Kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131 I

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG
108

ĐẶNG TRUNG DŨNG

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NGOẠI KHOA
UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ BIỆT HÓA KHÁNG 131I

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2023


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG
108

ĐẶNG TRUNG DŨNG

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NGOẠI KHOA
UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ BIỆT HÓA KHÁNG 131I
Nghành/Chuyên ngành: Ngoại khoa/Ngoại lồng ngực
Mã số: 9720104

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2023


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là: Đặng Trung Dũng, nghiên cứu sinh, Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm
sàng 108, chuyên ngành Ngoại lồng ngực, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.
TS. Lê Ngọc Hà và PGS.TS. Trần Trọng Kiểm.
2. Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công
bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung thực
và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 25 tháng 07 năm 2023
Người viết cam đoan

Đặng Trung Dũng


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ........................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................3
1.1. Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I......................................................3
1.1.1. Sinh lý chức năng tuyến giáp, dịch tễ và mô bệnh học ung thư tuyến giáp thể biệt
hóa……..................................................................................................................3
1.1.2. Khái niệm và cơ chế ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I..........................4
1.1.3. Triệu chứng lâm sàng ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I......................10
1.1.4. Triệu chứng cận lâm sàng ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I................11

1.1.5. Điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I...........................................16
1.2. Phẫu thuật ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I..................................20
1.2.1. Giải phẫu ứng dụng trong phẫu thuật..............................................................20
1.2.2. Chỉ định phẫu thuật ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I..........................23
1.2.3. Phẫu thuật ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I.......................................24
1.2.4. Biến chứng phẫu thuật ung thư tuyến giáp tái phát...........................................31
1.3. Tình hình nghiên cứu ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I.......................33
1.3.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới..................................................................33
1.2.1. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam.................................................................35
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................37
2.1. Đối tượng nghiên cứu....................................................................................37
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn......................................................................................37
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ........................................................................................37
2.2. Phương pháp nghiên cứu..............................................................................37
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................................37
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu và các bước tiến hành nghiên cứu...............................38
2.3. Quy trình chẩn đốn ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I.........................39
2.3.1. Xét nghiệm hormon tuyến giáp......................................................................39


2.3.2. Siêu âm........................................................................................................39
2.3.3. Chụp cắt lớp vi tính.......................................................................................39
2.3.4. Chụp 18F-FDG PET/CT ................................................................................40
2.3.5. Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ........................................................................40
2.4. Quy trình phẫu thuật ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I..................41
2.4.1. Chỉ định và chống chỉ định phẫu thuật............................................................41
2.4.2. Chuẩn bị bệnh nhân trước mổ........................................................................41
2.4.3. Gây mê và đặt tư thế bệnh nhân.....................................................................42
2.4.4. Quy trình phẫu thuật tại Bệnh viện Trung ương Qn đội 108..........................42
2.4.5. Quy trình chăm sóc bệnh nhân sau phẫu thuật.................................................49

2.4.6. Quy trình điều trị thay thế hormon tuyến giáp..................................................50
2.5. Biến số và chỉ số nghiên cứu..........................................................................50
2.5.1. Các biến số lâm sàng, cận lâm sàng................................................................50
2.5.2. Các biến số liên quan trong phẫu thuật và sau phẫu thuật.................................56
2.6. Xử lý số liệu...................................................................................................61
2.7. Đạo đức nghiên cứu......................................................................................62
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ.....................................................................................64
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.............64
3.1.1. Kết quả của lần mổ cắt toàn bộ tuyến giáp và điều trị sau mổ...........................64
3.1.2. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I..69
3.2. Kết quả phẫu thuật.......................................................................................74
3.2.1. Các thông số phẫu thuật.................................................................................74
3.2.2. Theo dõi sau phẫu thuật.................................................................................81
3.2.3. Một số yếu tố liên quan đến kết quả phẫu thuật...............................................83
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN...................................................................................91
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng..................................................................91


