Bài giảng chuyển hóa hemoglobin BS chi mai

Chuyển hóa Hemoglobin
BS. Chi Mai
Mục tiêu

Trình bày được sơ đồ thoái hóa
hemoglobin.

Trình bày được nguyên nhân, các đặc
điểm hóa sinh của hội chứng vàng da

Trình bày được bệnh lý do rối loạn tổng
hợp Hem và globin.
Mở đầu

Hb chiếm 34% lượng protein hồng cầu.

Đời sống hồng cầu khoảng 120 ngày

Hồng cầu già bị phá hủy ở hệ thống võng nội mô
giải phóng Hb

Hb thủy phân thành Hem và Globin

Hem thoái hóa thành bilirubin

Globin thoái hóa thành acid amin

Tổng hợp Hb là sự tổng hợp Hem và globin

Tổng hợp hem


Tổng hợp globin
Thoái hóa hemoglobin
Hồng cầu già
Lách, tủy xương, tế
bào Kupfer của gan
Đại
thực
bào
Gan
Thoái hóa Hemoglobin
Thoái hóa hem

Bilirubin là sản phẩm thoái hóa của hem
Thoái hóa hem
N
H
N
H
N N
H
C
H
C
H
C
H
O
O
N
H

N
H
N
H
N
H
C
H
C
H
2
C
H
OO
M V M P
P M
M
V
V
M
M
P
P
M
V
M
Biliverdin
NADPH + H+
N A D P +
Biliverdin Reductase

Excreted by Reptiles
and birds
HEME
O2 + NADPH
H2O + NADP+
F e
3+
BILIRUBIN
(Neurotoxin to babies)
Bone marrow
transferrin
Plasma Serum Albumin Complex
LIVER
Modified from
Fig. 28-31 Stryer
4th Ed.
NEONATAL
JAUNDICE
Bilirubin accumulates in
newborns.
(destroy with sunlight).
Heme oxygenase (ER)
C O
H
2
O soluble
exhaled
A N T IOX ID A N T
Fat soluble
Thoái hóa hem (tiếp)

N
H
N
H
N
H
N
H
C
H
C
H
2
C
H
OO
V
M
M
M
V
M
C O OC O O
O
H
O H
H
U D P
H
O HH

O H
C O O
UDP-glucuronate
+
Bilirubin
Endoplasmic reticulum
UDP-glucuronosyl
transferase (UGT 1A1*)
N
H
N
H
N
H
N
H
C
H
C
H
2
C
H
O
O
V
M
M
M
V

M
C O OC
O
H
O H
H
O
H
O HH
O H
C O O
O
BILIRUBIN DIGLUCURONIDE
(Soluble bilirubin diglucuronide secreted
into the bile)
BILIRUBIN MONOGLUCURONIDE
U D P
UDP gluc. + UGT 1A1
Thoái hóa Hem (tiếp)
Bilirubin liên hợp
(Bilirubin diglucuronat)
Theo mật
xuống ruột
Vi khuẩn ở ruột giải phóng bilirubin tự do
và thoái hóa thành urobilinogen
Phần nhỏ được tái hấp
thu về gan theo tĩnh
mạch cửa, tới thận và
bài tiết ra ngoài nước
tiểu urobilin

Phần lớn chuyển thành
stercobilinogen
stercobilin, sắc tố chính
của phân
UDP-Glucuronyl
transferase
Thóai hóa hem
Tho
á
i
h
ó
a
hem
Tan huyết nội mạch

Bình thường <10% Hb được giải phóng trực tiếp
vào tuần hoàn
Tan huyết nội mạch
Hb tự do
Hem tự do
Hematin tự do
Hem- Hemopexin
Hematin -Hemopexin
Gan: thoái hóa tiếp
bởi Hemoxygenase
Hb- Haptoglobin
Tế bào võng nội mô:
Thoái hóa Hem như đã
trình bày

+ Haptoglobin
+ Hemopexin
Hội chứng vàng da
Vàng da: Tăng bilirubin máu
Bilirubin trực tiếp(liên hợp)
Bilirubin gián tiếp (tự do)
Hội chứng vàng da

Vàng da trước gan:

Tan huyết: bẩm sinh hoặc mắc phải

Tạo hồng cầu không hiệu quả
(Ineffective erythropoiesis)

Đẻ non, giảm vận chuyển bilirubin vào
gan
Hội chứng vàng da

Vàng da tại gan

Trước microsom gan: Thuốc ảnh hưởng tới
sự hấp thu bilirubin, ví dụ: rifampicin

Tại microsom gan: Đẻ non, Viêm gan, Hội
chứng Gilbert, Hội chứng Crigler- Najjar.

Sau microsom: Suy giảm bài tiết: viêm
gan, thuốc, hội chứng Dubin- Johnson.


