Tiểu Luận - Phát Triển Thuốc - Đề Tài - Tìm Hiểu Cách Chuyển Đổi Liều Độc , Liều Dùng Từ Động Vật Sang Người.pptx

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
KHOA HỐ HỌC
TÌM HIỂU CÁCH CHUYỂN ĐỔI LIỀU ĐỘC, LIỀU DÙNG
TỪ ĐỘNG VẬT SANG NGƯỜI

1


NỘI DUNG
11

Khái quát về liều dùng và liều độc

22

33
2


Khái quát về liều dùng và liều độc

3


Định Nghĩa












Liều dùng là liều lượng thuốc được đưa
vào cơ thể để phịng bệnh, chuẩn đốn
hoặc điều trị.
Đơn vị: pg, mg /kg thể trọng
LD viết tắt của “Lethal Dose”, nó chỉ ra
độc tính cấp tính của 1 chất.
LD50 là liều lượng của mẫu thử trong cùng
1 thời điểm, gây ra cái chết cho 50% của 1
nhóm sinh vật được dùng để thử nghiệm.
Ngược lại với LD50 là ED50 “Effective Dose”
Mức độ an toàn của thuốc biểu thị qua
chỉ số điều trị I= LD50/ED50
Chất độc có thể thử nghiệm trên nhiều
lồi động vật nhưng thường xuyên nhất là
thử nghiệm trên chuột.
4


Cách quy đổi trên lý thuyết
Các bước ước tính liều lượng
Xác định NOAEL (mg/kg)
trong nghiên cứu độc tính

Chuyển đổi NOAEL
sang HED

Liều khởi đầu được
đề xuất tối đa

Chia HED cho hệ số an toàn

5


Chuyển đổi dựa trên diện tích bề mặt cơ
thể


NOAEL: Liều cao nhất được thử nghiệm ở 1 loài động vật không tạo ra sự gia tăng đáng kể về
tác dụng phụ so với nhóm đối chứng.



HED: Liều tương đương ở người: 1 liều ở người được dự đoán sẽ cung cấp mức độ hiệu quả
tương tự như ở động vật ở 1 liều nhất định.



Phương trình tổng quát xác định HED:
 
HED (mg/kg) = NOAEL Động vật (mg/kg) x (1)

6

Ví dụ



Đối
  với 1 phân tử thuốc mới được phát triển, giá trị NOAEL trong chuột cống nặng khoảng 150g là 18
(mg/kg). Để tính tốn liều lượng tương đương ở người, ta áp dụng phương trình xác định HED:



HED (mg/kg) = 18 x = 2,5 (mg/kg)



Như vậy, đối với 1 người nặng 60kg, liều là 150mg (2,5mg/kg x 60kg). Giá trị HED này được chia
thêm bởi hệ số an toàn là 10.



Liều ban đầu trong các nghiên cứu ở người là 15mg (mỗi người).

7


Chuyển đổi dựa trên diện tích bề mặt cơ
thể


Có thể thực hiện chuyển đổi liều bằng cách sử dụng hệ số hiệu chỉnh K m: Hệ số chuyển đổi liều
mg/kg thành liều mg/m2
 



Km =

Phương trình tính HED sử dụng liều động vật (mg/kg):
 

HED (mg/kg) = Liều dùng trên động vật (mg/kg) x

8


Bảng (1) tóm tắt các giá trị yếu tố Km của động
vật khác nhau được sử dụng để đánh giá HED

9


Chuyển đổi dựa trên diện tích bề mặt cơ thể


Ví dụ: Giá trị Km trong chuột cống thay đổi từ 5,2 (100g), 6 (150g) và 7 (250g)
Đối với 1 loại thuốc cụ thể, giá trị NOAEL trong chuột là 50 (mg/kg):



Với chuột có trọng lượng trung bình 150g, HED được tính :




HED (mg/kg) = 50 (mg/kg) x (6/37) = 8,1 (mg/kg)

Với chuột có trọng lượng trung bình 100g, HED được tính :


HED (mg/kg) = 50 (mg/kg) x (5,2/37) = 7,03 (mg/kg)

10


Chuyển đổi dựa trên diện tích bề mặt cơ thể


Vì hệ sơ Km của mỗi lồi là khơng đổi, nên tỉ lệ Km được sử dụng để đơn giản hoá các tính
tốn. Do đó, phương trình (2) được sửa đổi như sau:

HED (mg/kg) = Liều dùng trên động vật (mg/kg) x Km (3)