4.1.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu...........................................................91
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán...............................................98
4.1.3. Đột biến gen BRAF.....................................................................................102
4.2. Kết quả điều trị ngoại khoa.........................................................................105
4.2.1. Chỉ định điều trị ngoại khoa.........................................................................105
4.2.2. Kỹ thuật ngoại khoa trong phẫu thuật ung thư tuyến giáp tái phát....................107
4.2.3. Kết quả phẫu thuật.......................................................................................114
4.2.4. Theo dõi sau phẫu thuật...............................................................................118
4.2.5. Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm không tái phát......................119
CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN.................................................................................127
KIẾN NGHỊ.......................................................................................................129
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
18

F-FDG

AJCC

Fluorine -18 Fluorodeoxyglucose
American Joint Committee on Cancer
(Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ)

ATA

American Thyroid Association (Hội tuyến giáp Hoa Kỳ)

BN

Bệnh Nhân

CI

Confidence Interval (Khoảng tin cậy)

CT

Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính)

EBRT

External Beam Radiation Therapy (Liệu pháp xạ trị ngoài)

FDA

Food Drug Administration
(Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ)

FTC

Follicular Thyroid Cancer (Ung thư tuyến giáp thể nang)

HR

Hazard Ratio (Tỷ số rủi ro)

IONM

Intraoperative Neuromonitoring (Kiểm soát thần kinh trong mổ)

NCCN

National Comprehensive Cancer Network
(Hiệp hội phòng chống ung thư Hoa Kỳ)

NIS

Sodium Iodide Symporter

NVHC

Nạo Vét Hạch Cổ

OR

Odds Ratio (Tỷ suất chênh)

PET

Positron Emission Tomogaphy (Chụp phát xạ positron)

PTC

Papillary Thyroid Cancer (Ung thư tuyến giáp thể nhú)

RAI

Radioactive Iodine (iốt phóng xạ)

RLN

Recurrent Laryngeal Nerve (Dây thần kinh quặt ngược)

TNM

Tumor - Node - Metastasis (U - Hạch - Di căn xa)

Tg

Thyroglobulin

TKIs

Tyrosine kinase inhibitors (Thuốc ức chế Tyrosine kinase)

TSH

Thyroid Stimulating Hormon (Hormon kích thích tuyến giáp)

UTTG

Ung thư tuyến giáp


DANH MỤC BẢNG
Danh mục bảng

Trang

Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi

64

Bảng 3.2. Đặc điểm về giới

64

Bảng 3.3. Đặc điểm u, hạch, di căn tại thời điểm cắt toàn bộ tuyến giáp

65

Bảng 3.4. Đánh giá gia đoạn TNM nguyên phát tại thời điểm cắt toàn

65

bộ tuyến giáp
Bảng 3.5. Loại phẫu thuật ban đầu

66

Bảng 3.6. Nguy cơ tái phát theo ATA 2015 sau phẫu thuật cắt toàn bộ

66

tuyến giáp
Bảng 3.7. Số lần điều trị và liều tích lũy 131I

67

Bảng 3.8. Số lần phẫu thuật sau phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp

