tác nhân vk nhiễm khuẩn hô hấp thách thức trong đề kháng ks và giải pháp lựa chọn ks bân đầu điều trị kinh nghiệm

1

Tác nhân vi khuẩn gây nhiễm khuẩn hô hấp cấp – Thách thức trong đề kháng các
kháng sinh và giải pháp chọn lựa kháng sinh điều trị kinh nghiệm
Phạm Hùng Vân*
Nhiễm khuẩn hô hấp cấp không chỉ là gánh
nặng bệnh tật mà còn là bệnh lý có tỷ lệ tử
vong đứng đầu trong số 10 bệnh lý nhiễm
trùng ở các nước có thu nhập thấp
[40]
. Yếu tố
rất quyết định để góp phần chống đở được
gánh nặng này là vấn đề chọn lựa kháng sinh
thích hợp trong điều trị kinh nghiệm khi
đứng trước một bệnh nhân nhiễm khuẩn hô
hấp cấp. Chính vì vậy sự hiểu biết về các tác
nhân thường gặp gây nhiễm khuẩn hô hấp
cấp cũng như các thách thức phải quan tâm
hiện nay trong đề kháng các kháng sinh của
các vi khuần này là những vấn đề gì.
Các tác nhân vi khuẩn thường gặp gây
nhiễm khuẩn hô hấp cấp và các thách thức
trong đề kháng các kháng sinh
Các bệnh lý nhiễm khuẩn hô hấp cấp bao
gồm viêm xoang cấp, viêm tai giữa cấp, viêm
amydale cấp là các bệnh lý viêm nhiễm
khuẩn cấp đường hô hấp trên, và viêm phổi,
viêm phế quản – phổi là các bệnh lý viêm
nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới. Tác nhân vi
khuẩn thường gặp gây các bệnh lý nhiễm
khuẩn hô hấp cấp là Streptococcus

pneumoniae, Haemophilus influenzae và
Moraxella catarrhalis
[1,8,11,24,25,28,39]
. Riêng
đối với bệnh lý viêm amydale cấp thì mặc dù
tác nhân siêu vi được xem là nguyên nhân
của gần 50% các trường hợp, nhưng
Streptococcus pyogenes là tác nhân vi khuẩn
hàng đầu phải được các nhà lâm sàng nghĩ
đến. Ngoài các tác nhân vi khuẩn trên thì các
tác nhân vi khuẩn không điển hình như
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia
pneumoniae và Legionella pneumophila cũng
là những tác nhân vi khẩn cần phải được
quan tâm.
Các thách thức trong đề kháng các kháng
sinh của S. pneumoniae
Trước đây, điều trị nhiễm trùng do S.
pneumoniae là tương đối rất dễ dàng nhờ vi
khuẩn rất nhạy cảm với các kháng sinh và
penicillin luôn là kháng sinh hàng đầu. Tuy
nhiên trong vài thập niên trở lại đây, nhiều
nghiên cứu đã báo động tình hình vi khuẩn S.
pneumoniae kháng penicillin trên các châu
lục, đặc biệt là ở Châu Á: Nghiên cứu toàn
cầu của chương trình Alexander năm 1996-
1997
[4,6]
đã ghi nhận tỷ lệ đề kháng
penicillin rất cao ở Hồng Kông (53.1%); kế

