Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ QUANG NHỰT

NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN STAT5b VÀ STAT6
Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO GAN
CĨ HBsAg (+)

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội - 2023


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ QUANG NHỰT

NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN STAT5b VÀ STAT6
Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO GAN
CĨ HBsAg (+)

Ngành đào tạo: Nội khoa
Mã số: 9 72 01 07

Hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Xuân Kiên
TS. Dương Quang Huy

Hà Nội – 2023


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi với sự hướng
dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn.
Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần
trong các bài báo khoa học. Trong luận án của tơi có sử dụng số liệu lấy từ bệnh
án lâm sàng và mẫu máu lưu trữ của các đối tượng tham gia nghiên cứu thuộc đề
tài cấp Nhà nước “Nghiên cứu vai trị chức năng của con đường tín hiệu
JAK/STAT/SOCS và biến đổi protein Interferon-stimulated gene 15 (ISG15)
trong các bệnh lý gan có liên quan đến nhiễm virus viêm gan B” (mã số đề tài:
108.02-2017.15).

Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì sai tơi xin hồn tồn
chịu trách nhiệm.
Hà Nội, ngày … tháng 10 năm 2023
Tác giả

Lê Quang Nhựt


LỜI CẢM ƠN
Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Nguyễn
Xuân Kiên và TS. Dương Quang Huy là hai người thầy đã trực tiếp hướng
dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành công trình nghiên cứu và hoàn thiện luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đớc Học viện Quân y, Phịng Sau
đại học, Phịng An toàn sinh học - Viện nghiên cứu Y Dược học quân sự, Bộ
môn Nội tiêu hóa đã tạo điều kiện hết sức thuận lợi cho tôi được học tập nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp,
Khoa xét nghiệm, Khoa Nội tiêu hóa thuộc Bệnh viện Trung ương Quân đội
108, Bệnh viện Quân y 103, Bệnh viện Ung bướu thành phố Cần Thơ và bệnh
viện Đa khoa thành phố Cần Thơ đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn
thành công trình luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy trong Bộ môn - Khoa Nội tiêu
hóa Học viện Quân y, các Thầy trong Hội đồng chấm luận án các cấp đã
đóng góp những ý kiến quý báu cho tôi hoàn thiện luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc Trường Đại học
Tây Đô, cùng tất cả các bạn bè đồng nghiệp, gia đình, đã tạo điều kiện, động
viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn tất cả những người bệnh, những
người tình nguyện hiến máu nhân đạo đã tin tưởng , hợp tác giúp tôi hoàn
thành nghiên cứu này.
Tác giả luận án

Lê Quang Nhựt


MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3
1.1. Dịch tễ học ung thư biểu mô tế bào gan.....................................................3
1.1.1. Trên thế giới........................................................................................3
1.1.2. Tại Việt Nam........................................................................................4
1.2. Chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan......................................................5
1.2.1. Lâm sàng.............................................................................................5
1.2.2. Xét nghiệm dấu ấn ung thư..................................................................6
1.2.3. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh...............................................8
1.2.4. Phương pháp mô bệnh học hoặc tế bào học.....................................10
1.2.5. Đánh giá giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan...............................11
1.3. Cơ chế bệnh sinh của ung thư biểu mô tế bào gan nhiễm virus viêm
gan B..........................................................................................................12
1.3.1. Cơ chế bệnh sinh chung....................................................................12
1.3.2. Cơ chế bệnh sinh nhiễm virus viêm gan B gây ung thư biểu mô
tế bào gan............................................................................................14
1.4. Con đường tín hiệu JAK/STAT................................................................17
1.4.1. Cấu trúc phân tử STATs....................................................................18
1.4.2. Hoạt động của con đường tín hiệu JAK/STAT..................................19
1.4.3. Vai trò của các STAT trong ung thư biểu mô tế bào gan..................22
1.5. Gen STAT5b và STAT6.............................................................................25
1.5.1. Gen STAT5b......................................................................................25
1.5.2. Gen STAT6........................................................................................30
1.6. Tình hình nghiên cứu đa hình gen STAT5b, STAT6 ở bệnh nhân ung
thư biểu mô tế bào gan trên thế giới và Việt Nam..........................................38


CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........39
2.1. Đối tượng nghiên cứu...............................................................................39

2.1.1. Nhóm nghiên cứu...............................................................................39
2.1.2. Nhóm chứng......................................................................................39
2.2. Phương pháp nghiên cứu..........................................................................40
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...........................................................................40
2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu...................................................40
2.2.3. Địa điểm, thời gian nghiên cứu.........................................................41
2.2.4. Thiết bị, hóa chất dùng trong nghiên cứu.........................................41
2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu................................................................44
2.3.1. Lựa chọn đối tượng nghiên cứu........................................................44
2.3.2. Chuẩn bị mẫu máu cho phân tích đa hình gen..................................47
2.3.3. Phân tích đa hình gen........................................................................47
2.4. Các chỉ số nghiên cứu và tiêu chuẩn chẩn đốn.......................................51
2.4.1. Đặc điểm nhóm nghiên cứu...............................................................51
2.4.2. Đặc điểm đa hình gen STAT5b rs6503691 và gen STAT6................53
2.4.3. Mối liên quan của các đa hình gen STAT5b rs6503691, STAT6
với nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan và một sớ yếu tớ của
UTBM tế bào gan..............................................................................54
2.5. Phân tích và xử lý số liệu.........................................................................55
2.6. Đạo đức nghiên cứu..................................................................................56
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................58
3.1. Đặc điểm nhóm nghiên cứu......................................................................58
3.1.1. Đặc điểm tuổi và giới của các đối tượng nghiên cứu.......................58
3.1.2. Đặc điểm nhóm tuổi của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan
...........................................................................................................58
3.1.3. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan
...........................................................................................................59
3.1.4. Một số xét nghiệm của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan........60
3.1.5. Một số đặc điểm hình thái u gan.......................................................61
3.2. Đặc điểm phân bố kiểu gen của đa hình gen STAT5b rs6503691 và
một số đa hình gen STAT6 ........................................................................62

3.2.1. Đặc điểm phân bố kiểu gen và alen của đa hình gen STAT5b
rs6503691..........................................................................................62


3.2.2. Đặc điểm phân bố kiểu gen và alen của đa hình gen STAT6............65
3.3. Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691, một số đa hình gen
STAT6 với nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan và một số yếu tố ...........73
3.3.1. Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691 với nguy cơ ung
thư biểu mô tế bào gan......................................................................73
3.3.2. Mối liên quan một số đa hình gen STAT6 với nguy cơ ung thư
biểu mô tế bào gan ...........................................................................74
3.3.3. Mối liên quan đa hình gen STAT5b, STAT6 với một số yếu tố ở
bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan.............................................78
3.3.4. Liên quan tổ hợp hai đa hình gen STAT6 rs703817 và
rs1059513 với ung thư biểu mô tế bào gan.......................................84
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN.............................................................................93
4.1. Một số đặc điểm nhóm nghiên cứu..........................................................93
4.1.1. Đặc điểm tuổi và giới........................................................................93
4.1.2. Đặc điểm một số triệu chứng lâm sàng.............................................96
4.1.3. Đặc điểm một số xét nghiệm máu......................................................98
4.1.4. Một số đặc điểm khối u gan...............................................................99
4.1.5. Đánh giá chức năng gan và giai đoạn bệnh...................................103
4.2. Tỷ lệ kiểu gen của đa hình gen STAT5b rs6503691 và một số đa hình
gen STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan có HBsAg (+)
.................................................................................................................105
4.2.1. Tỷ lệ kiểu gen và alen của đa hình gen STAT5b rs6503691...........106
4.2.2. Tỷ lệ kiểu gen và alen của một số đa hình gen STAT6....................111
4.3. Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691, một số đa hình gen
STAT6 với nguy cơ ung thư biểu mơ tế bào gan và một số yếu tố..........117
4.3.1. Mối liên quan đa hình gen STAT6 rs1059513 và rs703817 với

nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan...............................................117
4.3.2. Mối liên quan đa hình gen STAT6 rs1059513 và rs703817 với
một số yếu tố ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan..................122
KẾT LUẬN..................................................................................................127
KIẾN NGHỊ.................................................................................................129
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH SÁCH CÁC ĐỐI TƯỢNG THAM GIA NGHIÊN CỨU



DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
STT
1
2
3
4
5

Viết tắt
AASLD

Viết đầy đủ
American Association for the Study of Liver

AFP
AFP-L3
ALT
APASL

Diseases (Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ)
Alpha fetoprotein
Alpha fetoprotein L3
Alanine transaminase
The Asian-Pacific Association for the Study of the
Liver (Hiệp hội nghiên cứu gan châu Á-Thái Bình

6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26

AST

BCLC

Dương)
Aspartate transaminase
Barcelona clinic liver cancer (Hệ thống phân loại

Bilirubin TP
Bilirubin TT
CHT
CLVT
CS
DCP
DNA
EASL

lâm sàng ung thư gan Barcelona)
Bilirubin toàn phần
Bilirubin trực tiếp
Cộng hưởng từ
Cắt lớp vi tính
Cộng sự
Des-gamma-Carboxyprothrombin
Deoxyribonucleic acid
European Association for the Study of Liver (Hiệp

HBsAg

hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu)
Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên bề mặt

HBV
HBx
HCV
IFN
IL
JAK
miR
PCR

của virus viêm gan B)
Hepatitis B virus (Virus viêm gan B)
Hepatitis B X protein
Hepatitis C virus (Virus viêm gan C)
Interferon
Interleukin
Janus kinase
MicroRNA
Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi

RNA
SNP

polymerase)
Ribonucleic acid
Single nucleotide

polymorphisms

(Đa

hình


STT
27
28
29
30
31
32
33
34
35

Viết tắt

Viết đầy đủ

STAT
TALTMC
TBE

nucleotide đơn)
Signal transducer and activator of transcription
Tăng áp lực tĩnh mạch cửa
Tris base/boric acid/ethylenediaminetetraacetic

TĐHT
TLR
TMC

UTBM
UTR
WHO

acid
Thay đổi hình thái
Toll-like
Tĩnh mạch cửa
Ung thư biểu mô
Untranslated region (khu vực không dịch mã)
World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)


DANH MỤC BẢNG
Bảng
1.1.
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.

Tên bảng
Trang
Vai trò của STAT5 trong một số loại ung thư ở người.....................28
Thành phần phản ứng PCR mồi STAT5b.........................................48
Thành phần phản ứng PCR mồi STAT6...........................................50
Đánh giá chức năng gan theo Child-Pugh........................................52
Bảng phân loại giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo Barcelona

3.1.

3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
3.6.
3.7.
3.8.

..........................................................................................................53
Đặc điểm tuổi và giới của các đối tượng nghiên cứu.......................58
Đặc điểm nhóm tuổi của bệnh nhân UTBM tế bào gan...................58
Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân UTBM tế bào gan.................59
Kết quả một số xét nghiệm máu của bệnh nhân UTBM tế bào gan....60
Nồng độ AFP huyết tương................................................................60
Một số đặc điểm u gan trên chẩn đốn hình ảnh..............................61
Đánh giá chức năng gan và giai đoạn bệnh theo BCLC...................62
Tỷ lệ kiểu gen, alen của đa hình gen STAT5b rs6503691 ở nhóm

3.9.

UTBM tế bào gan.............................................................................63
Tỷ lệ kiểu gen, alen của một số đa hình gen STAT6 ở nhóm UTBM

tế bào gan..........................................................................................67
3.10. Đa hình gen STAT5b rs6503691 với nguy cơ UTBM tế bào gan.....73
3.11. Đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 với nguy cơ UTBM tế
bào gan (nhóm chứng người khỏe mạnh).........................................75
3.12. Đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 với nguy cơ UTBM tế
bào gan (nhóm chứng xơ gan)..........................................................76
3.13. Đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 với nguy cơ UTBM tế

bào gan (nhóm chứng khơng UTBM tế bào gan).............................77
3.14. Mối liên quan giữa đa hình gen STAT5b rs6503691, STAT6
rs703817, rs1059513 với tuổi...........................................................78
3.15. Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691 và STAT6 rs703817,
rs1059513 với gánh nặng khối u ở bệnh nhân UTBM tế bào gan....79
3.16. Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691 và STAT6 rs703817,
rs1059513 với một số kết quả xét nghiệm máu................................81
3.17. Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691 và STAT6 rs703817,
rs1059513 với giai đoạn UTBM tế bào gan theo BCLC..................83
3.18. Phân bố tổ hợp 2 đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 ở