67

Bảng 3.9. Thời gian tái phát

68

Bảng 3.10. Phân nhóm kháng 131I

68

Bảng 3.11. Triệu chứng lâm sàng

69

Bảng 3.12. Đặc điểm tổn thương trên siêu âm

70

Bảng 3.13. Kết quả hình ảnh CT và PET/CT và các phương pháp chẩn

71

đoán khác
Bảng 3.14. Nồng độ Tg, anti-Tg trước mổ

72

Bảng 3.15. Kết quả đột biến BRAF

72

Bảng 3.16. Mối liên quan giữa BRAF với một số đặc điểm lâm sàng

73

Bảng 3.17. Chỉ định phẫu thuật

74

Bảng 3.18. Đường mổ khi phẫu thuật

74

Bảng 3.19. Phương pháp phẫu thuật

75

Bảng 3.20. Vị trí phẫu thuật tại vùng cổ

75

Bảng 3.21. Tình trạng tổn thương xâm lấn đại thể xác định trong phẫu

76

thuật
Bảng 3.22. Biện pháp xử lý cơ quan xâm lấn

76


Bảng 3.23. Số nhóm hạch được phẫu thuật

77

Bảng 3.24. Vị trí các nhóm hạch cổ

77

Bảng 3.25. Số lượng hạch vét được

78

Bảng 3.26. Thời gian phẫu thuật, lượng máu mất trong mổ

78

Bảng 3.27. Lượng dịch dẫn lưu, thời gian hậu phẫu

80

Bảng 3.28. Biến chứng phẫu thuật

80

Bảng 3.29. Phân loại kết quả phẫu thuật

80

Bảng 3.30. Nồng độ Tg, anti-Tg sau phẫu thuật

81

Bảng 3.31. Phân loại đáp ứng và điều trị sau phẫu thuật

81

Bảng 3.32. Thời gian theo dõi và số bệnh nhân tái phát sau phẫu thuật

82

Bảng 3.33. Tỷ lệ bệnh nhân tái phát tích lũy theo thời gian theo dõi

82

Bảng 3.34. Sống thêm không tái phát liên quan tuổi, giới

83

Bảng 3.35. Sống thêm không tái phát liên quan giai đoạn, đột biến gen

85

BRAF, nguy cơ tái phát, liều tích lũy 131I
Bảng 3.36. Sống thêm khơng tái phát liên quan kích thước, xâm lấn

87

của tổn thương, tính chất hạch, nồng độ Tg và đáp ứng sau mổ
Bảng 3.37. Phân tích đơn biến và đa biến cho sống thêm không tái phát