đó là Pháp (30.6%), Mexico (27.2%), Tây
Ban Nha (29.2%), Tiệp Khắc (19.8%), Mỹ
(17.7%), Bồ Đào Nha (16.8%), Ireland
(13.8), và Hungary (11.8). Tiếp theo, chương
trình Alexander năm 1998-2000
[13]
thực hiện
trên 26 quốc gia cho thấy tỷ lệ PRSP cao
nhất cũng là Hồng Kông (69.9%), kế đó là
Pháp (40.5%), Israel (29.7%), Nhật Bản
(28.5%), Tây Ban Nha (26.4%), Mỹ (25%),
Singapore (24.8%), Ireland (24.1%), Mexico
(22.2%), Á Rập Saudi (21.7%), Tiệp Khắc
(19.5%), Nam Phi (17.9%), Bồ Đào Nha
(10.9%) và Anh (10%). Tổng kết chương
trình nghiên cứu đa quốc gia Protek 1999-
2000
[5]
cũng cho kết quả phát hiện tỷ lệ
PRSP rất cao ở Châu Á (53.4%) với cả 3
quốc gia tham gia đều có tỷ lệ PRSP rất cao
là Nam Hàn (71.5%), Hồng Kông (57.1%),
Nhật Bản (44.5%). Rồi các nghiên cứu của
ANSORP đã chỉ điểm được các quốc gia như
Việt Nam, Hàn Quốc, Hồng Kông và Đài
Loan
[16,17,18]
chính là các điểm nóng tại Châu
Á về tình hình S. pneumoniae kháng
penicillin. Song song với các cảnh báo về

tình hình đề kháng penicillin tại Châu Á, các
nghiên cứu của ANSORP
[16-19]
,
Alexander
[4,6,13]
và PROTEKT
[5]
cũng đã ghi
nhận các tỷ lệ đề kháng cao đáng lo ngại của
S. pneumoniae đối với các macrolides. Trên
các chủng phân lập từ lâm sàng tại Việt Nam,
ANSORP đã ghi nhận có từ 62.5% đến
92.1% kháng erythromycin
[16-19]
. Tại Việt
Nam, chúng tôi cũng đã thực hiện một công
trình nghiên cứu đa trung tâm trên 204 chủng
vi khuẩn S. pneumoniae phân lập từ các bệnh
phẩm lầy trên các bệnh nhân được lâm sàng
chẩn đoán nhiễm khuẩn hô hấp cấp
[38]
. Kết
quả công trình nghiên cứu này (trình bày
trong biểu đồ 1) đã cho thấy có đến 80% vi
khuẩn S. pneumoniae là kháng penicillin với
38% PRSP (penicillin resistance S.
_____________________________________________________________________________
*Đại Học Y Dược TP. HCM, Đơn vị xét nghiệm vi sinh kỹ thuật cao BV. Nguyễn Tri Phương
2

pneumoniae) và 42% PISP (penicillin
intermediate S. pneumoniae). Kết quả nghiên
cứu cũng ghi nhận tỷ lệ S. pneumoniae đề
kháng khá cao với macrolides: 89.7% kháng
được một trong 3 macrolides thử nghiệm là
erythromycin (72%), azithromycin (76%) và
clarithromycin (86%).
Từ năm 2008, CLSI
[2]
đã đưa ra chuẩn mực
mới để biện luận kết quả MIC của penicillin
đối với S. pneumoniae, theo đó nếu sử dụng
penicillin đường uống trong điều trị bệnh
nhân thì MIC ≥ 2ug/ml là kháng, nhưng nếu
sử dụng đường chích thì MIC ≥ 8ug/ml mới
được xem là kháng penicillin. Với chuẩn
mực mới này thì các ghi nhận tình hình đề
kháng penicillin trên thế giới cũng như trong
khu vực sẽ không còn, tuy nhiên trong cộng
đồng thì chúng ta vẫn phải ghi nhận tình
trạng đề kháng cao đối với penicillin vì
penicillin chích đến 12M/ngày sẽ không là
phát đồ điều trị tại cộng đồng.
Kết quả nghiên cứu cũng ghi nhận có đến
98% vi khuẩn S. pneumoniae nhạy cảm với
amoxicillin/clavulanic acid và MIC90 của vi
khuẩn đối với kháng sinh này là 2ug/ml,
tương đương với điểm gãy pK/pD của kháng
sinh augmentin với công thức 1000/125 hiện

