Nguyễn thị minh thúy phân tích gộp về mối liên quan giữa đa hình gen ugt1a1 với hiệu quả và độc tính của irinotecan trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ MINH THÚY

PHÂN TÍCH GỘP VỀ MỐI LIÊN QUAN
GIỮA ĐA HÌNH GEN UGT1A1
VỚI HIỆU QUẢ VÀ ĐỘC TÍNH CỦA
IRINOTECAN TRÊN BỆNH NHÂN
UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2023


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ MINH THÚY
MÃ SINH VIÊN: 1801681

PHÂN TÍCH GỘP VỀ MỐI LIÊN QUAN
GIỮA ĐA HÌNH GEN UGT1A1
VỚI HIỆU QUẢ VÀ ĐỘC TÍNH CỦA
IRINOTECAN TRÊN BỆNH NHÂN
UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. PGS.TS. Phùng Thanh Hương

2. TS. Nguyễn Thị Thu Cúc
Nơi thực hiện:
1. Bộ mơn Hóa sinh

HÀ NỘI - 2023


MỤC LỤC
MỤC LỤC ........................................................................................................................
LỜI CẢM ƠN ..................................................................................................................
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT.......................................................................................
DANH MỤC BẢNG ........................................................................................................
DANH MỤC HÌNH .........................................................................................................
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .........................................................................................2
1.1. Đại cương về ung thư đại trực tràng .....................................................................2
1.1.1. Dịch tễ .............................................................................................................2
1.1.2. Điều trị ung thư đại trực tràng ........................................................................3
1.2. Irinotecan...............................................................................................................5
1.2.1. Dược động học ................................................................................................5
1.2.2. Phác đồ điều trị của irinotecan........................................................................5
1.2.3. Các phản ứng có hại gây ra bởi irinotecan .....................................................6
1.3. Tổng quan về gen UGT1A1 và các nghiên cứu về mối liên quan với irinotecan .7
1.3.1. Về enzym UGT và gen UGT1A1 ....................................................................7
1.3.2. Các nghiên cứu về mối liên quan với irinotecan ..........................................10
1.4. Phương pháp tổng quan hệ thống và phân tích gộp ............................................10
1.4.1. Phương pháp tổng quan hệ thống .................................................................10
1.4.2. Phương pháp phân tích gộp ..........................................................................11
1.4.3. Ý nghĩa tổng quan hệ thống và phân tích gộp trong nghiên cứu gen dược ..12
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................14

2.1. Đối tượng nghiên cứu .........................................................................................14
2.1.1. Các nguồn cơ sở dữ liệu ...............................................................................14
2.1.2. Tiêu chí lựa chọn và tiêu chí loại trừ ............................................................14
2.2. Phương pháp nghiên cứu.....................................................................................14
2.2.1. Phương pháp tìm kiếm ..................................................................................15
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu ..............................................................................15
2.2.3. Phương pháp trích xuất dữ liệu .....................................................................16
2.2.4. Phương pháp đánh giá chất lượng nghiên cứu .............................................16
2.2.5. Phương pháp phân tích gộp về mối liên quan giữa đa hình gen UGT1A1 với
độc tính và hiệu quả của irinotecan trên người bệnh UTĐTT ................................17
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ..............................................................................................20
3.1. Kết quả tổng quan hệ thống ................................................................................20
3.1.1. Kết quả lựa chọn bài báo ..............................................................................20
3.2. Kết quả phân tích gộp .........................................................................................21


3.2.1. Mối liên quan giữa UGT1A1*6 và độc tính của irinotecan ..........................21
3.2.2. Mối liên quan giữa UGT1A1*28 và độc tính của irinotecan ........................25
3.2.3. Mối liên quan giữa UGT1A1*28 và hiệu quả của irinotecan .......................33
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ...........................................................................................38
4.1. Về kết quả tổng quan hệ thống............................................................................38
4.1.1. Về số lượng nghiên cứu ................................................................................38
4.1.2. Về đối tượng nghiên cứu ..............................................................................38
4.1.3. Về chất lượng nghiên cứu .............................................................................38
4.2. Về kết quả các phép phân tích gộp .....................................................................39
4.2.1. Mối liên quan giữa UGT1A1*6 và độc tính của irinotecan ..........................39
4.2.2. Mối liên quan giữa UGT1A1*28 và độc tính của irinotecan ........................39
4.2.3. Mối liên quan giữa UGT1A1*28 và hiệu quả của irinotecan .......................40
4.3. Ý nghĩa và hạn chế của nghiên cứu ....................................................................41
KẾT LUẬN ..................................................................................................................42

ĐỀ XUẤT .....................................................................................................................42
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................................
PHỤ LỤC .........................................................................................................................


LỜI CẢM ƠN
Trong những dịng đầu tiên này, tơi xin dành để gửi những lời cảm ơn chân
thành và sâu sắc nhất đến những cá nhân, tập thể đã luôn quan tâm, động viên và tạo
điều kiện hỗ trợ tôi trong suốt q trình thực hiện nghiên cứu, giúp tơi hồn thành khóa
luận tốt nghiệp một cách tốt nhất.
Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sự biết ơn sâu sắc tới PGS.TS.
Phùng Thanh Hương, Trưởng Khoa Công nghệ sinh học, trường Đại học Dược Hà
Nội, người đã luôn tạo điều kiện và dành nhiều tâm huyết chỉ dạy tôi từ những ngày
bắt đầu làm nghiên cứu khoa học. Cơ đã tận tình hướng dẫn tơi từ những vấn đề nhỏ
nhất, giúp tơi tích lũy nhiều kinh nghiệm quý giá trên con đường nghiên cứu khoa học
và trong cuộc sống.
Tôi xin chân thành cảm ơn TS. Nguyễn Thị Thu Cúc, Khoa Quản lý và Kinh tế
dược đã ln theo sát, hướng dẫn tận tình, động viên tơi vượt qua nhiều khó khăn
trong q trình nghiên cứu và giúp tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp.
Tơi xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô Khoa Công nghệ sinh học, phịng Đào
tạo, các thầy cơ trong ban giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện cho
tơi trong q trình học tập và thực hiện khóa luận tốt nghiệp.
Lời cuối cùng, tơi muốn cảm ơn gia đình và bạn bè thân thiết đang tham gia
nghiên cứu. Sự đồng hành, lắng nghe và giúp đỡ của mọi người chính là nguồn động
viên tinh thần lớn nhất với tôi trong học tập và nghiên cứu khoa học.