90


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Danh mục biểu đồ

Trang

Biểu đồ 3.1. Thể mô bệnh học ung thư tuyến giáp

66

Biểu đồ 3.2. Đồ thị sống thểm không tái phát

83

Biểu đồ 3.3. Sống thêm khơng tái phát liên quan với giới tính

84

Biểu đồ 3.4. Sống thêm không tái phát liên quan với tuổi phẫu thuật tái

84

phát
Biểu đồ 3.5. Sống thêm không tái phát liên quan với giai đoạn

86

Biểu đồ 3.6. Sống thêm không tái phát liên quan với liều tích lũy 131I

86

Biểu đồ 3.7. Sống thêm khơng tái phát liên quan với kích thước tổn

88

thương
Biểu đồ 3.8. Sống thêm không tái phát liên quan với xâm lấn tổn

88

thương
Biểu đồ 3.9. Sống thêm không tái phát liên quan với tỷ lệ hạch

89

Biểu đồ 3.10. Sống thêm không tái phát liên quan với nồng độ Tg sau

89

mổ


DANH MỤC HÌNH
Danh mục hình

Trang

Hình 1.1. Con đường liên quan đến điều tiết NIS trong UTTG

6

Hình 1.2. Con đường hoạt hóa MAPK

8

Hình 1.3. Con đường hoạt hóa PI3K/AKT

9

Hình 1.4. Cơ chế của đột biến BRAF

10

Hình 1.5. Vị trí của tuyến cận giáp và dây thanh quản

21

Hình 1.6. Phân nhóm hạch cổ

23

Hình 1.7. Tiếp cận đường bên

26

Hình 1.8. Tiếp cận từ dưới

27

Hình 1.9. Tiếp cận từ trên

27

Hình 1.10. Khối u xâm lấn thần kinh quặt ngược

28

Hình 1.11. Các phương pháp xử lý ung thư tuyến giáp xâm lấn khí quản

29

Hình 2.1. Tư thế bệnh nhân

42

Hình 2.2. Cắt tồn thương giường tuyến giáp, vét hạch cổ trung tâm và

44

vét hạch cổ bên
Hình 2.3. Khí quản được cắt đoạn và tạo hình nối tận - tận

46

Hình 2.4. Bộc lộ mở tĩnh mạch cảnh và hạch xâm lấn

47

Hình 2.5. Đường mổ Dartevelle và bộc lộ tổn thương

48

Hình 2.6. Đường cưa xương ức và bộc lộ mạch máu trung thất

49

Hình 3.1. Giải phẫu bệnh tổn thương u tái phát xâm lấn khí quản

79

có cắt đoạn khí quản nối tận - tận
Hình: 4.1. Hình cưa xương ức

114


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư tuyến giáp (UTTG) là bệnh ác tính thường gặp, chiếm khoảng 3% các
loại ung thư và có xu hướng ngày càng tăng trong những năm gần đây. Theo
GLOBOCAN năm 2020, số ca UTTG mắc mới trên toàn thế giới là
586.202 trường hợp, xếp thứ 9 trong các loại ung thư [1]. Mô bệnh học của UTTG
được chia thành ba thể: thể biệt hoá, thể tủy và thể khơng biệt hố. UTTG thể biệt hố là
ung thư có nguồn gốc từ tế bào biểu mơ của tuyến giáp, chiếm khoảng 85 - 90%. Bệnh
thường tiến triển chậm, chủ yếu tái phát tại chỗ và di căn hạch vùng cổ [2], [3].
Điều trị UTTG thể biệt hóa là điều trị đa mô thức, bao gồm kết hợp phẫu thuật,
điều trị phóng xạ

131

I, hormon liệu pháp .... Với bệnh nhân UTTG thể biệt hóa, tiên

lượng của bệnh nhân tốt do hiệu quả của các phương pháp điều trị nên tỉ lệ sống thêm 5
năm khoảng 90 - 98% [2], [3]. Tuy nhiên, theo nhiều nghiên cứu, tỷ lệ tái phát từ 10 30% [4]. Khoảng 1/3 - 1/2 tổn thương UTTG thể biệt hóa tái phát và di căn sẽ giảm dần
hoặc không hấp thụ 131I và là UTTG thể biệt hóa kháng

131

I [5]. Tiên lượng của nhóm

bệnh nhân này xấu hơn do tổ chức ung thư tái phát tại chỗ, xâm lấn tổ chức xung quanh
và di căn xa. Nghiên cứu của Durante ở bệnh nhân UTTG thể biệt hố tái phát, di căn
khơng hấp thu

131

I thấy tỷ lệ sống sót sau 10 và 15 năm thấp hơn rõ rệt so với nhóm

bệnh nhân UTTG thể biệt hố có hấp thu 131I (10 % so với 56% và 6% so với 45%) [6].
Hiện nay, điều trị bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng 131I vẫn là thách thức đối
với các bác sỹ lâm sàng. Các hướng dẫn điều trị UTTG thể biệt hóa kháng 131I của Hội
tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA - American Thyroid Association), Hiệp hội phòng chống ung
thư Hoa Kỳ (NCCN - National Comprehensive Cancer Network) và Hội tuyến giáp
Châu Âu (ETA - European Thyroid Association) ... đang dần hồn thiện về quy trình
điều trị đối với nhóm bệnh nhân này [2], [3], [7]. Gần đây, một số tiến bộ mới trong điều
trị toàn thân đã được áp dụng như sử dụng các thuốc điều trị đích, điều trị miễn dịch …
trong đó, một số thuốc đã được Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA -


2
Food and Drug Administration) và Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA - European
Medicines Agency) chấp thuận [8], [9]. Tuy nhiên, phẫu thuật vẫn là lựa chọn hàng đầu
đối với tổn thương UTTG thể biệt hố kháng

131

I khu trú có thể phẫu thuật được. Tại

Việt Nam, đã có một số cơng trình nghiên cứu về UTTG thể biệt hóa kháng 131I và phẫu
thuật với bệnh nhân UTTG thể biệt hóa tái phát, tuy nhiên, các nghiên cứu này chỉ đề
cập đến một số khía cạnh lâm sàng, phân loại mơ bệnh học và điều trị ở bệnh nhân
UTTG thể biệt hố và chưa có nhiều cơng trình nghiên cứu tồn diện về chỉ định,
phương pháp và kết quả của phẫu thuật ở bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng

131

I,

đồng thời theo dõi sau phẫu thuật và đánh giá các yếu tố liên quan đến kết quả lâu dài
sau phẫu thuật [10], [11], [12]. Chính vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài “Kết
quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I” với các mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp
thể biệt hóa kháng 131I có chỉ định phẫu thuật.
2. Đánh giá kết quả phẫu thuật và xác định một số yếu tố liên quan đến kết quả phẫu
thuật ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I tại Bệnh viện Trung ương
Quân đội 108.