đang lưu hành tại Việt Nam.
Các thách thức trong đề kháng các kháng
sinh của H. influenzae
Trước đây ampicillin vẫn được coi là kháng
sinh đặc trị hữu hiệu cho các nhiễm khuẩn H.
influenzae. Tuy nhiên chỉ một thời gian ngắn
sau đó, vào năm 1974 đã có các báo cáo về
các trường hợp vi khuẩn H. influenzae kháng
ampicillin
[23,26,33,34]
. Cho đến nay tình hình đề
kháng này ngày càng trầm trọng hơn, điển
hình như ở Mỹ chỉ trong một thời gian ngắn
từ 1984 đến 1997, tỷ lệ vi khuẩn H.
influenzae kháng ampicillin bằng cơ chế tiết
men -lactamase gia tăng hơn gấp đôi: từ
15%
[7,12]
lên đến 42% và thậm chí ở vài bang
lên đến trên 50%
[15]
. Các nghiên cứu khác
trên thế giới cho đến hiện nay cho thấy tỷ lệ
vi khuẩn H. influenzae tiết men -lactamase
tại các nước tiên tiến dao động từ 15% đến
trên 50% và có khác nhau tuỳ quốc
gia
[4,12,13,20,22,29,31, 35]
, trong đó có lẽ đáng chú
ý là Tây Ban Nha 26-32%

[4]
, Pháp 28-
32%
[13,31]
, Hoa Kỳ 34->50%
[4,12,13,22]
,
Singapore 25-27%
[13,35]
, Hồng Kông 29-
39%
[4,31]
, và Đài Loan 56-60%
[29,35]
. Ngoài
sự gia tăng tỷ lệ vi khuẩn kháng ampicillin
bằng cơ chế tiết men -lactamase, các nhà y
học đã ghi nhận vi khuẩn H. influenzae có
thể có khả năng, dù còn rất hiếm, đề kháng
được các kháng sinh -lactam không phải do
cơ chế tiết men -lactamase mà do các cơ
chế khác
[15,21]
với các kiểu hình đề kháng như
không tiết -lactamase mà vẫn kháng
ampicillin
[9,10,15,21]
(gọi là BLNAR = -
lactamase negative ampicillin resistance) hay
tiết -lactamase và kháng được amoxicillin-

clavulanate
[10,15,21,27]
(gọi là BLPACR = -
lactamase positive amoxicillin clavulanate
resistance), hay các kiểu hình kháng được
các cephalosporin thế hệ 2 như
cefuroxime
[13,20,22,29,32,35]
, cefaclor
[13,22,29]
. Tại
Việt Nam do đa số các phòng thí nghiệm lâm
sàng không phát triển mấy về các xét nghiệm
vi sinh lâm sàng, đặc biệt không có các môi
trường nuôi cấy thích hợp cho các vi khuẩn
dù rất thường gặp nhưng lại rất khó mọc như
H. influenzae
[36]
, mà chúng ta hiếm khi tìm
thấy được các tài liệu, không chỉ trên các y
văn quốc tế mà cả y văn trong nước, ghi nhận
về tần suất gây bệnh cũng như tỷ lệ đề kháng
kháng sinh của H. influenzae phân lập được
tại Việt Nam. Chính vì vậy nên chúng tôi đã
cố gắng thực hiện một công trình nghiên cứu
đa trung tâm trên 248 chủng vi khuẩn H.
influenzae phân lập từ các bệnh phẩm lấy
trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp
cấp
[37]

. Kết quả nghiên cứu (trình bày trên
biểu đồ 2) cho thấy có đến 49% vi khuẩn tiết
được men beta-lactamse kháng được
ampicillin. Chúng tôi cũng ghi nhận được
Ery
Cla
Azi
SuT
Lnz
Clm
Lev
Ofl
Gat
Aug
Pnc
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Kháng Trung gian
8%
72%
86%
74%

6%
75%
7%
0%
29%
1%
1%
6%
6%
2%
38%
42%
Ery Erythromycin
Cla Clarythromycin
Azi Azithromycin
SuT Sulfamethoxazol/
Trimethoprim
Lnz Linezolide
Clm Chloramphenicol
Lev Levofloxacin
Ofl Ofloxacin
Gat Gatifloxacin
Aug Amoxicillin/
Clavulanic acid
Pnc Penicillin
Biểu đồ 1: Tỷ lệ đề kháng các kháng sinh của S. pneumoniae
3

một tỷ lệ nhạy cảm cao của vi khuẩn H.
influenzae đối với kháng sinh

amoxicillin/clavulanic acid (100%),
azithromycin (92%) và các cephalosporin thế
hệ 2 như cefuroxime (99%) và cefaclor
(92%). Ngoài ra công trình nghiên cứu cũng
ghi nhận một tỷ lệ cao vi khuẩn kháng
sulfamethoxazol/trimethoprim (64%).