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết
tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt

5-FU

Fluorouracil

Fluorouracil

A

Arginin

Arginin

AJCC

American Joint Committee on
Cancer

Ủy ban Hỗn hợp về Ung thư Hoa
Kỳ

cADN

Complementary DNA

ADN bổ sung

Cl

Confidence intervals

Khoảng tin cậy

DPWG

Dutch Pharmacogenetics Working
Group

Công tác Gen dược học Hà Lan

G

Glycin

Glycin

HR

Hazard ratio

Tỷ số nguy cơ

HWE

Hardy-Weinberg Equilibrium

Cân bằng Hardy-Weinberg

NA

Non available

Không có thơng tin

NOS

Newcastle - Ottawa Scale

Thang đo Newcastle - Ottawa

OR

Odds ratio

Tỷ suất chênh

OS

Overall survival

Thời gian sống thêm toàn bộ

P

Prospective

Nghiên cứu tiến cứu

PFS

Progression free survival

PRISMA

Preferred Reporting Items for
Systematic Reviews and MetaAnalyses

Thời gian sống thêm không tiến
triển
Các mục báo cáo ưu tiên trong
Tổng quan hệ thống và phân tích
gộp

R

Retrospective

Nghiên cứu hồi cứu

RNPGx

French National Network of
Pharmacogenetics

Mạng lưới Gen Dược học Quốc gia
Pháp

SE

Standard error

Sai số chuẩn

SN-38G

SN-38 Glucuronide

Glucuronid SN-38

TA

Thymin-adenin

Thymin-adenin

U.S. FDA
or FDA

The United States Food and Drug
Administration

Cơ quan quản lý Thực phẩm và
Dược phẩm Hoa Kỳ

UGT

Uridine diphosphateglucuronosyltransferase

Uridine diphosphateglucuronosyltransferase


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Một số phác đồ của hóa trị dựa trên irinotecan ...............................................6
Bảng 3.1: Kết quả phân tích gộp về mối liên quan giữa UGT1A1*6 và độc tính tiêu
chảy của irinotecan ........................................................................................................22
Bảng 3.2: Kết quả phân tích gộp về mối liên quan giữa UGT1A1*6 và độc tính giảm
bạch cầu trung tính của irinotecan .................................................................................23
Bảng 3.3: Kết quả phân tích gộp về mối liên quan giữa UGT1A1*28 và độc tính tiêu
chảy của irinotecan ........................................................................................................25
Bảng 3.4: Kết quả phân tích gộp về mối liên quan giữa UGT1A1*28 và độc tính giảm
bạch cầu trung tính của irinotecan .................................................................................29


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Dược động học của irinotecan .........................................................................5
Hình 1.2: Cấu trúc gen UGT1A .......................................................................................7
Hình 1.3: Kiểu gen UGT1A1*28 .....................................................................................8
Hình 1.4: Kiểu gen UGT1A1*6 .......................................................................................9
Hình 1.5: Quy trình tiến hành tổng quan hệ thống ........................................................11
Hình 1.6: Quy trình tiến hành phân tích gộp .................................................................12
Hình 1.7: Tháp y học thực chứng ..................................................................................13
Hình 2.1: Quy trình thực hiện phân tích gộp của đề tài ................................................15
Hình 3.1: Kết quả tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu.....................................................20
Hình 3.2: Phân tích gộp về mối liên quan giữa UGT1A1*6 và độc tính tiêu chảy của
irinotecan .......................................................................................................................23

Hình 3.3: Phân tích gộp về mối liên quan giữa UGT1A1*6 và độc tính giảm bạch cầu
trung tính của irinotecan ................................................................................................24
Hình 3.4: Phân tích gộp về mối liên quan giữa UGT1A1*6 và độc tính giảm bạch cầu
trung tính........................................................................................................................25
Hình 3.5: Phân tích gộp về mối liên quan giữa UGT1A1*28 và độc tính tiêu chảy .....26
Hình 3.6: Phân tích gộp phân nhóm về mối liên quan giữa UGT1A1*28 và độc tính
tiêu chảy của irinotecan .................................................................................................27
Hình 3.7: Phân tích gộp về mối liên quan giữa UGT1A1*28 và độc tính tiêu chảy của
irinotecan .......................................................................................................................28
Hình 3.8: Phân tích gộp phân nhóm về mối liên quan giữa UGT1A1*28 và độc tính
tiêu chảy của irinotecan .................................................................................................29
Hình 3.9: Phân tích gộp về mối liên quan giữa UGT1A1*28 và độc tính giảm bạch cầu
trung tính của irinotecan ................................................................................................30
Hình 3.10: Phân tích gộp phân nhóm nhóm về mối liên quan giữa UGT1A1*28 và độc
tính giảm bạch cầu trung tính của irinotecan.................................................................31
Hình 3.11: Phân tích gộp về mối liên quan giữa UGT1A1*28 và độc tính giảm bạch
cầu trung tính của irinotecan .........................................................................................32
Hình 3.12: Phân tích gộp phân nhóm về mối liên quan giữa UGT1A1*28 và độc tính
giảm bạch cầu trung tính của irinotecan ........................................................................33
Hình 3.13: Phân tích gộp về mối liên quan giữa UGT1A1*28 và PFS ở mơ hình dị hợp
tử ....................................................................................................................................34
Hình 3.14: Phân tích gộp về mối liên quan giữa UGT1A1*28 và PFS ở mơ hình đồng
hợp tử .............................................................................................................................35


Hình 3.15: Phân tích gộp về mối liên quan giữa UGT1A1*28 và OS ở mơ hình dị hợp
tử ....................................................................................................................................36
Hình 3.16: Phân tích gộp về mối liên quan giữa UGT1A1*28 và OS ở mơ hình đồng
hợp tử .............................................................................................................................37

