Xét nghiệm brca và hrd trong ung thư

HỘI NGHỊ Y HỌC LIÊN NGÀNH LẦN THỨ 2

XÉT NGHIỆM BRCA VÀ HRD
TRONG UNG THƯ
BS. Hoàng Anh Vũ
Trung tâm Y Sinh học Phân tử - Đại học Y Dược TPHCM

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM, ngày 16 tháng 09 năm 2023


NỘI DUNG

1. Đột biến gen BRCA1/2 và khiếm khuyết tái tổ hợp tương đồng
(HRD: Homologous recombination deficiency) trong ung thư;

2. Khai thác đặc tính đột biến gen BRCA1/2 và HRD trong điều trị
ung thư;
3. Xét nghiệm đột biến gen BRCA1/2 và HRD.

2




Vài nét về gen BRCA

5


Sửa chữa chính xác đứt gãy mạch đơi (DSB) bằng
tái tổ hợp tương đồng (homologous recombination repair)

p53

Detection of DSB

Cell cycle
checkpoints
CHEK2
ATM

5’ to 3’ resection

PPP2R2A

RAD50

MDC1

MRE11

HRR is:

RAD51 loading
RAD52

• Slow
• Specific

RPA

CHEK1

PALB2

BARD1

Strand invasion

ATR

BRCA1

RAD51
BRCA2

BRIP1
FANCL

CDK12

• Accurate

RAD54L

Branch migration

RAD51B
RAD51C

Polymerases
RAD51D

Holliday junction resolution

Resolvases

HRR gene

Other genes

No crossing over

6

Crossover


Nối đầu tận không tương đồng (NHEJ) là cơ chế
sửa sai thay thế, nhưng tiềm ẩn nhiều sai sót
Core mechanism
Stress

Double-strand break
Ku

NHEJ is:

• Error-prone

DNA-PKcs

End binding

• Fast

P

P

End processing
Artemis

NHEJ results in
genomic instability

Ligation and fill-in
More rounds of end processing
and ligation

Pol µ
DNA ligase IV
XRCC4:XLF

Repaired DSB

(NHEJ=non-homologous end joining)
7

Frequent microhomology
Variable extent of deletion
Junctional nucleotides added

CÁC CƠ CHẾ GÂY RA HRD
Genetic
Mutation
BRCA1/2
Mutation

Epigenetic

HRD

Other
causes

• Gene mutation: PTEN, Fanconi anemia genes (FANCA, FANCB, FANCC,
FANCD2…), core HR RAD genes (RAD50, RAD51, RAD51C, RAD51L1, RAD51L3,
RAD52…), HR‐related DNA damage response genes (ATM, ATR, CHEK1,CHEK2).
• Epigenetic: Promoter methylation of BRCA1/2.
• Others: Amplification EMSY or undetermined???

Khơng có khả năng sửa sai DNA → Mất ổn định bộ gen


HRD xảy ra trong nhiều loại ung thư

Data from CHORD: Frequency of homologous recombination deficiency by cancer typea

Frequency of HRD (%)

60

Primary
52.3

•

50
40

Biallelic inactivation of BRCA1, BRCA2,
RAD51C and PALB2 identified as the
most common genetic cause of HRD

29.6

30

23.7

20
10

6.4

7.3

5.9

13.1

13.3

11.8

5.6

0
Pan-cancer

Ovarian

Breast

Pancreatic

Cancer type
aHRD

identified based on genome-wide mutational scar-based pan-cancer Classifier of Homologous Recombination Deficiency
HRD, homologous recombination deficiency
Nguyen L, et al. Nat Comm 2020;11:5584

This scientific exchange meeting is organised and funded by AstraZeneca. CONFIDENTIAL - FOR PERSONAL USE ONLY, NOT FOR ONWARD DISTRIBUTION

Prostate


Trong ung thư buồng trứng thanh dịch độ mô học cao,
HRD chiếm tỷ lệ khoảng 50%1,2

10

HR=homologous recombination; HRR=homologous recombination repair.
1. Konstantinopoulos PA, et al. Cancer Discov. 2015;5(11):1137–54; 2. da Cunha Colombo Bonadio RR et al. Clinics (Sao Paulo). 2018;73(suppl 1) :e450s. Published 2018 Aug
20. doi:10.6061/clinics/2018/e450s




NỘI DUNG
1. Đột biến gen BRCA1/2 và khiếm khuyết tái tổ hợp tương đồng
(HRD: Homologous recombination deficiency) trong ung thư;
2. Khai thác đặc tính đột biến gen BRCA1/2 và HRD trong điều trị

ung thư;
3. Xét nghiệm đột biến gen BRCA1/2 và HRD.