Bảng

Tên bảng
Trang
nhóm UTBM tế bào gan so với người khỏe mạnh...........................85
3.19. Phân bố tổ hợp 2 đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 ở
nhóm UTBM tế bào gan so với nhóm xơ gan..................................86
3.20. Phân bố tổ hợp 2 đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 ở
nhóm UTBM tế bào gan so với nhóm khơng ung thư......................87
3.21. Tổ hợp 2 đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 với nguy cơ
UTBM tế bào gan (nhóm chứng người khỏe mạnh)........................88
3.22. Tổ hợp 2 đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 với nguy cơ
UTBM tế bào gan (nhóm chứng xơ gan).........................................88
3.23. Tổ hợp 2 đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 với nguy cơ
UTBM tế bào gan (nhóm chứng khơng UTBM tế bào gan)............89
3.24. Tổ hợp 2 đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 với tuổi ở bệnh
nhân UTBM tế bào gan....................................................................89
3.25. Tổ hợp 2 đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 với gánh nặng

khối u ở bệnh nhân UTBM tế bào gan.............................................90
3.26. Tổ hợp 2 đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 với một số kết
quả xét nghiệm máu ở bệnh nhân UTBM tế bào gan.......................91
3.27. Tổ hợp 2 đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 với giai đoạn
UTBM tế bào gan theo BCLC..........................................................92


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ
Tên biểu đồ
Trang
3.1. So sánh phân bố kiểu gen của đa hình gen STAT5b rs6503691 ở
3.2.

nhóm UTBM tế bào gan, xơ gan và người khỏe mạnh..................64
So sánh phân bố kiểu alen của đa hình gen STAT5b rs6503691 ở

3.3.

nhóm UTBM tế bào gan, xơ gan và người khỏe mạnh..................65
So sánh phân bố kiểu gen của đa hình gen STAT6 rs324015 ở nhóm

3.4.

UTBM tế bào gan, xơ gan và người khỏe mạnh............................69
So sánh phân bố kiểu alen của đa hình gen STAT6 rs324015 ở

3.5.

nhóm UTBM tế bào gan, xơ gan và người khỏe mạnh..................69

So sánh phân bố kiểu gen của đa hình gen STAT6 rs4559 ở nhóm

3.6.

UTBM tế bào gan, xơ gan và người khỏe mạnh............................70
So sánh phân bố kiểu alen của đa hình gen STAT6 rs4559 ở nhóm

3.7.

UTBM tế bào gan, xơ gan và người khỏe mạnh............................70
So sánh phân bố kiểu gen của đa hình gen STAT6 rs703817 ở nhóm

3.8.

UTBM tế bào gan, xơ gan và người khỏe mạnh............................71
So sánh phân bố kiểu alen của đa hình gen STAT6 rs703817 ở

3.9.

nhóm UTBM tế bào gan, xơ gan và người khỏe mạnh..................71
So sánh phân bố kiểu gen của đa hình gen STAT6 rs1059513 ở

3.10.

nhóm UTBM tế bào gan, xơ gan và người khỏe mạnh..................72
So sánh phân bố kiểu alen của đa hình gen STAT6 rs1059513 ở
nhóm UTBM tế bào gan, xơ gan và người khỏe mạnh..................72


DANH MỤC HÌNH

Hình
1.1.