Các thách thức trong đề kháng các kháng
sinh của M. catarrhalis
Cũng giống như H. influenzae, trước đây
ampicillin vẫn được coi là kháng sinh đặc trị
hữu hiệu cho các nhiễm khuẩn M.
catarrhalis. Tuy nhiên hiện nay kháng sinh
điều trị kinh nghiệm này đã được ghi nhận là
đã bị M. catarrhalis đề kháng với tỷ lệ cao,
lên đến 100% như ở Thái Lan
[3]
, hay 79%
như ở Malaysia
[30]
. Tại Việt Nam cho đến

hiện nay vẫu chưa có một công bố khoa học
nào vể tỷ lệ tiết beta-lactamase trên M.
catarrhalis, tuy nhiên tại bệnh viện Nguyễn
Tri Phương trong năm 2009 chúng tôi đã ghi
nhận tỷ lệ 41% M. catarrhalis tiết được men
beta-lactamase. Tuy có tỷ lệ cao tiết được
men beta-lactamase, nhưng cũng giống như
H. influenzae, men beta-lactamase của M.
catarrhalis vẫn còn là loại cổ điển, nghĩa là
vi khuẩn vẫn còn nhạy cảm được với các
beta-lactamase inhibitor và các cephalosporin
thế hệ 2.
Các thách thức trong đề kháng các kháng
sinh của S. pyogenes
Cho đến hiện nay, vi khuẩn S. pyogenes (hay
còn được gọi là vi khuẩn liên cầu tiêu huyết
beta nhóm A) là chưa có ghi nhận kháng
được penicillin. Tuy vậy vẫn có khá nhiều
trường hợp thất bại điều trị với penicillin trên
lâm sàng là do vi khuẩn được các vi khuẩn
Staphylococci cùng tạo khúm trên vùng hầu
họng tiết được men beta-lactamase bảo vệ.
Ngoài ra, S. pyogenes cũng đã được ghi nhận
có đề kháng với các macrolides
[2]
, chính vì
vậy nên nhà lâm sàng một khi muốn sử dụng
macrolides để điều trị các viêm amydale cấp
thì rất cần thiết phải điều chỉnh sau khi có kết
quả kháng sinh đồ.

Giải pháp chọn lựa kháng sinh thích hợp
cho điều trị theo kinh nghiệm
Thông thường các bệnh lý nhiễm khuẩn hô
hấp cấp thường xãy ra trong cộng đồng và đa
số được điều trị ngoại trú và không cần phải
được làm xét nghiệm vi sinh để chẩn đoán
chính xác tác nhân. Chính vì vậy sự hiểu biết
về các tác nhân vi khuẩn thường gặp cũng
như các dữ liệu về tình hình tại chổ trong đề
kháng các kháng sinh của các vi khuẩn này
hiện nay sẽ giúp ích rất nhiều cho các nhà
lâm sàng để chọn lựa được kháng sinh thích
hợp nhất cho liệu pháp kháng sinh theo kinh
nghiệm.
Thông qua các thông tin mà chúng tôi đã
trình bày ở trên thì amoxicillin/clavulanic
acid nên được các nhà lâm sàng quan tâm
hàng đầu vì đây là kháng sinh có phổ kháng
khuẩn bao phủ tất cả các tác nhân vi khuẩn
thường gặp kể cả S. pneumoniae kháng
penicillin, H. influenzae và M. catarrhalis
tiết men beta-lactamase, cũng như S.
pyogenes dù cho có được bảo vệ bởi các tụ
cầu tiết beta-lactamase thường trú cộng sinh
tại vùng hấu họng.
Giải pháp phối hợp với một macrolide cũng
có thể nghĩ đến nếu không loại trừ được tác
nhân vi khuẩn không điển hình điển hình,
hay mong muốn có các hiệu quả khác như
hiệu quả cộng hợp, đặc biệt trên bệnh nhân

