Tóm tắt: Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+)

BỘ QUỐC PHÒNG
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
HỌC VIỆN QUÂN Y
=== *** ===

LÊ QUANG NHỰT

NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN STAT5b VÀ STAT6
Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN
CÓ HBsAg (+)

Ngành đào tạo: Nội khoa
Mã số: 9 72 01 07

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội - 2023


CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI
HỌC VIỆN QN Y

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS. TS. Nguyễn Xuân Kiên
2. TS. Dương Quang Huy

Phản biện 1: PGS. TS. Nguyễn Duy Thắng
Phản biện 2: PGS. TS. Nguyễn Đăng Tôn
Phản biện 3: PGS. TS. Nguyễn Tiến Thịnh

Luận án được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Trường tại

Học viện Quân y vào hồi... giờ... ngày... tháng ... năm 2023

Có thể tìm hiểu luận án tại:
1. Thư viện Quốc gia
2. Thư viện Học viện Quân y
3. Thư viện Thông tin Y học Trung ương


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là loại ung thư gan
nguyên phát thường gặp đứng hàng thứ 6 trong tổng số các bệnh lý
ác tính trên toàn thế giới, với tỷ lệ tử vong đứng hàng thứ ba trong
tổng số các ca tử vong liên quan đến ung thư. Có nhiều yếu tố nguy
cơ dẫn đến UTBMTBG, trong đó nhiễm virus viêm gan B (Hepatitis
B virus – HBV) là nguy cơ hàng đầu thường gặp nhất.
Trong cơ chế hình thành, tiến triển của UTBMTBG có sự hoạt
hóa bất thường con đường tín hiệu Janus kinase/signal transducer and
activator of transcription (JAK/STAT), đây là con đường quan trọng
trong dẫn truyền tín hiệu của các hoạt động chức năng tế bào. Trong
số 7 thành viên của gia đình STAT, vai trò của STAT1, STAT2, STAT3
và STAT4 đã được chứng minh. Với STAT5 (gồm STAT5a và
STAT5b), STAT6 gần đây đã có một số nghiên cứu cho thấy mức độ
biểu hiện các gen này trong mô UTBMTBG cao hơn so với mơ gan
khơng u. Tuy nhiên, nghiên cứu về tính đa hình gen STAT5 (nhất là
STAT5b) và STAT6 trong mối liên quan với UTBMTBG thì cịn khá
ít và vai trị đa hình các gen STAT5b và STAT6 trong UTBMTBG ở
bệnh nhân có HBsAg (+) vẫn chưa được hiểu rõ.
Xuất phát từ lý do trên chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên
cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư

biểu mơ tế bào gan có HBsAg (+)”
1. MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI
1.1. Xác định tỷ lệ kiểu gen của đa hình gen STAT5b
rs6503691 và một số đa hình gen STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu
mô tế bào gan có HBsAg (+).
1.2. Đánh giá mối liên quan giữa đa hình gen STAT5b
rs6503691, một số đa hình gen STAT6 với nguy cơ ung thư và một số
yếu tố của bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan có HBsAg (+).


2
2. NHỮNG ĐĨNG GĨP MỚI CỦA LUẬN ÁN
Đây là cơng trình đầu tiên tại Việt Nam xác định đa hình gen
STAT5b rs6503691 và một số đa hình gen STAT6 ở bệnh nhân
UTBMTBG có HBsAg (+). Kết quả ghi nhận:
Đa hình gen STAT5b rs6503691: chưa ghi nhận mối liên quan
với nguy cơ ung thư cũng như với một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng.
Đa hình gen STAT6: có 4 đa hình gen được khảo sát là
rs324015, rs4559, rs703817, rs1059513.
+ Tại 2 đa hình gen STAT6 rs324015 và rs4559: khác biệt ở cả
3 nhóm đối tượng khơng có ý nghĩa thống kê và không liên quan đến
nguy cơ UTBMTBG.
+ Đa hình gen STAT6 rs703817: tỷ lệ alen G cao hơn so với
alen A ở bệnh nhân UTBM tế bào gan (57,6% so với 42,4%, theo thứ
tự) nhưng thấp hơn so với tỷ lệ alen G ở nhóm xơ gan và người khỏe
mạnh (cùng 69,2%), p < 0,05. Trong khi tỷ lệ kiểu gen AA ở bệnh
nhân UTBM tế bào gan cao hơn so với tỷ lệ tương ứng ở nhóm xơ gan
và người khỏe mạnh (26,3% so với 8,1% và 8,9%, theo thứ tự), p <
0,01. Người mang kiểu gen AA của đa hình gen STAT6 rs703817
tăng nguy cơ UTBM tế bào gan so với người mang kiểu gen GG khi