Tên hình
Trang
Hướng dẫn thực hành lựa chọn hệ thống giai đoạn ung thư biểu

1.2.
1.3.
1.4.
1.5.
1.6.
1.7.
1.8.
1.9.
1.10.
2.1.
2.2.
2.3.
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
3.6.

mô tế bào gan...................................................................................12
Cấu trúc phân tử protein STAT........................................................18
Hoạt động của con đường tín hiệu JAK/STAT................................21
Vai trị của STAT3 trong UTBM tế bào gan....................................24

Vị trí gen STAT5 trên nhiễm sắc thể số 17.......................................2
Cấu trúc protein STAT5b và các vị trí phosphoryl hóa...................2
Cấu trúc gen STAT6.........................................................................3
Cấu trúc protein STAT6...................................................................3
Con đường tín hiệu IL4/STAT6.......................................................3
Vị trí các đa hình gen STAT6...........................................................3
Máy PCR Mastercycler® nexus X2.................................................42
Máy chụp ảnh điện di BIO-DOC-IT................................................42
Sơ đồ thiết kế nghiên cứu.................................................................57
Kết quả điện di sau ủ HaeIII mẫu H12A-H58A...............................63
Kết quả điện di sau ủ HaeIII mẫu C318-C348.................................63
Hình ảnh điểm đa hình rs4559.........................................................65
Hình ảnh điểm đa hình rs1059513...................................................66
Hình ảnh điểm đa hình rs703817.....................................................66
Hình ảnh điểm đa hình rs324015.....................................................67


1
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô (UTBM) tế bào gan là loại ung thư gan nguyên phát
thường gặp đứng hàng thứ 6 trong tổng số các bệnh lý ác tính trên tồn thế
giới với tỷ lệ tử vong đứng hàng thứ ba trong tổng số các ca tử vong liên quan
đến ung thư chỉ sau ung thư phổi và ung thư đại trực tràng [1].
Có nhiều yếu tố nguy cơ dẫn đến UTBM tế bào gan, trong đó hay gặp
nhất là nhiễm virus viêm gan B (Hepatitis B virus - HBV) chiếm khoảng 54%
số trường hợp xét trên phạm vi tồn cầu, sau đó đến nhiễm virus viêm gan C
chiếm 31% và 15% còn lại là các yếu tố nguy cơ khác (lạm dụng rượu, sử
dụng thức ăn có Aflatoxin, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu…) [2], [3]. Tại
Việt Nam, tỷ lệ UTBM tế bào gan liên quan đến nhiễm HBV cũng chiếm đa
số (62,3%) [4]. Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân nhiễm HBV đều tiến

triển thành UTBM tế bào gan. Nhiễm HBV có thể gây viêm gan cấp tính tự
hồi phục, hoặc tiến triển viêm gan mạn tính, xơ gan, thậm chí chỉ trở thành
người mang HBV mạn không triệu chứng [5]. Nguyên nhân dẫn đến sự khác
biệt hiện nay vẫn còn nhiều tranh luận. Do đó, nghiên cứu cơ chế gây bệnh
của HBV, sự tương tác giữa HBV với các yếu tố liên quan của cơ thể vật chủ
để trên cơ sở đó giúp tiên lượng và tìm ra phương pháp điều trị hiệu quả vẫn
là một chủ đề hấp dẫn hiện nay.
Trong cơ chế hình thành, tiến triển của ung thư nói chung và UTBM tế
bào gan nói riêng có sự hoạt hóa bất thường của nhiều con đường tín hiệu nội
bào như con đường Wnt/β-catenin, PI3K/Akt/mTOR, Ras/Raf/MAPK,
JAK/STAT, Ubiquitin-Proteasome [6]. Đáng chú ý, con đường tín hiệu Janus
kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) đóng vai
trị quan trọng trong dẫn truyền tín hiệu của nhiều cytokine và yếu tố tăng
trưởng, chịu trách nhiệm cho các hoạt động chức năng tế bào như tăng trưởng
tế bào, duy trì tế bào gốc, biệt hóa tế bào, cũng như điều hòa đáp ứng miễn
dịch và đáp ứng viêm [7], [8]. Do vậy con đường tín hiệu này có liên quan