suy giảm miễn dịch, hiệu quả giảm viêm, tác
động điều biến miễn dịch của kháng sinh
macrolides.
Giải pháp sử dụng fluoroquinolone cũng có
thể nghĩ đến trên các bệnh nhân người lớn,
tuy nhiên khi sử dụng fluoroquinolone thì
phải quan tâm đến lều dùng sao cho điểm gãy
pK/pD đối với kháng sinh thuộc họ này,
chính là tỷ lệ AUC/MIC, phải là 30 trong các
trường hợp bệnh nhẹ, hay 100 trong các
trường hợp bệnh nặng. Chính vì vậy nên để
điều trị được S. pneumonia thì Ciprofloxacin
Biểu đồ 2: Tỷ lệ tiết men beta-lactamase và đề kháng kháng sinh
của vi khuẩn H. influenzae

0%
0%
1%
0%
8%
48%
7%
8%
0%
60%
4%
49%
0%
10%
20%

30%
40%
50%
60%
70%
Ac Cu Cr Am Az Bt BLM(+)
Kháng Trung gian
Ac Amoxicillin-
Clavulanic acid
Cu Cefuroxime
Cr Cefaclor
Am Ampicillin
Az Azithromycin
Bt Sultamethoxazol-
Trimethoprim
BLM Beta-lactamase
4

500mg/bid hay 750mg/bid không thể đạt
được điểm gãy này, levofloxacin 750md/d
hay gatifloxacin 400mg/d chỉ đạt được điểm
gãy pK/pD trong điều trị các trường hợp nhẹ,
chỉ có moxifloxacin 400mg/d hay
gemifloxacin 320mg/d mới có thể đạt được
điểm gãy pK/pD trong điều trị kể cả các
trường hợp bệnh nặng
[14]
.
Tài liệu tham khảo

1. Austrian R. (1981). Pneumococcus: the first one hundred
years. Rev Infect Dis 1981; 3:183–9.
2. CLSI 2009. Performance Standards for Antimicrobial
Susceptibility Testing; Nineteenth Informational Supplement
3. Critchley et al. (2002). Antimicrobial Resistance among
Respiratory Pathogens Collected in Thailand during 1999-
2000. J Chemother 2002; 14:147-154
4. David Felmingham (2000). The Alexander Project 1996-1997:
Latest susceptibility data from this international study of
bacterial pathogens from community-acquired lower
respiratory tract infections. Journal of Antimicrobial
Chemotherapy 2000; 45: 191–203
5. David Felmingham (2002). Increasing prevalence of
antimicrobial resistance among isolates of S. pneumoniae from
the PROTEKT surveillance study, and comparative in-vitro
activity of the ketolide, telithromycin. Journal of
Antimicrobial Chemotherapy 2002; 50, suppl 1: 25–37
6. Dieter Adam. Global Antibiotic Resistance in S. pneumoniae.
Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002; 50 (Topic T1):
1–5
7. Doern, G. V., A. B. Brueggemann, G. Pierce, H. P. Holley, Jr.,
and A. Rauch (1997). Antibiotic resistance among clinical
isolates of Haemophilus influenzae in the United States in
1994 and 1995 and detection of beta-lactamasepositive strains
resistant to amoxicillin-clavulanate: results of a national
multicenter surveillance study. Antimicrob. Agents Chemother.
41:292–297.
8. Fang G, Fine M, Orloff J, et al. (1990). New and emerging
etiologies for community-acquired pneumonia with
implications for therapy. Medicine 1990;69:307-316.