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những bệnh ung thư phổ biến
trên thế giới. Theo GLOBOCAN năm 2020, UTĐTT đứng thứ 4 về tỷ lệ mắc (19,5%)
đồng thời đứng thứ 3 về tỷ lệ tử vong (9,0%) trong các loại bệnh ung thư [67]. Tại Việt
Nam, UTĐTT nằm trong số 10 bệnh ung thư thường gặp với 16,426 ca mắc mới trong
năm 2020 [67]. Có nhiều phương pháp hiện đang được sử dụng để điều trị UTĐTT,
trong đó, hóa trị đóng vai trị quan trọng trong điều trị cho người bệnh UTĐTT.
Trong các thuốc hóa trị, irinotecan được Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược
phẩm Hoa Kỳ (U.S. FDA) chấp thuận sử dụng từ năm 1996 [36] và hiện đang được sử
dụng rộng rãi, đặc biệt là trong điều trị UTĐTT nhằm kéo dài thời gian sống sót và cải
thiện tiên lượng của người bệnh [19]. Tuy nhiên, thuốc có phạm vi điều trị hẹp, thường
gây ra độc tính phổ biến là giảm bạch cầu trung tính và tiêu chảy. Khoảng 8 – 23 %
người bệnh nhập viện và khoảng 7% người bệnh tử vong vì những độc tính này [30].
Có nhiều ngun nhân khiến cho người bệnh gặp độc tính khi sử dụng
irinotecan, trong đó nhiều nghiên cứu xác định rằng gen UGT1A1 đóng vai trị chủ
chốt đối với q trình chuyển hóa irinotecan và ảnh hưởng đến hiệu quả, an toàn của
thuốc [44], [45]. Các đa hình của gen mã hóa UGT1A1 có thể làm thay đổi hoạt tính
enzyme và từ đó làm thay đổi đáp ứng với irinotecan. Cụ thể, năm 2005, FDA đã yêu
cầu bổ sung vào hướng dẫn sử dụng irinotecan cảnh báo về độc tính và liều lượng liên
quan đến kiểu gen đồng hợp tử UGT1A1*28 [36]. Bên cạnh UGT1A1*28, UGT1A1*6
là một trong những gen đa hình cho thấy mối liên quan đến độc tính của irinotecan ở
người bệnh UTĐTT [36]. Đến nay, đã có một số nghiên cứu phân tích gộp đánh giá về
mối liên quan giữa một số kiểu gen UGT1A1 với độc tính và hiệu quả của irinotecan
trên người bệnh UTĐTT [41], [70]. Tuy nhiên, những nghiên cứu này đều không đánh
giá nguy cơ sai lệch của các nghiên cứu được thu thập, do đó mối liên quan có thể bị
ước tính khơng chính xác bởi các nghiên cứu kém chất lượng được đưa vào. Hơn nữa,
hiện nay đã có thêm nhiều nghiên cứu về chủ đề này được công bố, nhiều hơn so với
số nghiên cứu đơn lẻ được thu thập trong các nghiên cứu đã được thực hiện trước đó.
Do đó, đề tài được thực hiện với hai mục tiêu:

1. Đánh giá mối liên quan giữa đa hình gen UGT1A1 với độc tính của irinotecan
trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng
2. Đánh giá mối liên quan giữa đa hình gen UGT1A1 với hiệu quả của
irinotecan trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về ung thư đại trực tràng
1.1.1. Dịch tễ
1.1.1.1. Trên thế giới
UTĐTT là một trong số những bệnh ung thư phổ biến trên thế giới. Theo trang
GLOBOCAN - một cơ sở dữ liệu trực tuyến cung cấp số liệu thống kê và ước tính về
ung thư tồn cầu, ước tính năm 2020 có 1,9 triệu ca UTĐTT, chiếm 19,5% tổng số ca
mắc bệnh ung thư [67].
UTĐTT được phân loại thành ung thư đại tràng (UTĐT) nguồn gốc từ đại tràng
(bao gồm đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống và đại tràng sigma) và ung
thư trực tràng (UTTT) có nguồn gốc từ trực tràng. UTĐT gặp nhiều hơn so với UTTT,
gây ra khoảng 576,000 ca tử vong, chiếm 5,4% tỷ lệ tử vong do ung thư [67].
Phần lớn UTĐTT được chẩn đoán ở những người trên 65 tuổi. Ngoài ra,
khoảng 13% trường hợp được chẩn đoán trước 50 tuổi và 35% người bệnh được chẩn
đoán trong giai đoạn 50 đến 64 tuổi. Nguy cơ UTĐTT tăng lên nhanh chóng theo tuổi
tác, theo thống kê, trong giai đoạn 2015 - 2019, tỷ lệ mắc bệnh tăng 80 – 100% đối với
mỗi nhóm 5 tuổi cho đến giai đoạn 50 tuổi và tăng 20 – 30% trong nhóm người bệnh
55 – 59 tuổi trở lên [61].
Tỷ lệ mắc bệnh trung bình hằng năm ở nam giới (41,5 trên 100,000) cao hơn
33% so với nữ giới (31,2 trên 100,000). Tuy nhiên, sự chênh lệch giới tính cịn thay
đổi theo độ tuổi khi chẩn đoán bệnh và vị trí khối u [61].
Số ca mắc UTĐTT đã giảm từ mức cao nhất là 46% (66,2 trên 100,000) vào

năm 1985 xuống còn 35,7 trên 100,000 người trong năm 2019. Sự thay đổi này được
cho là do sự thay đổi các yếu tố nguy cơ, bao gồm hút thuốc lá, sử dụng thuốc chống
viêm non-steroid và sàng lọc UTĐTT ở những người trên 50 tuổi. Đặc biệt, sự phổ
biến của sàng lọc nội soi giúp tăng cường ngăn ngừa UTĐTT cao hơn so với các xét
nghiệm được khuyến nghị khác [61].
1.1.1.2. Tại Việt Nam
Tại Việt Nam, UTĐTT là một trong năm loại ung thư phổ biến nhất. Theo số
liệu được ghi nhận bởi GLOBOCAN, trong năm 2020 Việt Nam có 16,426 ca mắc
mới (chiếm 9% tổng số ca mắc ung thư) với 8,887 ca mắc mới ở nam giới (chiếm 9%)
và 7,539 ca mắc mới ở nữ giới (chiếm 9%). Với những con số này, Việt Nam lần lượt
ở vị trí số 6 và số 8 về số trường hợp tử vong do UTTT và UTĐT trên toàn thế giới
[67].
UTĐTT ở Việt Nam thường xuất hiện ở độ tuổi sớm hơn so với độ tuổi sàng
lọc được khuyến nghị ở khu vực Châu Á Thái Bình Dương là 50 tuổi. Tỷ lệ UTĐTT
2