Tắc mật trong gan: Viêm gan, xơ gan,
thâm nhiễm, teo đường mật, khối u
HỘI CHỨNG VÀNG DA

Vàng da sau gan

Sỏi mật

Hẹp đường mật

K đầu tụy hay K đường mật

Viêm đường mật

Teo đường mật ở trẻ em
Hội chứng vàng da

Các bệnh di truyền rối loạn chuyển hóa bilirubin
Vàng da nhẹBilirubin liên hợp

Bất thường vận chuyển
bilirubin liên hợp vào hệ
thống dẫn mật
Hội chứng
Dubin-
Johnson
Vàng da nhẹ khi
bị ốm
Bilirubin tự do


Giảm hoạt tính của
UDP-glucuronyl
transferase
Hội chứng
Gilberts
Vàng da nặngbilirubin tự do

Thiếu hụt trầm trọng
UDP-glucuronyl
transferase
Hội chứng
Crigler-
Najjar
Đặc điểm lâm
sàng
BilirubinTổn thươngBệnh
Sinh tổng hợp Hem
Sinh tổng hợp hem
Bước 1 xảy ra trong ty thể (pư 1)
R.L.S.
ALA synthetase
COO
CH
2
CH
2
C
O
S CoA
Succinyl CoA

COO
CH
2
COO
COO
CH
2
CH
2
C C
H
2
NH
3
O
H+
CO
2
+ CoA
Feedback inhibition
by heme
(also induces heme
oxygenase)
 Aminolevulinate
(ALA)
Glycine
HEME BIOSYNTHESIS
STEP II
(CYTOSOL)
Fe, O

2
COO
CH
2
CH
2
C C
H
O
O
4,5-dioxovaleric acid (DOVA)
1) Brain
Neuropsychiatric problems in
acute porphyria,
2) Liver necrosis / cancer
particularly if Fe overload
1) HEME arginate
2) High carbohydrate
+
glucose-6-P NADPH
GSH reductase
GSH peroxidase
H
2
O
2
-ketoglutaratesuccinate
citric
acid
cycle

CO
2
+ CoA
dehydrogenase
complex
Therefore ANAPLEROTIC
reaction required to replace
succinyl CoA in citric acid
cycle.
ALA synthetase induced by:
1) Heme deficiency due to excess P450
synthesis/induction e.g., by barbiturates
Sulfonamides: Therefore an increase in
urine porphyrins
2) ERYTHROPOIETIN
(formed by kidneys) improves quality
of life of patients on kidney dialysis.
3) Acute intermittent porphyria or ALA
dehydratase deficiency.
4) LEAD
Mitochondrial Matrix
pyridoxal
-ketoglutarate
ALA toxicity
Arch Biochem Biophys. 373, 368-74, (2000)
ALA SYNTHESIS AND TOXICITY
ALA accumulates
a) Acute intermittent porphyria
b) Lead
NH4

+
, O
2
ROS
DNA strand breaks
DNA ADDUCTS
LIVER CANCER
Therapy
Tổng hợp Hem
Bước 2: ở bào tương (pư 2-5)
NH
HN
NH
HN
COOH
COOH
COOH
COOH
HO OC
HOOC
HO OC
coproporphyrinogen I
CYP1A2
NH
HN
N
HN
P
A
P

A
A
P P
A
NH
HN
NH
HN
HO
COOH
COOH
COOH
COOH
HOOC
HOOC
HOOC
non-enzymatic
COOH
COOH
NH
HOOC
HO OC
NH
2
COOH
H
2
N
O
NH

HN
NH
HN
COOH
COOH
COOH
HOOC
HOOC
HOOC
COOH
COOH
Uroporphyrinogen III
synthase
NH
HN
NH
HN
COOH
COOH
COOH
COOH
CYP1A2
LIVER/BONE MARROW cytosol
ALA
Uroporphyrin
Coproporphyrinogen III
U
r
o
p

o
r
p
h
o
r
y
r
i
n
o
g
e
n






d
e
c
a
r
b
o
x
y
l

a
s
e
-
4
C
O
2
Uroporphyrinogen I
Symmetrical
Porphobilinogen
(PBG)
PBG
SYNTHASE
r.l.s
polymorphism
Hydroxymethylbilane
ALA Dehydratase
Deficiency
Porphryia *
phosphobilinogen
deaminase
Acute
Intermittent
Porphyria*
Congenital
Erythropoietic
Porphyria
Porphyria
Cutanea

Tarda
Porphyria
Cutanea
Tarda
(UROPORPHYRIA)
Cutaneous Porphyria
* Acute Porphyria
2
3
4
5
5
STEP 1
STEP 3
Tổng hợp hem
Bước 3: Ty thể (pư 6-8)
NH
N
N
HN
COOH
COOH
NH
HN
NH
HN
COOH
COOH
N
N

N
N
COOH
COOH
Fe
2+
MITOCHONDRIA
O
2
C
O
2
mitochondrial
intermembrane
space
Protoporphyrinogen IX
Protoporphyrinogen
oxidase
i.m.
O
2
Protoporphyrin IX
Ferrochelatase
i.m.
r.l.s
HEME
Coproporphyrinogen
oxidase
NH
HN

NH
HN
COOH
COOH
COOH
COOH
Coproporphyrinogen III
Hereditary
Coproporphyria *
6
7
8
Variegate
Porphyria *
Protoporphyria
Acute Porphyria
* Cutaneous Porphyria
STEP 2
Fe
Rối loạn sinh tổng hợp hem
Porphyria

Các chất ức chế enzym gây porphyria

Bệnh porphyria di truyền
Porphyria do chất ức chế
enzym
(
ENZYME INHIBITORS CAUSING PORPHYRIA)


PORPHYRIA – Tiếng Hy lạp “porphyros”
(nước tiểu màu tím). Thường gây các rối loạn
thần kinh

ALA dehydratase - chì

Uroporphyrinogen decarboxylase - dioxin, chì,
cadmium, hexachlorobenzene

Ferrochelatase - chì
Porphyria do di truyền
Các xét nghiệm chẩn đoán porphyria