3
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
1.1.1. Sinh lý chức năng tuyến giáp, dịch tễ và mô bệnh học ung thư tuyến giáp thể biệt hóa
1.1.1.1. Sinh lý chức năng tuyến giáp
Tuyến giáp là một trong những tuyến nội tiết quan trọng trong cơ thể người, nó tạo ra các

hormon cần thiết cho sự phát triển và điều tiết chức năng của cơ thể. Các hormon được tạo ra bởi tuyến
giáp bao gồm thyroxine (T4) và triiodothyronine (T3). Hormon tuyến giáp có chức năng.
- Tăng tốc chuyển hóa năng lượng: T4 và T3 tăng cường việc chuyển hóa năng lượng của tế
bào, giúp tăng cường sản xuất ATP (adenosine triphosphate) - nguồn năng lượng chính của cơ thể.
- Tăng sản xuất protein: T4 và T3 kích thích q trình tổng hợp protein, giúp duy trì và phục
hồi các tế bào cơ thể.
- Tăng hoạt động của hệ thống thần kinh: T4 và T3 tăng cường hoạt động của hệ thống thần
kinh, đặc biệt là trí não, tăng cường sự tập trung và tăng khả năng ghi nhớ.
- Tăng sự phát triển và trưởng thành của cơ thể: Hormon giáp cũng có vai trị trong việc điều
chỉnh quá trình tạo xương, thúc đẩy quá trình tăng trưởng chiều cao cho trẻ em.
- Tác động đến chức năng tế bào và cơ quan khác: T4 và T3 kích thích tốc độ trao đổi chất,
tăng sản xuất và bài tiết hormon tăng trưởng, tăng sản xuất hormon testosterone, tăng hấp thụ canxi,
giảm cholesterol máu..
Ngoài ra, tế bào cận nang (tế bào C) tiết ra hormon calcitonin, để đáp ứng với tình trạng tăng
canxi và làm giảm nồng độ canxi huyết thanh [13].
1.1.1.2. Dịch tễ học
UTTG là bệnh ung thư phổ biến nhất (chiếm trên 90%) của hệ nội tiết và tỷ lệ tử vong chiếm
nhiều hơn tổng số tử vong do tất cả ung thư tuyến nội tiết khác. Theo GLOBOCAN năm 2020, số ca
mắc mới trên toàn thế giới là 586202


4
trường hợp chiếm tỉ lệ 3% tổng số các ca ung thư mới mắc, trong đó nữ giới chiếm 76,6%, số ca tử
vong là 43646 [1]. Trong ba thập kỷ qua, tỷ lệ mắc UTTG là bệnh lý ác tính đứng thứ năm ở phụ nữ và
ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ dưới 25 tuổi [14].
Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc UTTG cũng ngày càng tăng. Theo GLOBOCAN năm 2020, số ca
mắc mới trong năm 2020 là 5.471 trường hợp, chiếm tỉ lệ 3% và đứng thứ 10 trong tổng số các ca mắc
ung thư năm 2020 với số ca tử vong là 642 trường hợp, chiếm tỉ lệ 0,52% và đứng thứ 22 trong số các
ca tử vong do ung thư. Tỉ lệ mắc bệnh ở nữ giới (7,6%) cao hơn nam giới (1,9%) [1]. Một thống kê tại
thành phố Hồ Chí Minh từ năm 1996 đến năm 2015 cho thấy có 5953 trường hợp UTTG mới (tỷ lệ

