75 mg/m2 ngày 1

Cisplatin 75 mg/m2 ngày 1

Chu kỳ mỗi 18 ngày x 4 chu kỳ

+ Pemetrexed 500 mg/m2 ngày 1
Các phối hợp thay thế cho bệnh nhân dung nạp kém cisplatin
Carboplatin AUC 6 ngày 1
+ Paclitaxel 200 mg/m2 ngày 1
Carboplatin AUC 5 ngày 1
+ Gemcitabin 1000 mg/m2 ngày 1, 8

Chu kỳ mỗi 21 ngày x 4 chu kỳ

Carboplatin AUC 5 ngày 1
+ Pemetrexed 500 mg/m2 ngày 1
Ghi chú: Liều carboplatin được tính theo công thức: liều (mg) = AUC x (eGFR
+ 25), trong đó giá trị AUC được quy định cụ thể trong các phác đồ, eGFR là giá trị
mức lọc cầu thận của bệnh nhân được tính theo cơng thức Cockcroft – Gault.

.


.

12

Bảng 1.6. Các thuốc điều trị NSCLC theo đích đặc hiệu 2
Bước một
- Afatinib
Đột biến EGFR dạng hoạt

động

Bước hai
- Osimertinib

- Erlotinib
- Gefitinib
- Osimertinib

Tái sắp xếp ALK

Tái sắp xếp ROS1
Đột biến V600E

Tăng biểu hiện PD-L1

- Alectinib

- Alectinib

- Ceritinib

- Brigatinib

- Crizotinib

- Ceritinib

- Ceritinib
- Crizotinib

- Dabrefenib/trametinib

- Dabrefenib/trametinib

- Pembrolizumab

- Atezolizumab
- Nivolumab
- Pembrolizumab

1.2.3. Thuốc sử dụng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ có tăng biểu
hiện PD-L1
Các kháng thể đơn dịng được khuyến cáo trong điều trị ung thư phổi không
tế bào nhỏ có tăng biểu hiện PD-L1 bao gồm atezolizumab, nivolumab,
pembrolizumab 2. Ở Việt Nam hiện mới chỉ có 02 hoạt chất được cấp số đăng ký lưu
hành là atezolizumab (QLSP-H03-1135-18) và pembrolizumab (QLSP-H02-107317). Thuốc pembrolizumab được cấp phép lưu hành tại Việt Nam từ 2017, đến thời
điểm 06/2018 được đưa vào sử dụng tại Bệnh viện Chợ Rẫy.

.


.

13

Tế bào T bị bất hoạt: Khi thụ thể PD-

Tế bào T được hoạt hóa: chất ức

1 trên tế bào T liên kết với PD-L1 trên

chế PD-1 và PD-L1 có thể ngăn

tế bào ung thư, tế bào T bị bất hoạt,

không cho tế bào ung thư liên kết

giúp tế bào ung thư né tránh đáp ứng

với thụ thể PD-1, giúp tế bào T duy

miễn dịch.

trì hoạt tính.
Hình 1.1. Cơ chế tác dụng của các liệu pháp miễn dịch 20

Hình 1.2. Đích tác dụng của các thuốc miễn dịch 21

.


.

14

Pembrolizumab
Pembrolizumab (trước đây gọi là MK-3475 hoặc lambrolizumab) là kháng thể
đơn dịng loại IgG4 Kappa có tính chọn lọc cao có thể phá vỡ liên kết giữa PD-1 với
PD-L1, từ đó hệ miễn dịch có thể nhận ra các tế bào ung thư và tiêu diệt chúng (hình
1.1 và 1.2) 11,22.

Pembrolizumab đã được FDA phê duyệt là liệu pháp đầu tay trong điều trị ung
thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển có biểu hiện PD-L1 ít nhất 50%, là liệu
pháp điều trị bước 2 hoặc bước 3 ở bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 ít nhất 1% 23.
Đơn trị liệu pembrolizumab: nghiên cứu của Edward và cộng sự năm 2015
đưa ra kết luận rằng sử dụng pembrolizumab ở bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 tăng
trên 50% có liên quan đến tỷ lệ đáp ứng tổng thể tăng, thời gian sống thêm khơng tiến
triển bệnh trung bình tăng, thời gian sống thêm tồn bộ tăng so với nhóm có biểu hiện
PD-L1 dưới 50% ở cả bệnh nhân đã được điều trị hoặc chưa được điều trị trước đó
11

. Nghiên cứu của Martin Reck cùng cộng sự năm 2016 trên 305 bệnh nhân ung thư

phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa chưa được điều trị có biểu hiện PD-L1 trên
50% ghi nhận kết quả: khi so sánh giữa nhóm được điều trị bằng pembrolizumab với
nhóm sử dụng liệu pháp hóa trị dựa trên platin ghi nhận thời gian sống thêm khơng
tiến triển bệnh trung bình tăng lên tới 10,3 tháng khi sử dụng pembrolizumab so với
6 tháng ở nhóm sử dụng hóa trị liệu. Tỷ lệ sống thêm ước tính sau 6 tháng là 80,2%
ở nhóm sử dụng pembrolizumab so với 72,4% ở nhóm sử dụng hóa trị liệu. Tỷ lệ đáp
ứng ở nhóm pembrolizumab cao hơn ở nhóm hóa trị (44,8% so với 27,8%), thời gian
đáp ứng trung bình dài hơn, các tác dụng phụ liên quan đến điều trị xảy ra ít thường
xuyên hơn (tỷ lệ xảy ra tác dụng phụ ở nhóm điều trị bằng pembrolizumab là 73,4%
thấp hơn so với 90,0% ở nhóm điều trị bằng hóa trị, tác dụng phụ mức độ 3, 4, 5 ở
nhóm điều trị bằng pembrolizumab là 26,6% so với nhóm hóa trị là 53,3%) 24.
Phối hợp pembrolizumab với hóa trị: nghiên cứu của Leena Gandhi và cộng
sự năm 2018 trên bệnh nhân NSCLC dạng không tế bào vảy đã di căn khơng có đột
biến EGFR hoặc tái sắp xếp ALK, chưa được điều trị trước đó thì việc bổ sung

.