khởi phát sớm ở độ tuổi dưới 50 tuổi là 28% với tỷ lệ nam giới/nữ giới là 1,3. Khoảng
22,3% người bệnh chỉ đau bụng và/hoặc thay đổi thói quen đại tiện mà khơng có triệu
chứng báo động và 42,9% người bệnh có các triệu chứng khơng liên tục. Tiền sử gia
đình được cho là một yếu tố nguy cơ cần được lưu tâm với UTĐTT khởi phát sớm
[53].
Một nghiên cứu được thực hiện tại khu vực miền Trung Việt Nam cho thấy tỷ
lệ sống sót của người bệnh UTĐTT sau 5 năm được chuẩn đoán nhỏ hơn 50%, thấp
hơn so với các nước châu Á và các quốc gia đang phát triển [37].
1.1.2. Điều trị ung thư đại trực tràng
Theo hệ thống TNM (Union for International Cancer Control UICC/AJCC năm
2010), UTĐTT có thể phân loại thành 4 giai đoạn I, II, III, IV, phân loại chi tiết được
trình bày trong Phụ lục 2. Phân loại giai đoạn bệnh rất quan trọng để xác định chiến
lược điều trị và tiên lượng người bệnh [1].

1.1.2.1. Phẫu thuật
Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính bệnh UTĐTT. Loại phẫu thuật được
sử dụng phụ thuộc vào giai đoạn của ung thư, vị trí khối u và mục tiêu của phẫu thuật.
Nguyên tắc phẫu thuật UTĐTT là lấy hết tổ chức ung thư, đảm bảo diện cắt an toàn và
nạo vét hạch vùng để lập lại lưu thơng tiêu hóa. Ngày nay, điều trị phẫu thuật UTĐTT
đang thay đổi và áp dụng nhiều kỹ thuật mới như kỹ thuật nối máy và phẫu thuật nội
soi. Xu hướng là tăng cường điều trị bảo tồn và điều trị phối hợp với xạ trị, hóa trị,
miễn dịch và liệu pháp nhắm trúng đích [4].
1.1.2.2. Hóa trị
Hóa trị là một phần quan trọng trong điều trị UTĐTT và ngày càng được tập
trung nghiên cứu để tăng cường hiệu quả và an tồn. Hóa trị có thể được tiêm vào tĩnh
mạch hoặc được uống, thuốc sẽ đi qua dòng máu và đến hầu hết các bộ phận trong cơ
thể [4].
Hóa trị có thể được sử dụng vào những thời điểm khác nhau trong q trình
điều trị UTĐTT:
 Hóa chất bổ trợ: đưa vào sau phẫu thuật với mục tiêu là tiêu diệt các tế
bào ung thư cịn sót lại trong q trình phẫu thuật vì kích thước q nhỏ
để nhìn thấy và các tế bào ung thư đã thoát khỏi đại tràng và trực tràng
để di căn đến các bộ phận khác trong cơ thể nhưng quá nhỏ để phát hiện
trên hình ảnh. Điều này giúp giảm nguy cơ tái phát ung thư [4].
 Hóa chất tân bổ trợ: đưa ra trước phẫu thuật, đôi khi kèm theo tia xạ để
thu nhỏ kích thước khối u và giúp loại bỏ khối u dễ dàng hơn. Điều này
thường được thực hiện trên người bệnh UTTT [4].
3


Đối với bệnh ung thư tiến triển đã có khối u lan đến cơ quan khác như gan, hóa
trị được sử dụng để thu nhỏ khối u. Mặc dù người bệnh ở giai đoạn này ít có khả năng
chữa khỏi bệnh nhưng hóa trị giúp người bệnh có chất lượng cuộc sống tốt hơn và
sống lâu hơn [4].

Hóa trị được thực hiện theo chu kỳ, sau đó người bệnh có một khoảng thời gian
nghỉ ngơi để hồi phục sau tác dụng của thuốc. Chu kỳ thường kéo dài 2 – 3 tuần và
tổng thời gian sử dụng hóa chất bổ trợ hoặc tân bổ trợ là 3 – 6 tháng, tùy thuộc vào các
loại thuốc. Thông thường, phác đồ gồm sự kết hợp 2 – 3 loại thuốc. Đôi khi được sử
dụng cùng thuốc điều trị đích [4].
Một số loại thuốc hóa trị dùng để điều trị UTĐTT gồm [4]:
 5-Fluorouracil (5-FU)
 Capecitabine (Xeloda)
 Irinotecan (Camptosar)
 Oxaliplatin (Eloxatin)
 Trifluridine và tipiracil (Lonsurf)
1.1.2.3. Xạ trị
Xạ trị là phương pháp điều trị sử dụng các tia năng lượng cao (như tia X) hoặc
các hạt để tiêu diệt tế bào ung thư. Phương pháp này được sử dụng để điều trị UTTT
nhiều hơn UTĐT. Tùy giai đoạn bệnh mà xạ trị được cân nhắc sử dụng bao gồm xạ trị
tiền phẫu, xạ trị hậu hẫu và xạ trị triệt căn phối hợp hóa chất [4].
1.1.2.4. Điều trị đích
Điều trị đích là phương pháp sử dụng các loại thuốc được thiết kế để tác động
vào các phân tử đặc hiệu (phân tử đích) cần thiết cho quá trình sinh và phát triển của
ung thư mà khơng ảnh hưởng đến các tế bào bình thường. Điều trị đích có thể được sử
dụng cùng với hóa trị hoặc dùng riêng nếu hóa trị khơng cịn tác dụng [4].
Một số thuốc điều trị đích trong UTĐTT có thuốc nhắm yếu tố tăng trưởng nội
mô mạch máu VEGF, thuốc nhắm vào tế bào có thay đổi EGFR, thuốc nhắm vào tế
bào có gen BRAF thay đổi, thuốc nhắm vào tế bào có HER2 thay đổi, thuốc nhắm vào
tế bào có NTRK thay đổi và thuốc nhắm mục tiêu khác [4].
1.1.2.5. Liệu pháp miễn dịch
Một phần quan trọng của hệ thống miễn dịch là khả năng ngăn chặn việc tấn
cơng của các tế bào bình thường trong cơ thể. Để làm được điều này, hệ thống miễn
dịch sử dụng các điểm kiểm tra là các protein trên tế bào miễn dịch cần được bật (hoặc
tắt) để bắt đầu phản ứng miễn dịch. Các tế bào UTĐTT sử dụng các điểm kiểm soát