nam/nữ = 1/4,5), tuổi trung bình là 42,9 tuổi. Tỷ lệ mắc ung thư tuyến giáp được chuẩn hóa theo tuổi
tăng từ 2,4 trên 100.000 trong giai đoạn 1996 - 2000 đến 7,5 trên 100.000 trong giai đoạn 2011 - 2015.
Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở nhóm < 45 tuổi và tăng đáng kể ở cả nam giới và nữ giới. UTTG thể nhú
được chẩn đoán nhiều nhất (73,3% ở nam và 85,2% ở nữ) [15].
1.1.1.3. Mô bệnh học ung thư tuyến giáp biệt hóa
Theo Tổ chức y tế thế giới (2022), mô bệnh học của UTTG thể biệt hóa chia làm 3 loại [16]:
+ Ung thư tuyến giáp thể nhú: hay gặp nhất, chiếm khoảng 80% các loại UTTG, thường gặp
chủ yếu ở nữ giới, dưới 40 tuổi, kể cả trẻ em. Bệnh thường tiến triển chậm và tiên lượng tốt. Tỷ lệ sống
thêm 10 năm khoảng 95 - 98%.
+ Ung thư tuyến giáp thể nang: ít gặp hơn, chiếm khoảng 10 - 20% tổng số bệnh nhân UTTG.
Bệnh thường gặp ở người cao tuổi, nữ nhiều hơn nam. Bệnh cũng tiến triển chậm như thể nhú, giai
đoạn cuối hay di căn theo đường máu đến xương, phổi và hệ thần kinh trung ương. Tiên lượng UTTG
thể nang xấu hơn UTTG thể nhú.
+ Ung thư tế bào ái toan: là một thể có đặc điểm lâm sàng và sinh học phân tử khác biệt trong
UTTG thể biệt hóa. Ung thư tế bào ái toan thường xảy ra ở người lớn tuổi và nam giới. Ung thư thường
được phát hiện khi có kích thước


5
khối u lớn, di căn hạch cổ, giai đoạn muộn và có tiên lượng xấu. Giống như UTTG thể nang, tiên lượng
của ung thư tế bào ái toan thường liên quan tới mức độ xâm lấn mạch.
1.1.2. Khái niệm và cơ chế ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
1.1.2.1. Khái niệm và phân loại ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
Bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng 131I là bệnh nhân UTTG thể biệt hoá đã được phẫu thuật
cắt toàn bộ tuyến giáp và điều trị 131I bổ trợ trước đó. Trong q trình theo dõi sau điều trị 131I, bệnh nhân
được phát hiện tái phát, tiến triển, di căn và có tổn thương khơng hấp thụ với 131I [17]. Cho đến nay chưa
có một tiêu chuẩn nào hồn tồn thỏa đáng đối với tình trạng này và vẫn còn những điểm chưa thống
nhất trong chẩn đoán kháng 131I [7], [18]. Trong thực hành lâm sàng, theo ATA 2015, UTTG thể biệt
hóa kháng 131I bao gồm 4 nhóm sau [2], [5]:
- Nhóm I: mơ ung thư hoặc tổ chức di căn không bắt 131I ngay từ đầu. Khơng có bằng chứng

nào về lợi ích của xạ trị 131I đối với nhóm bệnh nhân này. Những bệnh nhân này mặc dù có những tổn
thương ác tính nhưng khơng bắt 131I trên xạ hình 131I tồn thân lần đầu sau phẫu thuật cắt tồn bộ tuyến
giáp thì được coi là kháng 131I.
- Nhóm II: Tổ chức u mất dần khả năng bắt 131I sau một số lần điều trị. Điều này thường xảy ra
với những bệnh nhân có u kích thước lớn và có nhiều vị trí di căn. Nguyên nhân là do 131I có tác dụng
tiêu diệt những tế bào ung thư biệt hóa nhưng khơng có tác dụng đối với những tế bào kém biệt hóa hơn
và bệnh thường tiến triển.
- Nhóm III: 131I chỉ bắt vào một số tổn thương tái phát, di căn nhưng có một số tổn thương khác
khơng bắt 131I. Nhóm này thường xảy ra ở những bệnh nhân có nhiều khối di căn lớn. Với những bệnh
nhân nhóm này, sự tiến triển của ung thư thường xảy ra ở những khối u di căn không bắt 131I (nhưng lại
hấp thụ 18F-FDG) và xạ trị 131I khơng mang lại lợi ích cho bệnh nhân. Một số tổn thương tái phát, di căn
có bắt 131I nhưng có một vài vị trí khác khơng bắt 131I. Vì vậy, những tổn thương bắt 131I vẫn có thể điều
trị bằng kết hợp 131I nhưng cần sử dụng kết hợp các phương pháp khác đối với những tổn thương
không bắt 131I.