9. Frank S. Kaczmarek, Thomas D. Gootz, Fadia Dib-Hajj,
Wenchi Shang, Shawn Hallowell, and Melissa Cronan (2004).
Genetic and Molecular Characterization of beta-Lactamase-
Negative Ampicillin-Resistant Haemophilus influenzae with
Unusually High Resistance to Ampicillin. Antimicrobial
Agents And Chemotherapy 48:5, 1630–1639
10. Henri Dabernat, Catherine Delmas, Martine Seguy, Roseline
Pelissier, Genevieve Faucon, Safia Bennamani, and
Christophe Pasquier (2002). Diversity of beta-Lactam
Resistance-Conferring Amino Acid Substitutions in Penicillin-
Binding Protein 3 of Haemophilus influenzae. Antimicrobial
Agents And Chemotherapy 46:7 2208–2218
11. Jacobs MR. (1996). Increasing importance of antibiotic-
resistant Streptococcus pneumoniae in acute otitis media.
Pediatr Infect Dis J 1996;15:940-943.
12. Jacobs MR. (1999). Emergence of Antibiotic Resistance in
Upper and Lower Respiratory Tract Infections. The American
Journal Of Managed Care 5:11, S651-S661
13. Jacobs MR. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility
of pathogens isolated from community-acquired respiratory
tract infection to commonly used antimicrobial agents. Journal
of Antimicrobial Chemotherapy 2003; 52: 229–246
14. Jacobs MR. (2001). Optimisation of antimicrobial therapy
using pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters.
Clin Microbiol Infect 2001;7:589-96.
15. Jacobs MR, Bajaksouzian S, Lin G, Appelbaum PC (1998).
Susceptibility of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus
influenzae to oral agents: Results of a 1997 epidemiological
study. Presented at the 98
th

General Meeting of the American
Society for Microbiology; May 17-21, 1998; Atlanta, GA.
[Abstract A-31].
16. Jae-Hoon Song and ANSORP members (1999). Spread of
Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae in Asian Countries:
Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens
(ANSORP) Study. Clinical Infectious Diseases 1999;
28:1206–11
17. Jae-Hoon Song and ANSORP members (2001). Carriage of
Antibiotic-Resistant Pneumococci among Asian Children: A
Multinational Surveillance by the Asian Network for
Surveillance of Resistant Pathogens (ANSORP). Clinical
Infectious Diseases 2001; 32:1463–9
18. Jae-Hoon Song and ANSORP members (2004). High
Prevalence of Antimicrobial Resistance among Clinical
Streptococcus pneumoniae Isolates in Asia (an ANSORP
Study). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004; 48(6):
2101–2107
19. Jae-Hoon Song and ANSORP members (2004). Macrolide
resistance and genotypic characterization of Streptococcus
pneumoniae in Asian countries: a study of the Asian Network
for Surveillance of Resistant Pathogens (ANSORP). Journal
of Antimicrobial Chemotherapy 2004; 53: 457–463
20. Johnson D.M, H.S. Sader, T.R. Fritsche, D.J. Biedenbach,
Ronald N. Jones (2003). Susceptibility trends of Haemophilus
influenzae and Moraxella catarrhalis against orally
administered antimicrobial agents: five-year report from the
SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Diagnostic
Microbiology and Infectious Disease 47, 373–376
21. Jones RN, Jacobs MR, Washington JA, Pfaller MA (1997). A

1994-95 survey of Haemophilus influenzae susceptibility to
ten orally administered agents. Diagn Microbiol Infect Dis 27,
75-83.
22. Gary v. Doern, Ronald N. Jones, Michael A. Pfaller, Kari
Kugler, and the Sentry Participants group (1999).
Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis from
Patients with Community-Acquired Respiratory Tract
Infections: Antimicrobial Susceptibility Patterns from the
SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (United States
and Canada, 1997). Antimicrobial Agents and Chemotherapy
43: 2, 385–389
23. Gunn BA, Woodall JB, Jones JF, Thornsberry C (1974)
Ampicillin-resistant Haemophilus influenzae. Lancet 11:845.
24. Gwaltney JM. Sinusitis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R,
eds. (1995). Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and
Practices of Infectious Diseases, 4th ed. New York, NY:
Churchill Livingstone Inc; 585-590.
25. Hoberman A, Paradise JL, Block S, et al. (1996). Efficacy of
amoxicillin/clavulanate for acute otitis media: Relation to
Streptococcus pneumoniae susceptibility. Pediatr Infect Dis J
15, 955-962.
26. Khan W, Ross S, Rodriguez W, Controni G, Saz AR (1974)
Haemophilus influenzae type b resistant to ampicillin. JAMA
229:298.
27. Matic V; Bozdogan B; Jacobs MR; Ubukata K;
Appelbaum PC (2003). Contribution of beta-lactamase and
PBP amino acid substitutions to amoxicillin/clavulanate
resistance in -lactamase-positive, amoxicillin/ clavulanate
resistant Haemophilus influenzae. J Antimicrob Chemother
52(6):1018-21