này để tránh bị hệ thống miễn dịch tấn cơng. Sử dụng thuốc nhắm vào các điểm kiểm
sốt giúp khôi phục phản ứng miễn dịch chống lại tế bào ung thư [4].
4


Các loại thuốc được gọi là chất ức chế điểm kiểm sốt được sử dụng cho người
bệnh có tế bào UTĐTT cho kết quả dương tính với những thay đổi gen cụ thể, bao
gồm mức độ mất ổn định vi vệ tinh cao (MSI-H) hoặc thay đổi hệ thống sửa chữa lỗi
ghép cặp (MMR). Những loại thuốc này có thể được sử dụng cho người bệnh ung thư
không thể cắt bỏ bằng phẫu thuật, đã tái phát sau điều trị hoặc ung thư di căn. Bao
gồm chất ức chế PD-1 và chất ức chế CTLA-4 [4].
1.2. Irinotecan
Irinotecan là một chất ức chế I-DNA topoisomerase đã được chấp thuận sử
dụng ở Hoa Kỳ vào năm 1996 [54]. Irinotecan có nguồn gốc từ cây Camptotheca
acuminate của Trung Quốc và được sử dụng như một tác nhân hóa trị chống lại các
khối u rắn khác nhau, chẳng hạn như ung thư đại trực tràng, ung thư tuyến tụy, ưng thư
buồng trứng và ung thư phổi. Irinotecan còn được gọi là CPT-11 và được sử dụng kết
hợp với các tác nhân trị liệu khác điều trị UTĐTT như một phương pháp điều trị đầu
tay hoặc thứ hai [44].
1.2.1. Dược động học
Irinotecan là chất duy nhất trong các chất tương tự camptothecin được chuyển
đổi bởi carboxylesterase thành chất chuyển hóa có hoạt tính là SN-38. SN-38 chịu
trách nhiệm về tác dụng sinh học của iritotecan, bao gồm hiệu quả và độc tính [19].
Q trình chuyển hóa pha II từ SN-38 thành glucuronid SN-38 (SN-38G) bởi
UGT1A1 trong gan là con đường thải độc chính và đóng vai trị quan trọng trong việc
xác định độc tính của thuốc trên lâm sàng. Ngoài ra, các con đường chuyển hóa khác
của irinotecan thành chất khơng hoạt tính cịn liên quan đến q trình oxy hóa xảy ra
trên các vịng bis-piperidin được thực hiện bởi cytochrom P450 ở gan [56].

Hình 1.1: Dược động học của irinotecan

1.2.2. Phác đồ điều trị của irinotecan
Irinotecan được sử dụng đơn độc hoặc phối hợp trong điều trị UTĐTT. Một số
phác đồ của irinotecan được trình bày trong Bảng 1.1.
5


Bảng 1.1: Một số phác đồ của hóa trị dựa trên irinotecan
Phác đồ

Liều chi tiết
+ Irinotecan: 180 mg/ m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1
+ Leucovorin: 200 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1, 2

FOLFIRI

+ 5-FU: 400 mg/m2, tiêm tĩnh mạch chậm, ngày 1,2
+ 5-FU: 600 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1, 2
Nhắc lại sau mỗi 2 tuần.
+ Irinotecan: 165 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1
+ Oxaliplatin: 85 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1

FOLFOXIRI + Leucovorin 200 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1
+ 5-FU: 3200mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 48 giờ
Lặp lại sau mỗi 02 tuần.
+ Irinotecan: 240-250 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 90 phút, ngày 1
+ Capecitabine: 1000mg/m2 uống, 2 lần/ngày x 14 ngày.
Chu kỳ 3 tuần
XELIRI

Hoặc:

+ Irinotecan: 175 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 30 phút, ngày 1
+ Capecitabine: 1000mg/m2 uống, 2 lần/ngày x 7 ngày.
Chu kỳ 2 tuần
Irinotecan: 125 mg/ m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

ILF

Irinotecan
đơn thuần

IRINOX

Leucovorin: 20 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1
5 FU: 500 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1
Dùng hàng tuần x 4 tuần, nghỉ 2 tuần sau đó nhắc lại.
Irinotecan: 350 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 30 phút, ngày 1. Chu
kỳ 21 ngày.
Hoặc
Irinotecan: 125 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 90 phút, hàng tuần,
trong 4 tuần, chu kỳ 6 tuần.
Irinotecan: 180 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 90 phút, ngày 1.
Oxaliplatin: 85 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, ngày 1.
Chu kỳ 14 ngày.