2
mật thiết với nhiều bệnh truyền nhiễm, dị ứng và ung thư [7], [9], [10]. Trong
số 7 thành viên của gia đình STAT, nhiều nghiên cứu chỉ ra STAT1, STAT2 và
STAT4 thể hiện tác động ức chế hình thành ung thư (trong đó có UTBM tế
bào gan) cả in vitro và in vivo; ngược lại STAT3 được chứng minh là tác nhân
sinh ung thư, kích thích tăng sinh mạch, duy trì quần thể tế bào gốc ung thư,
từ đó thúc đẩy sự phát triển, xâm lấn và di căn UTBM tế bào gan [11]. Với
STAT5 (gồm STAT5a và STAT5b), STAT6 gần đây đã có một số nghiên cứu
cơng bố về mức độ tăng biểu hiện các gen này trong mô UTBM tế bào gan
cao hơn so với mô gan không u [12], [13]. Tuy nhiên, nghiên cứu về tính đa
hình của gen STAT5 (nhất là STAT5b) và đặc biệt STAT6 trong mối liên quan
với UTBM tế bào gan thì cịn khá ít.

Về tính đa hình gen STAT5b, tổng quan y văn trên thế giới ghi nhận
một điểm đa hình nucleotide đơn (SNP) rs6503691 có liên quan đến bệnh ung
thư vú và một số bệnh ung thư máu (bệnh bạch cầu tủy cấp, bạch cầu tủy
mạn…) [14], [15]. Trong khi đa hình gen STAT6 chủ yếu được nghiên cứu
trên bệnh nhân có bệnh lý liên quan dị ứng như hen phế quản, eczema... và
chưa có điểm đa hình nào của gen STAT6 được ghi nhận rõ ràng trong bệnh lý
ung thư nói chung và UTBM tế bào gan nói riêng [16], [17] (mới chỉ nghiên
cứu mức độ biểu hiện gen STAT5b, STAT6 trong mẫu mô UTBM tế bào gan
[12], [13]). Do đó, vai trị của đa hình gen STAT5b và STAT6 trong UTBM tế
bào gan ở bệnh nhân có HBsAg (+) cần thiết phải được nghiên cứu làm rõ.
Xuất phát từ lý do trên chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu tính đa
hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan có
HBsAg (+)” với 2 mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ kiểu gen của đa hình gen STAT5b rs6503691 và một
số đa hình gen STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg
(+).
2. Đánh giá mới liên quan giữa đa hình gen STAT5b rs6503691, một số
đa hình gen STAT6 với nguy cơ ung thư và một số yếu tố của bệnh nhân ung
thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+).


3

1. CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học ung thư biểu mô tế bào gan
1.1.1. Trên thế giới
UTBM tế bào gan là một trong những loại ung thư phổ biến nhất (đứng
hàng thứ năm vào năm 2012 và hàng thứ sáu vào năm 2020 sau ung thư vú,
ung thư phổi, ung thư đại trực tràng, ung thư tiền liệt tuyến và ung thư dạ dày)
trong tổng số các loại ung thư trên phạm vi toàn cầu [1], [18]. Theo số liệu

thống kê Globocan năm 2020, số ca UTBM tế bào gan mới mắc trên toàn thế
giới là 906.000 (chiếm 4,7% tổng số ca ung thư phát hiện mới), cao hơn rõ so
với số liệu công bố năm 2018 là 841.080 ca bệnh mới [1], [19].
Tỷ lệ mắc UTBM tế bào gan không đồng nhất mà khác nhau giữa các
khu vực và lãnh thổ trên thế giới do sự khác biệt tỷ lệ các yếu tố nguy cơ.
Ngay trong một quốc gia (nhất là các quốc gia đa chủng tộc) tỷ lệ mắc UTBM
tế bào gan cũng khác nhau giữa từng vùng [20]. Thống kê toàn cầu bệnh lý
ung thư nói chung của Bray F. và CS (2018) cho thấy sự phân bố UTBM tế
bào gan năm 2018 không có nhiều thay đổi so với các báo cáo trước đó của
Globocan 2008 cũng như Globocan 2012 [19]. Cụ thể gần 75% trường hợp
UTBM tế bào gan tập trung tại khu vực Châu Á, chủ yếu là ở Mông Cổ,
Trung Quốc, Ấn Độ, trong đó tỷ lệ mắc ở Trung Quốc > 50%, trong khi tỷ lệ
mắc UTBM tế bào gan ở khu vực Bắc Âu, Trung Đông và Châu Mỹ lại gần
như thấp nhất [21]. Khu vực Đông Nam Á có tỷ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi
khá cao (> 20/100.000 dân) do tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B cao, trong đó
Việt Nam là nước có tỷ lệ mắc UTBM tế bào gan đứng đầu trong khu vực, kế
đến là Lào và Campuchia (tỷ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi lần lượt là 23,2; 22,4
và 21,8/100.000 dân) [21].