6
- Nhóm IV: các tổn thương tái phát, di căn vẫn tiến triển mặc dù có bắt 131I (bệnh nhân xuất
hiện tổn thương mới, tổn thương cũ tiến triển hay tiếp tục tăng nồng độ thyroglobulin mặc dù đang điều
trị 131I).
Trong thực hành lâm sàng có một số tiêu chí khác trong đánh giá kháng 131I như liều điều trị 131I
tích lũy > 600 mCi nhưng khơng đạt đáp ứng hoàn toàn, tăng Tg huyết thanh sau điều trị 131I, tổn
thương bắt giữ FDG trên PET/CT [7], [19], [20], [21].
1.1.2.2. Cơ chế ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
Giảm và không hấp thu iốt ở các tế bào UTTG có liên quan bất thường chức năng của NIS
(sodium iodide symporter), giảm biểu hiện của các thành phần tham gia chuyển hóa iốt khác, bao gồm
Tg (thyroglobulin), TPO (thyroperoxidase) và thụ thể hormon kích thích tuyến giáp TSHR (Thyroid
Stimulating Hormone Receptor) [22], [23]. Hơn nữa, giảm khả năng tập trung iốt của các tế bào UTTG
thể biệt hóa do giảm biểu hiện NIS [24].

Hình 1.1. Con đường liên quan đến điều tiết NIS trong UTTG
Nguồn: Liu J [25]


7
NIS là một glycoprotein trên màng đáy của tế bào tuyến giáp có chức năng vận chuyển iốt từ
máu đến bào tương của tế bào tuyến giáp (bước không thể thiếu để tổng hợp hormon của tuyến giáp).
NIS vận chuyển đồng thời 2 ion muối Na+ và I-, điều khiển bởi hệ thống bơm Na+/K+ ATPase nhạy
trên bề mặt tế bào. Chênh lệch về nồng độ Na+ và I- đã tạo áp lực cho tế bào dung nạp được phân tử iốt
[26].
Có hai con đường hoạt hóa tín hiệu chính dẫn tới sự thay đổi gen làm giảm sự biệt hóa trong
UTTG là con đường MAPK (mitogen-activated protein kinase) và PI3K/AKT (phosphoinositide 3kinase). Ngồi ra, một số con đường tín hiệu khác cũng đóng vai trị trong cơ chế giảm và mất hấp thụ
iốt [23], [27]:
- Con đường MAPK: đã được công nhận rộng rãi trong điều tiết tăng sinh, biệt hóa và sống sót
của tế bào, đặc biệt đối với UTTG thể nhú. Trong số các tín hiệu phân tử của con đường này, đột biến
gen BRAF và sự sắp xếp lại RET thường được phát hiện trong UTTG thể nhú, thường biểu hiện là đột
biến riêng biệt ở những bệnh nhân như vậy. Đột biến BRAF là rất quan trọng đối với sự khởi đầu
và/hoặc tiến triển của UTTG thể nhú thơng qua việc kích hoạt bất thường con đường truyền tín hiệu
MAPK, có thể xi dịng điều chỉnh sự biểu hiện của các gen xử lý iodide tuyến giáp, đặc biệt là NIS,
do đó gây ra sự kém biệt hóa ở UTTG thể nhú. Acetyl hóa đóng vai trò cơ bản trong việc điều tiết sao
chép gen. Thơng qua kích hoạt bất thường của con đường MAPK, histone acetylation tại chất hoạt hóa
của gen mã hóa NIS có thể giảm điều tiết, được coi là một trong những biến đổi phân tử quan trọng liên
quan đến sự im lặng bất thường của các gen xử lý iốt tuyến giáp. Trong khi đó, đột biến BRAF cũng có
thể tăng điều tiết biểu hiện của các gen thúc đẩy phát triển khối u và giảm điều tiết biểu hiện của gen ức
chế khối u [25].
Trong những năm gần đây, người ta đã nhận ra TERTp (telomerase reverse transcriptase
promoter) xuất hiện khá phổ biến trong các bệnh UTTG tiến triển như đột biến BRAF. Đột biến
TERTp đã được chứng minh là có liên quan đến tình trạng khối u tiến triển, tiên lượng xấu trong ung
thư tuyến giáp và có liên quan đến giảm sự hấp thu 131I ở các tổn thương tái phát, di căn xa của