1.2.3. Các phản ứng có hại gây ra bởi irinotecan
Các tác dụng không mong muốn của irinotecan chủ yếu do chất chuyển hóa có
hoạt tính là SN-38. Các tác dụng không mong muốn thường gặp bao gồm giảm bạch cầu
trung tính, tiêu chảy, buồn nơn, nơn, rụng tóc và mệt mỏi. Giảm bạch cầu trung tính liên
quan đến irinotecan thường diễn ra trong thời gian ngắn nhưng có thể nghiêm trọng nếu
6

kèm theo tiêu chảy, dẫn đến giảm liều điều trị hoặc ngừng thuốc [62]. Người bệnh có gen
UGT1A1 sẽ giảm hiện hượng glucuronid hóa chuyển SN-38 thành dạng SN-38G. Do đó,
gen UGT1A1 được cho là có liên quan đến việc gia tăng các trường hợp tiêu chảy do giảm
bạch cầu vì dạng hoạt động là SN-38 khơng thể bị bất hoạt một cách hiệu quả [44].
Các chế độ điều trị và lịch trình quản lý mới đang được nghiên cứu để giảm tác
dụng không mong muốn gây ra những hạn chế đối với việc sử dụng irinotecan.
Atropin sulfat đã được sử dụng cùng với irinotecan để giảm thiểu mức độ tiêu chảy do
irinotecan gây ra ở người bệnh [33]. Sử dụng loperamid cùng với irinotecan cũng là
phương pháp hiệu quả để điều trị bệnh tiêu chảy [56].
1.3. Tổng quan về gen UGT1A1 và các nghiên cứu về mối liên quan với
irinotecan
1.3.1. Về enzym UGT và gen UGT1A1
Các enzym uridine diphosphate-glucuronosyltransferase hay UDPglucuronosyltransferase (UGT) là một siêu họ enzym chuyển hóa nhiều loại phân tử
thân dầu như bilirubin, steroid, chất độc và thuốc, bao gồm cả chất chuyển hóa có hoạt
tính của irinotecan là SN-38. Các enzym này xúc tác cho q trình glucuronid hóa, là
con đường chuyển hóa pha II giúp liên hợp acid glucuronic và chuyển chúng thành các
chất chuyển hóa tan trong nước, dễ dàng được loại bỏ khỏi cơ thể [36].
Trong số các gen mã hóa UGT, gen mã hóa UGT phân nhóm A (UDP
Glucuronosyltransferase Family 1 Member A Complex Locus - UGT1A) nằm trên nhiễm
sắc thể số 2 (2q37), kéo dài khoảng 160kb và bao gồm 13 loại exon khởi đầu đặc trưng ở
vị trí 5’ được liên kết với 4 exon chung ở đầu 3’ [5]. Các exon đầu 5’ có thể nối với 4
exon chung tạo 9 gen UGT khác nhau là UGT1A1, UGT1A2, UGT1A4, UGT1A5,
UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 và UGT1A10 [16]. Liên quan đến UGT1A1, hiện
nay, đã có hơn 113 biến thể di truyền được báo cáo trong các nghiên cứu [16], [63].

Hình 1.2: Cấu trúc gen UGT1A
7

Hiện nay, có hơn 50 biến thể di truyền của UGT1A1 trong vùng promoter và mã
hóa của gen được biết đến với khả năng làm giảm hoạt tính enzym [43]. Các kiểu gen
mất/giảm chức năng của gen UGT1A1 có liên quan đến sự phát triển của chứng tăng
bilirubin máu không liên quan trong hội chứng Crigler – Najjer và hội chứng Gilbert. Chất
chuyển hóa đặc trưng của irinotecan là SN-38 đã được chỉ ra trong nhiều nghiên cứu [48].
Đoạn promoter UGT1A1*28 là sự lặp lại thymin-adenin (TA) trong vùng hộp
TATA với 3 loại kiểu gen có số đơn vị TA khác nhau, bao gồm kiểu gen hoang dại
(TA)6TAA/(TA)6TAA; kiểu gen dị hợp tử (TA)6TAA/(TA)7TAA và kiểu gen đồng
hợp tử (TA)7TAA/(TA)7TAA. UGT1A1*1 là kiểu gen hoang dại tương ứng với hoạt
động bình thường của enzym [32]. Khi tăng thêm 1 cặp TA, alen (TA)7TAA có biểu
hiện enzym UGT1A1 kém hơn so với người bình thường, là nguyên nhân làm giảm
hoạt động enzym và giảm q trình glucuronid hóa của bilirubin xuống khoảng 30%
so với thông thường. Hơn nữa, sự lặp lại bổ sung còn làm giảm khả năng bài tiết một
số chất độc cho cơ thể, trong đó có SN-38 dẫn đến độc tính khi dùng irinotecan [36].
Gen UGT1A1*28 phổ biến nhất, thường thấy ở người Mỹ gốc Phi (tần suất 42 –
45%) và người da trắng (26 – 31%) và ít phổ biến hơn ở người châu Á (9 – 16%)
[9]. Trong quần thể người da trắng và người Mỹ gốc Phi, UGT1A1*28 là nguyên nhân
phổ biến của hội chứng Gilbert và cũng là nguyên nhân của hội chứng Crigler-Najjar
loại 1 và 2 [9], [52].

Hình 1.3: Kiểu gen UGT1A1*28
(A) Đồng hợp tử kiểu hoang dại UGT1A1*1/*1;
(B) Dị hợp tử UGT1A1*1/*28;
(C) Đồng hợp tử UGT1A1*28/*28
8


Một gen khác là UGT1A1*6 phổ biến hơn ở quần thể người châu Á, với tần
suất 23%, 23% và 13% lần lượt trong quần thể người Trung Quốc, Hàn Quốc và Nhật

Bản [52].
Gen UGT1A1*6 hình thành do sự thay đổi nucleotid trên exon 1, tương ứng với
vị trí 211 trên phân tử cADN, nucleotid G đổi thành A (c.G211A), dẫn đến sự thay đổi
amino acid ở vị trí 71 arginin thành glycin (p.Arg71Gly) trên chuỗi polypeptid. Đa
hình UGT1A1*6 có thể được phân loại thành ba nhóm: kiểu gen hoang dại (GG hay
UGT1A1*1/*1), kiểu gen dị hợp tử (GA hay UGT1A1*1/*6) và kiểu gen đồng hợp tử
(AA hay UGT1A1*6/*6) [72].
Những người đồng hợp tử UGT1A1*6 gặp tình trạng giảm hoạt động của
enzym UGT1A1, do đó, đây dường như cũng là một yếu tố dự báo quan trọng về độc
tính nghiêm trọng đối với liệu pháp irinotecan ở người dân châu Á [36].