Ví dụ: Đối với 1 loại thuốc cụ thể, NOAEL ở chuột cống là 50 (mg/kg). Áp dụng phương
trình (3):

11

Chuyển đổi dựa trên diện tích bề mặt cơ thể


HED (mg/kg) = 50 (mg/kg) x 0,162 = 8,1 (mg/kg)

 HED (mg/kg) = 50 (mg/kg) : 6,2

≈ 8,1 (mg/kg)

12


Chuyển đổi đơn vị (mg/kg  mg/m2)


Trao đổi đơn vị (Từ mg/kg sang mg/m2) liều của động vật hoặc con người được
thực hiện bằng cách sử dụng hệ số Km [Bảng 1]:

Mg/m2 = Km x mg/kg


Tuy nhiên, chuyển đổi giữa các lồi dựa trên mg/m 2 khơng được hỗ trợ cho các
loại thuốc dùng tại chỗ, mũi, đường tiêm dưới da, hoặc tiêm bắp thịt cũng như
protein quản lý tiêm tĩnh mạch với trọng lượng phân tử > 100.000 Daltons (= 1/12
M carbon).

13

Chuyển đổi đơn vị (mg/kg  mg/m2)
 Chuyển đổi liều 30 mg/kg ở chó sang đơn vị mg/m2 = 30 (mg/kg) x 20 = 600 mg/m2

 Chuyển đổi liều 2,5 mg/kg ở người sang đơn vị mg/m2 = 2,5 (mg/kg) x 37 = 92,5 mg/m2

14


Ví dụ quy đổi thực tế trên động vật


Trong một nghiên cứu “Điều tra ô nhiễm aflatoxin trong dược liệu thảo mộc ở một
nhà máy dược phẩm Đài Loan”. Người ta thấy đáng chú y rằng AFB1 là chất gây ung thư
nổi tiếng và được xem là độc tính mạnh nhất trong số bốn AF này và liều dùng của AFB1
ở chuột nhắt là 9 (mg/kg).



HED (mg/kg) = Liều dùng trên động vật (mg/kg) x K m = 9 mg/kg x 0,081 = 0,729 (mg/kg)

15


Ví dụ quy đổi thực tế trên động vật

Theo bài báo, Liều dùng của AFB1 cho người khỏe mạnh nặng 60 kg
tiêu thụ là khoảng 44 mg/ngày.
 Liều dùng cho 1 người khỏe mạnh 60 kg tiêu thụ trong ngày = 0,729
mg/kg x 60 kg = 43,74 mg/ngày.


Vậy kết quả tính tốn phù hợp với kết quả bài nghiên cứu đã nêu.

16


Ví Dụ Quy Đổi Thực Tế (Bổ Sung)








LD50 ở chuột là 20 (mg/kg). Tính liều an tồn cho
người 60 (kg) ?
Liều tương đương ở người:
HED = 20
(mg/kg) x Km = 20 x 0,081 = 1,62 (mg/kg)
Liều tương đương cho người 60 (kg):
1,62 (mg/kg) x 60 (kg) = 97,2
(mg/kg)
Liều an toàn cho người 60 (kg):
97,2 (mg/kg) : 10 = 9,72 (mg/kg)
17


Trích dẫn
(1) Shin JW, Seol IC. Interpretation of animal dose and human equivalent dose for drug

development. J Korean Orient Med 2010;31:1-7.
(2) Chien, M.-Y., Yang, C.-M., Huang, C.-M., & Chen, C.-H. (2018). Investigation of
aflatoxins contamination in herbal materia medica in a Taiwan pharmaceutical factory.
Journal of Food and Drug Analysis, 26(3), 1154–1159. doi:10.1016/j.jfda.2018.01.016
(3) Lowe, P. J., Tannenbaum, S., Wu, K., Lloyd, P., & Sims, J. (2010). On Setting the First
Dose in Man: Quantitating Biotherapeutic Drug-Target Binding through Pharmacokinetic
and Pharmacodynamic Models. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 106(3), 195–
209. doi:10.1111/j.1742-7843.2009.00513.x
(4) Liver and Immunology Research Center, Institute of Traditional Medicine and
Bioscience of Daejeon University,22-5, Daeheung-dong, Jung-gu, Daejeon, 301-724,
Republic of Korea
(5) Department of Dermatology, † Paul P. Carbone Comprehensive Cancer Center; ‡
Molecular and Environmental Toxicology Center, University of Wisconsin, Madison,
Wisconsin, USA

18


Cảm ơn thầy cô và các bạn
đã lắng nghe

19