4

Về tỷ lệ tử vong do UTBM tế bào gan thì đây là một trong các loại ung
thư có độ ác tính cao, căn nguyên gây tử vong đứng hàng thứ ba (830.180
trường hợp trong tổng số khoảng 9,9 triệu ca tử vong do các loại ung thư khác
nhau trên phạm vi toàn cầu) năm 2020 (chiếm 8,3%) sau ung thư phổi
(18,0%), ung thư đại trực tràng (9,4%) và vượt hơn so ung thư dạ dày (7,7%)
[1]. So với năm 2018, tỷ lệ tử vong do UTBM tế bào gan là 8,2% (781.631 ca
tử vong trong tổng số tử vong do ung thư khoảng 9,6 triệu bệnh nhân), đứng
hàng thứ 4 sau ung thư phổi (18,4%), ung thư đại trực tràng (9,8%) và ung

thư dạ dày (8,2%) [19].
Cũng tương tự như tỷ lệ mắc, tỷ lệ tử vong do UTBM tế bào gan khác
nhau theo từng khu vực địa lý. Nhìn chung qua các báo cáo cho thấy tỷ lệ tử
vong do UTBM tế bào gan tại một số khu vực như Bắc Mỹ và Châu Âu có xu
thế tăng dần qua các năm, trong khi ở các khu vực có nguy cơ cao trước đây
như ở Nhật Bản hay Trung Quốc lại có chiều hướng giảm [22].
Mặc dù ngày nay các yếu tố nguy cơ của UTBM tế bào gan đã có nhiều
thay đổi với tình trạng nhiễm virus viêm gan đang có khuynh hướng giảm ở
các nước phát triển do chương trình tiêm chủng mở rộng và sự phát triển
nhiều thuốc kháng virus thế hệ mới nhưng do yếu tố nguy cơ khơng lây nhiễm
như bệnh gan thối hóa mỡ khơng do rượu, béo phì ngày càng trở nên phổ
biến và chiếm ưu thế mà những nghiên cứu về xu hướng dịch tễ của UTBM tế
bào gan vẫn cho thấy tỷ lệ mắc và tử vong sẽ tiếp tục gia tăng trong những
năm tới [21], [23]. Cụ thể, số lượng ca mắc mới UTBM tế bào gan hàng năm
dự báo sẽ tăng 55% giữa năm 2020 và 2040 với khoảng 1,4 triệu người được
chẩn đoán và 1,3 triệu người tử vong (tăng 56,4%) vào năm 2040 [23].
1.1.2. Tại Việt Nam
Qua các báo cáo dịch tễ khu trú ở từng khu vực hoặc các thống kê thực
trạng bệnh tật chung trong cộng đồng dân cư cho thấy tính chất nghiêm trọng


5

của thực trạng UTBM tế bào gan tại Việt Nam. Nhìn chung các báo cáo đều
cho thấy UTBM tế bào gan là loại ung thư phổ biến ở cả nam và nữ, tăng dần
số ca mới mắc qua từng thời kỳ và có xu thế trở thành loại ung thư phổ biến
nhất trong các bệnh lý ung thư [1], [19].
Theo số liệu thống kê tại nhiều trung tâm ở Việt Nam từ năm 2000 đến
năm 2018 trong nghiên cứu “Ung thư tại Việt Nam: gánh nặng và những nỗ
lực kiểm soát”, kết quả cho thấy số ca UTBM tế bào gan mắc mới ở nam giới