Hình 1.4: Kiểu gen UGT1A1*6
(A) Đồng hợp tử kiểu dại UGT1A1*1/*1 (GG);
(B) Dị hợp tử UGT1A1*1/*6 (GA);
(C) Đồng hợp tử UGT1A1*6/*6 (AA);
Vị trí các nucleotid đột biến được đánh dấu bằng các mũi tên
Ngoài các biến thể di truyền trong gen UGT1A1, một số biến thể di truyền khác
có thể ảnh hưởng đến nguy cơ nhiễm độc irinotecan. Chúng bao gồm biến thể di
truyền của gen vận chuyển caxet gắn adenosin triphosphat (ATP) (ABCC1 và ABCB2),
gen vận chuyển chất mang chất hòa tan (SLC), gen yếu tố tăng trưởng biến đổi beta
(TGFB) và thụ thể nhân NR1I2 [36].
9


1.3.2. Các nghiên cứu về mối liên quan với irinotecan
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra tác dụng không mong muốn của irinotecan chủ yếu
liên quan đến đa hình di truyền đối với gen UGT1A1, đặc biệt là UGT1A1*28. Sự biểu
hiện của đa hình này làm tăng các chất chuyển hóa của SN-38, dẫn đến các tác dụng
không mong muốn. Khoảng 10% người Bắc Mỹ mang biến thể UGT1A1*28 có khả
năng giảm bạch cầu trung tính khi điều trị bằng irinotecan [36].

Nhãn thuốc của irinotecan được FDA chấp thuận chỉ ra rằng “khi được dùng ở
dạng đơn chất, nên cân nhắc giảm liều khởi đầu ít nhất một mức liều irinotecan
hydrochlorid đường tiêm cho những người bệnh đồng hợp tử UGT1A1*28. Tuy nhiên,
chế độ giảm liều chính xác ở nhóm người bệnh này vẫn chưa được biết và việc điều
chỉnh liều tiếp theo cần được xem xét dựa trên khả năng dung nạp của từng người
bệnh.” [36].
Năm 2014, nhóm Cơng tác Gen dược học Hà Lan (Dutch Pharmacogenetics
Working Group - DPWG) khuyến nghị bắt đầu với 70% liều tiêu chuẩn cho người
mang kiểu gen UGT1A1*28 đồng hợp tử. Nếu người bệnh dung nạp liều ban đầu này,
có thể tăng liều dựa trên số lượng bạch cầu trung tính. Nhóm nghiên cứu tuyên bố rằng
không cần thực hiện hành động nào đối với những người mang kiểu gen dị hợp tử của
UGT1A1*28 [36].
Năm 2017, Mạng lưới Gen Dược học Quốc gia Pháp (French National Network
of Pharmacogenetics - RNPGx) đã đề xuất hướng dẫn kê đơn dựa trên kiểu gen
UGT1A1*28. Theo đó, với liều thấp của irinotecan (<180mg/m2/tuần), sự hiện diện
của UGT1A1*28 không phải yếu tố rủi ro chính. Đối với liều 180 – 230mg/m2 cách
nhau 2 – 3 tuần, những người bệnh có UGT1A1*28 đồng hợp tử có nguy cơ nhiễm độc
huyết và/hoặc tiêu hóa cao hơn so với những người bệnh dị hợp tử hoặc hoang dại.
Đối với liều 240mg/m2 hoặc cao hơn cách nhau 2 – 3 tuần, người bệnh UGT1A1*28
đồng hợp tử có nguy cơ nhiễm độc huyết cao hơn nhiều so với kiểu gen khác, chống
chỉ định sử dụng liều cao hơn cho người bệnh này [36].
Việc xác định các kiểu gen UGT1A1 khác liên quan đến độc tính của irinotecan
cịn hạn chế và cịn nhiều tranh cãi, bao gồm UGT1A1*6 , 1A7*3 và 1A9*22 [23].
1.4. Phương pháp tổng quan hệ thống và phân tích gộp
1.4.1. Phương pháp tổng quan hệ thống
1.4.1.1. Khái niệm
Tổng quan hệ thống (systematic review) được thiết kế khoa học nhằm tổng hợp
một cách nghiêm ngặt các tài liệu y học, sử dụng phương pháp rõ ràng, có thể tái lập
và đánh giá một cách nghiêm túc về một vấn đề cụ thể. Tổng quan hệ thống tổng hợp
kết quả của nhiều nghiên cứu có liên quan đến nhau bằng cách sử dụng các công cụ

nhằm hạn chế thiên vị và sai số [22].
10


1.4.1.2. Quy trình của tổng quan hệ thống
Tổng quan hệ thống được tiến hành theo các bước cơ bản như Hình 1.5 [64].

Hình 1.5: Quy trình tiến hành tổng quan hệ thống
1.4.2. Phương pháp phân tích gộp
1.4.2.1. Khái niệm
Phân tích gộp (meta-analysis) là phương pháp tập hợp các nghiên cứu nhằm
giải quyết câu hỏi nghiên cứu một cách đầy đủ và có hệ thống thơng qua định lượng
các kết quả từ nhiều nghiên cứu riêng lẻ [64]. Cơ sở của phân tích gộp là làm giảm số
lượng dữ liệu bằng cách tóm tắt dữ liệu từ nhiều nguồn phục vụ cho mục đích nghiên
cứu. Phân tích gộp sử dụng có hiệu quả các nguồn dữ liệu hiện có một cách khách
quan, làm cải thiện độ chính xác khi ước tính mức độ ảnh hưởng của vấn đề được quan
tâm. Từ đó, chỉ ra những phát hiện về mối liên quan có ý nghĩa thống kê mà khơng thể
thấy trên những nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ, rời rạc [64].