28. Musher DM (1992). Infections caused by Streptococcus
pneumoniae: clinical spectrum, pathogenesis, immunity, and
treatment. Clin Infect Dis 1992; 14:801–9.
29. Po-Ren Hsueh, Yung-Ching Liu, Jainn-Ming Shyr, Tsu-Lan
Wu, Jing-Jou Yan, Jiunn-Jong Wu, Hsieh-Shong Leu, Yin-
Ching Chuang, Yeu-Jen Lau, and Kwen-Tay Luh (2000).
Multicenter Surveillance of Antimicrobial Resistance of
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and
Moraxella catarrhalis in Taiwan during the 1998–1999
Respiratory Season. Antimicrobial Agents And Chemotherapy
44:5, 1342–1345
30. Rohani et al. (1999). Antimicrobial Resistance among
Respiratory Pathogens Collected in Malaysia. Int Med Res J
1999; 3:57
31. Susan E. Beekmann, Kris P. Heilmann, Sandra S. Richter,
Juan Garc´ıa-de-Lomas, Gary V. Doern, The GRASP Study
Group (2005). Antimicrobial resistance in Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis
and group A -haemolytic streptococci in 2002–2003. Results
5

of the multinational GRASP Surveillance Program.
International Journal of Antimicrobial Agents 25, 148–156
32. Straker K., Wootton M., Simm A. M., Bennett P. M.,
MacGowan A. P. and Walsh T. R. (2003). Cefuroxime
resistance in non lactamase Haemophilus influenzae is linked
to mutations in ftsI. Journal of Antimicrobial Chemotherapy
51, 523–530
33. Thomas WJ, McReynolds JW, Mock CR, Bailey DW (1974)
Ampicillin-reistant Haemophilus influenzae. Lancet 1:313.

34. Tomeh M, Starr SE, McGowan JE, Terry PM, Nahmias AJ
(1974) Ampicillin-resistant Haemophilus influenzae type b
infection. JAMA 229:295-297.
35. Turnidge J. D., Bell J. M., and the SENTRY Western Pacific
Plus Participants. Major Regional Variation in Haemophilus
influenzae Resistance in the Western Pacific: Results from
SENTRY Western Pacific Plus (WP+) 1998-2000
36. Van P. H. (2006). In: Cay dam va cac benh pham co dam –
Cac cau hoi thuong gap. Cac ky thuat xet nghiem vi sinh lam
sang cac benh pham khac nhau. Nha xuat ban Y hoc. Xuat ban
lan 1. 85-86.
37. Van P.H. et al (2007). Haemophilus influenzae with beta-
lactamase – Results from the multicenter study on 248 strains
isolated from Viet Nam. Hochiminh City Medicine. (2007). 11:
Supplement 3, 47-55
38. Van P.H. et al (2007). The multicenter study in Vietnam on the
antibiotic resistance S. pneumoniae – The results from 204
clinical isolates. Hochiminh City Medicine. (2007). 11:
Supplement 3, 67-77
39. Zeckel ML, Jacobson JD, Guerra FJ,Therasse DG, Farlow D
(1992). Loracarbef (LY163892) versus
amoxicillin/clavulanate in the treatment of acute bacterial
exacerbations of chronic bronchitis. Clin Ther 14, 214-229.
40. WHO 2004. Ten leading deaths in low-income countries