13


Synthetic Lethality

PARP: Poly (ADPRibose) Polymerase


CHẤT ỨC CHẾ PARP

•

BID: Twice a Day

•

OD: Once a Day






PARP inhibition shows evidence of clinical efficacy as
maintenance therapy in patients with gBRCAm pancreatic cancer
Increased PFS with maintenance olaparib vs placebo in
patients with gBRCAm after 16 wks of 1st-line platinumbased chemotherapy for metastatic pancreatic cancer1,a

1.0

Safety1

0.9
0.8

Probability of PFS

0.7
0.6
0.
5

Median PFS=7.4 mo olaparib vs 3.8 mo placebo
HR, 0.53; 95% CI, 0.35-0.82; P=0.004

0.4

Olaparib
(n=91)

Placebo
(n=60)

Any grade

87 (96)

56 (93)

Grade ≥3

36 (40)

14 (23)

5 (5)

1 (2)

AE, n (%)

Olaparib 300 mg bid (N=92)

Placebo bid (N=62)

Leading to
discontinuation

0.3
0.2
0.1
0
0

2

4

6

8

10 1 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46
2
Time from randomisation (mo)

Number of patients at risk
Olaparib 92 69 50 41 34 24 18 17 14 10
Placebo 62 39 23 10 6 6 4 4 4 2

10 8
2 2

8
2

7
1

5
1

3
0

3

3

3

2

1

1

1

Other PARP inhibitors are being investigated
for patients with pancreatic cancer2-4

0

From Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer, Golan T, et al, N Eng J Med, 381., 317-327. Copyright © 2019
Massachusetts Medical Society. Reprinted with permission from Massachusetts Medical Society.
aPFS

was the primary endpoint. OS, a secondary endpoint did not demonstrate a significant difference between treatment arms although the HR numerically favoured olaparib vs placebo (HR, 0.91; 95% CI, 0.56-1.46; P=0.68).

AE, adverse event; bid, twice daily; CI, confidence interval; gBRCAm, germline BRCA1 and/or BRCA2 mutation; HR, hazard ratio; PARP, poly(ADP ribose) polymerase; PFS, progression-free survival.
1. Golan T, et al. N Engl J Med. 2019;381(4):317:327. 2. Shroff RT, et al. JCO Precis Oncol. 2018:PO.17.00316. 3. O’Reilly EM, et al. J Clin Oncol. 2020;38(13):1378-1388. 4. Reiss KA, et al. J Clin Oncol. 2021;39(22):2497-2505.

20


Tổng quan hiệu quả các điều trị duy trì bước 1 trong UTBT

Comparisons across trials should not be made as trials were not head-to-head
BRCA, breast cancer gene; HRD, homologous recombination deficiency; ITT, intent-to-treat; PFS, progression-free survival
1. Banerjee S, et al. Presented at ESMO 2020 Virtual Congress; 2. Ray-Coquard I, et al. N Engl J Med 2019;381:2416–2428; 3. Gonzalez-Martin A, et al. N Engl J Med
2019;381:2391–2402; 4. Burger RA, et al. N Engl J Med 2011;365:2473–2483


NỘI DUNG

1. Đột biến gen BRCA1/2 và khiếm khuyết tái tổ hợp tương đồng
(HRD: Homologous recombination deficiency) trong ung thư;
2. Khai thác đặc tính đột biến gen BRCA1/2 và HRD trong điều trị
ung thư;
3. Xét nghiệm đột biến gen BRCA1/2 và HRD.

22

Đột biến mầm (germline) và sinh dưỡng (somatic)

Gen BRCA
bình thường

Cha mẹ có đột biến
gBRCA

Người chưa mang
đột biến

Khối u

Gen BRCA đột
biến

Tất cả tế bào có 2 alen
BRCA bình thường

Người bị đột biến
gBRCAm

Đột biến tự phát

Tất cả tế bào có 1 alen BRCA bình
thường và 1 alen bị đột biến
.

Một số tế bào bị đột biến
gen BRCA trên 1 alen
Tế bào tiếp tục phân chia

Đột biến tự phát

Mất chức năng gen BRCA trên cả
2 alen: hình thành khối u

BN bị ung thư (nguồn gốc
từ đột biến di truyền)

Tiếp tục đột biến tự phát

Mất chức năng gen BRCA
trên cả 2 alen: hình thành
khối u
BN bị ung thư (nguồn gốc
từ đột biến sinh dưỡng)

BRCA = BReast CAncer gene 1 (BRCA1) and/or 2 (BRCA2); BRCAm = BRCA mutation; gBRCA = germline BRCA; non-gBRCAm = no germline BRCA mutation; sBRCA =
somatic BRCA.


Hai cách tiếp cận với xét nghiệm BRCA1/2
trên bệnh nhân ung thư buồng trứng1-5
Bệnh nhân làm xét
nghiệm germline
(mẫu máu) trước, nếu
kết quả âm tính sẽ

thực hiện thêm trên
khối u đánh giá khả
năng điều trị bằng
thuốc ức chế PARP

Mẫu máu

Mẫu u

Âm tính

Dương tính

Mẫu u

Mẫu máu

Bệnh nhân làm xét
nghiệm trên khối u
trước, nếu kết quả
dương tính, sẽ làm lại
trên mẫu máu (trên đột
biến đã biết) để xác
định nguy cơ trên
người thân

Nên bắt đầu với mẫu mô trên bệnh nhân ung thư buồng trứng:
• Đảm bảo phát hiện được cả 2 loại đột biến trong điều trị, không bị lỡ tỷ lệ đột biến
sinh dưỡng (somatic)
• Xét nghiệm từ mẫu mơ khó hơn từ mẫu máu!

Current perspectives on recommendations for BRCA genetic testing in ovarian cancer patients.
1. Vergote I et al. Eur J Cancer. 2016;69:127-134. 2. NCCN Guidelines. Accessed 24 September 2018. 3. SGO.
Accessed 24 September 2018. 4. ASCO. Accessed 24 September 2018. 5. Ledermann JA et al. Accessed 24 September 2018.