8
UTTG thể nhú. Một số nghiên cứu cho rằng sự thay đổi cặp đôi của đột biến BRAF và TERTp có tác
dụng hiệp đồng mạnh mẽ đối với sự tiến triển và tiên lượng xấu trong UTTG thể nhú. Gần đây, Liu và
cộng sự khám phá con đường BRAF/MAPK có thể kích hoạt trình khởi động TERT đột biến [25],
[28].

Hình 1.2. Con đường hoạt hóa MAPK
Nguồn: Oh JM và Ahn BC [23]
Liên quan đến việc sắp xếp lại RET/PTC, sự thay thế của RET/PTC trong dịng tế bào tuyến
giáp có thể làm giảm biểu hiện của các dấu hiệu biệt hóa tuyến giáp, như thụ thể TSH, TPO, NIS và
thyroglobulin. Hơn nữa, RET/PTC ngoại sinh có thể ức chế đáng kể biểu hiện của PAX8 và hoạt động
của PKA, dẫn đến giảm biểu hiện NIS [25].
- Con đường tín hiệu PI3K/AKT: Ngồi con đường MAPK, con đường PI3K/AKT cũng
đóng vai trị cơ bản trong việc kiểm sốt sự tăng sinh và biệt hóa tế bào trong UTTG thể biệt hố. Trong
những năm gần đây, các nghiên cứu cho thấy một số thay đổi di truyền kích hoạt con đường PI3K đã
được xác định trong UTTG và đã được chứng minh làm giảm điều hịa các gen chuyển hố iốt trong
các tế bào tuyến giáp, giảm biểu lộ của NIS và thụ thể TSH, làm giảm sự hấp thu iốt trong tế bào tuyến
giáp (Hình 1.3).


9

Hình 1.3. Con đường hoạt hóa PI3K/AKT
Nguồn: Oh JM và Ahn BC [23]
Sự ức chế con đường PI3K có thể làm tăng đáng kể sự biểu lộ của NIS mRNA trong các tế bào
tuyến giáp. Điều này cho thấy vai trò quan trọng của con đường PI3K trong việc điều hòa NIS. mTOR
(mechanistic target of rapamycin) nằm trong con đường PI3K/AKT, đã được xác định là yếu tố điều
hòa chuyển hóa và tăng sinh tế bào. Ức chế mTOR khơng chỉ điều hòa sự sống của tế bào, mà còn tăng
sự hấp thu 131I trong cả nghiên cứu in vitro và in vivo [25].

1.1.2.3. Đột biến gen BRAF trong ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
Một số các đột biến gen giữ vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh UTTG đã được các nhà
khoa học phát hiện. Các đột biến này bao gồm đột biến gen BRAF, đột biến gen RAS hay chuyển vị
gen RET. Đáng quan tâm trong số các đột biến được nhận diện thì đột biến gen BRAF là nguyên nhân
gây rối loạn con đường truyền tín hiệu tế bào MAPK, làm thay đổi tín hiệu điều hịa phát triển và biệt
hố của tế bào, ảnh hưởng đến quá trình chết theo chương trình và hoạt tính trao đổi chất bên trong tế
bào... Những rối loạn trên là nguyên nhân của cơ chế bệnh sinh ung thư nói chung và trong UTTG nói
riêng.
Đột biến gen BRAF được chứng minh có liên quan chặt chẽ đến mức độ giảm biểu hiện hoặc
mất chức năng biểu hiện của các gen tuyến giáp chịu trách nhiệm dung nạp iốt vào bên trong tế bào như
NIS, TSHR, TPO, TG.... Việc giảm