năm 2000 là 5.787 ca, đứng thứ 2 sau ung thư phổi, năm 2010 ghi nhận được
9.372 ca và năm 2018 tăng lên 19.568 ca và UTBM tế bào gan đã trở thành
loại ung thư hàng đầu ở nam giới với số ca mới mắc vượt xa ung thư phổi.
Tương tự, ở nữ giới số trường hợp UTBM tế bào gan mới mắc cũng được ghi
nhận tăng dần qua các giai đoạn từ hơn 1.800 ca ở năm 2000 lên gần 6.000
trong năm 2018 và là bệnh lý ung thư phổ biến thứ 5 ở nữ giới [24].
1.2. Chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan
1.2.1. Lâm sàng
Hầu hết bệnh nhân UTBM tế bào gan thường khơng có triệu chứng
ngay cả khi khối u phát triển chiếm > 50% thể tích gan, đến khi xuất hiện
triệu chứng thì thường bệnh đã ở giai đoạn tiến triển [25]. Vì vậy cần có biện
pháp tầm sốt những đối tượng nguy cơ cao mắc UTBM tế bào gan như bệnh
nhân xơ gan do mọi nguyên nhân, người nhiễm virus viêm gan B (> 40 tuổi ở
nam, > 50 tuổi ở nữ, đồng nhiễm virus viêm gan D hoặc tiền sử gia đình có
thân nhân trực hệ mắc ung thư gan)… Biện pháp tầm soát hiện tại được
khuyến cáo là siêu âm gan, có thể kết hợp xét nghiệm marker ung thư AFP
(Alpha-Fetoprotein) [26].
80-90% UTBM tế bào gan xảy ra trên nền bệnh gan mạn tính nhất là xơ
gan, nên triệu chứng của ung thư gan cũng có biểu hiện lâm sàng giống như
bệnh gan mạn, đó là các triệu chứng suy chức năng gan và tăng áp lực tĩnh


6

mạch cửa (TALTMC) [26]. Ngồi ra bệnh nhân cịn có thể có triệu chứng do
khối u to làm căng giãn bao Glisson dẫn đến đau tức hạ sườn phải âm ỉ, tăng
dần (đặc biệt đau nhiều về đêm); khối u chèn ép đường mật gây vàng da tắc
mật; gia tăng tình trạng TALTMC do khối u xâm lấn tạo huyết khối tĩnh mạch
cửa (gây vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, bệnh não gan); triệu chứng hội chứng
cận u như tăng canxi máu, đa hồng cầu, hạ đường huyết; triệu chứng di căn xa

(đau nhức xương do di căn xương, khó thở do di căn phổi, màng phổi…). Đặc
biệt, khối u có thể vỡ tự phát gây chảy máu trong ổ bụng. Một vài bệnh nhân
UTBM tế bào gan có thể bị viêm đa cơ, ly giải cơ vân, tăng tiểu cầu do sản
xuất quá mức Thrombopoietin. Gầy sút cân cũng là triệu chứng hay gặp ở
bệnh nhân UTBM tế bào gan [25].
1.2.2. Xét nghiệm dấu ấn ung thư
Theo hướng dẫn thực hành của Hiệp hội Nghiên cứu ung thư gan Nhật
Bản (LCSGJ) năm 2007, ba dấu ấn AFP, AFP-L3 và DCP giúp xác chẩn UTBM
tế bào gan, đồng thời đã được đưa vào quy trình sàng lọc nhóm nguy cơ cao
nhằm phát hiện sớm UTBM tế bào gan [27].
1.2.2.1. Alpha-Fetoprotein (AFP)
AFP là một glycoprotein, được tổng hợp chủ yếu bởi gan và một phần
nhỏ từ ống tiêu hóa của thai nhi trong q trình phát triển phơi thai. AFP
trong huyết tương bào thai có thể được phát hiện vào ngày thứ 29 sau thụ thai
và đạt giá trị đình 3,0 x 10 6 ng/mL vào tuần thứ 14 của thai kỳ, rồi giảm dần
về mức 3 – 15ng/mL ở người trường thành [28].
AFP và UTBM tế bào gan có mối liên quan khá rõ rệt với nhau. Tuy
nhiên độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP trong chẩn đoán UTBM tế bào gan
phụ thuộc vào đặc điểm bệnh nhân, thiết kế nghiên cứu và nhất là giá trị
ngưỡng cắt AFP. Ở giá trị 20ng/mL trên bệnh nhân xơ gan, độ nhạy và độ đặc
hiệu của AFP trong phát hiện UTBM tế bào gan lần lượt là 41-65% và 80-