11


1.4.2.2. Quy trình của phân tích gộp
Quy trình của phân tích gộp được tiến hành theo các bước cơ bản như Hình 1.6.

Hình 1.6: Quy trình tiến hành phân tích gộp
1.4.3. Ý nghĩa tổng quan hệ thống và phân tích gộp trong nghiên cứu gen
dược
Ngày nay, các nước tiên tiến trên thế giới đang hướng tới việc cá thể hóa trong
chăm sóc sức khỏe ban đầu. Thuật ngữ “pharmacogenetics” - gen dược học ngày càng

trở nên phổ biến hơn với nhiệm vụ tìm hiểu sự khác biệt trong hệ gen của mỗi người
và ảnh hưởng của những biến đổi di truyền đến tác dụng của thuốc, nhằm nâng cao an
toàn và cải thiện hiệu quả điều trị [15].
Mỗi người đều sở hữu hệ gen tương đối giống nhau, chỉ khác nhau ở một phần
nhỏ các biến thể di truyền và được gọi là đa hình di truyền. Đa hình di truyền góp phần
tạo ra sự khác nhau trong nguy cơ mắc bệnh và phản ứng với thuốc của mỗi người.
Mặc dù nhiều đa hình khơng làm thay đổi đáng kể chức năng gen nhưng số khác ảnh
hưởng đến biểu hiện hoặc cấu trúc gen. Nghiên cứu về đa hình đóng vai trị quan trọng
trong đưa ra quyết định chuẩn đốn và điều trị [28].
Với phương pháp tổng hợp các nghiên cứu đơn lẻ, giảm số lượng dữ liệu và đưa
ra câu trả lời khách quan, tổng quan hệ thống và phân tích gộp là cầu nối quan trọng
giữa nghiên cứu gen dược học và thực tế lâm sàng. Phương pháp nghiên cứu này
khơng chỉ ước tính về mức độ ảnh hưởng chưa được phát hiện, mà còn đối chiếu kết
quả từ nhiều nghiên cứu khác nhau, tìm ra nguồn gốc của sự bất đồng nhất và phát
hiện những mối quan hệ mới không thấy được trong các nghiên cứu đơn lẻ. Các kết
quả của tổng quan hệ thống và phân tích gộp được xem là nguồn bằng chứng đáng tin
cậy nhất trong các tài liệu về y học dựa trên bằng chứng.
12


Hình 1.7: Tháp y học thực chứng

13


CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Các nguồn cơ sở dữ liệu
Các nguồn dữ liệu điện tử được tìm kiếm bao gồm PubMed, EmBase, Cochrane
Library. Các nghiên cứu đưa vào đề tài đánh giá mối liên quan giữa đa hình gen

UGT1A1*28 và/hoặc UGT1A1*6 với độc tính và/hoặc hiệu quả của irinotecan trên
người bệnh UTĐTT. Quá trình tìm kiếm được thực hiện và cập nhật cho tới tháng 02
năm 2023. Các nghiên cứu đưa vào phép phân tích gộp của đề tài được sàng lọc dựa
theo các tiêu chí lựa chọn và tiêu chí loại trừ đã được đặt ra.
2.1.2. Tiêu chí lựa chọn và tiêu chí loại trừ
2.1.2.1. Tiêu chí lựa chọn
 Trong nghiên cứu, người bệnh được chẩn đoán mắc UTĐTT và được điều trị
bằng hóa trị dựa trên irinotecan đơn độc hoặc phối hợp
 Các nghiên cứu đánh giá mối liên quan giữa đa hình gen UGT1A1*28 và/hoặc
UGT1A1*6 với độc tính và/hoặc hiệu quả của irinotecan
 Có cung cấp đủ số liệu về các kiểu gen di truyền liên quan độc tính và/hoặc tỷ
số rủi ro (HR) liên quan đến hiệu quả của irinotecan
 Thiết kế nghiên cứu là thiết kế thuần tập hoặc bệnh chứng
Nếu hai hoặc nhiều nghiên cứu thực hiện trên cùng một quần thể, nghiên cứu có
thơng tin cập nhật hơn sẽ được lựa chọn.
2.1.2.2. Tiêu chí loại trừ
 Các nghiên cứu không liên quan đến mối tương quan giữa gen và đáp ứng thuốc
 Tài liệu hội nghị, bài bình luận, bàn luận, tin tức
 Các báo cáo ca, chuỗi ca
 Các bài tổng quan, phân tích gộp
 Các bài khơng viết bằng Tiếng Anh hoặc không cung cấp bản đầy đủ
Các nghiên cứu không đủ dữ liệu để đưa vào phân tích gộp sẽ bị loại trừ nếu tác
giả không phản hồi sau 2 lần liên hệ qua email.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp tổng quan hệ thống về mối liên quan giữa đa hình gen UGT1A1
với độc tính và hiệu quả của irinotecan trên người bệnh UTĐTT được thể hiện qua quy
trình trong Hình 2.1.

14

Hình 2.1: Quy trình thực hiện phân tích gộp của đề tài
2.2.1. Phương pháp tìm kiếm
Thực hiện tìm kiếm cho tới tháng 02 năm 2023 trên PubMed, EmBase và
Cochrane Library dựa trên các từ khóa “colorectal cancer”, “irinotecan”, “UGT1A1”
và các tốn tử “AND”, “OR”, “*”, cho thuật ngữ tìm kiếm là: (“Colorectal cancer*”
OR “Colorectal tumor*” OR “Colorectal carcinoma*”) AND (“irinotecan” OR
“camptothecin-11” OR “camptothecin 11” OR “SN 38 11” OR “SN-38-11” OR
“SN3811” OR “SN 38” OR “SN-38” OR “NK012 compound” OR “CPT-11” OR
“CPT11” OR “CPR 11” OR “camptosar” OR “7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin” OR
“7 Ethyl 10 hydroxycamptothecin” OR “Irinotecan Hydrochloride”) AND
(“UGT1A1” OR “UDP glucuronosyltransferase 1A1” OR “phenol UDPglucuronosyltransferase” OR “1-naphthol UDP-glucuronosyltransferase” OR “phenol
GCStransferase” OR “bilirubin uridine-diphosphoglucuronosyl transferase 1A1” OR
“UDP-glucuronosyltransferase 1A1” OR “UGT1A1 protein” OR “UGT1A (bilirubin)
enzyme” OR “UDP glycosyltransferase 1 family”).
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu
Các bài báo sau khi được thu thập từ các cơ sở dữ liệu sẽ được đánh giá theo
tiêu chí lựa chọn và tiêu chí loại trừ đã được đặt ra, bao gồm các bước:
Bước 1: Sau khi thu thập được các nghiên cứu từ các cơ sở dữ liệu, tất cả các
nghiên cứu được đưa vào thư viện Endnote X9 để loại bỏ các nghiên cứu trùng lặp
15