sử dụng nhóm chứng là người khỏe mạnh, bệnh nhân xơ gan và
người không ung thư với OR lần lượt là 3,27; 3,62 và 3,37 (p < 0,01).
+ Đa hình gen rs1059513 STAT6: Kiểu gen GG chiếm 10,2% ở
nhóm UTBMTBG, chiếm 1,2% ở nhóm xơ gan và khơng phát hiện ở
người khỏe mạnh, khác biệt có ý nghĩa với p < 0,01. Người mang
kiểu gen GG có nguy cơ UTBMTBG cao hơn người mang kiểu gen
AA khi so với nhóm chứng xơ gan, người khỏe mạnh và nhóm khơng
ung thư với OR lần lượt là 11,54; 50,47 và 35,85, p < 0,01.


3
+ 2 đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 có tương tác
hiệp đồng gây tăng nguy cơ UTBM tế bào gan khi tổ hợp kiểu gen
tăng nguy cơ so với các kiểu tổ hợp khác khi sử dụng nhóm chứng là
người khỏe mạnh, xơ gan và người không ung thư với OR lần lượt là
4,44; 12,19 và 5,55, p < 0,01.
+ Khơng có mối liên quan giữa từng đa hình gen và phối hợp 2
đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 với gánh nặng khối u và
một số yếu tố như tuổi, chức năng gan, tiểu cầu, nồng độ AFP huyết
tương ngoại trừ liên quan với hình thái u và hoạt độ enzym AST
huyết tương.
3. BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN
Luận án gồm 129 trang, trong đó: đặt vấn đề 2 trang, tổng quan
36 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 23 trang, kết quả 31
trang, bàn luận 34 trang, kết luận 2 trang, kiến nghị 1 trang.
Luận án có 32 bảng, 10 biểu đồ, 19 hình.
Luận án có 159 tài liệu tham khảo (6 tài liệu tiếng Việt, 153 tài
liệu tiếng Anh).
1.

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Gen STAT5b
1.1.1. Chức năng của STAT5b
Chức năng của STAT5 nói chung và STAT5b nói riêng: điều
hịa sự tăng trưởng và phát triển, điều hòa hệ thống miễn dịch, điều
hòa miễn dịch khối u, điều hịa q trình biệt hóa, tăng sinh, di trú và
chết tế bào theo chương trình.
Trong những năm gần đây ngày càng có nhiều bằng chứng cho
thấy tầm quan trọng của STAT5 trong phát sinh ung thư ở người. Tín
hiệu STAT5 bất thường, chủ yếu do hoạt hóa các cấu phần của nó


4
hoặc do mất chức năng STAT5 đã dẫn đến sự sống sót của tế bào khối
u, phát triển, xâm lấn, di căn và kháng lại các liệu pháp điều trị ung
thư. STAT5 đóng góp vào cơ chế bệnh sinh của nhiều loại ung thư
khác nhau như ung thư vú, ung thư đại trực tràng, ung thư phổi, ung
thư tiền liệt tuyến, UTBMTBG và bệnh lý ác tính cơ quan tạo máu,
những ung thư nằm trong 10 loại ung thư có tỷ lệ tử vong cao nhất
hiện nay.
1.1.2. Vai trò gen STAT5b trong ung thư biểu mô
tế bào gan
Chức năng của 2 loại đồng dạng STAT5 (STAT5a và STAT5b)
trong UTBMTBG hiện vẫn chưa rõ và được cho có vai trị kép tùy
thuộc vào từng hoàn cảnh khác nhau.
STAT5 thể hiện vai trị ức chế hình thành khối UTBMTBG thể
hiện thơng qua nghiên cứu của Hosui A. và CS (2009), Friedbichler
K. và CS (2012), Yu J.H. và CS (2010).
Theo tác giả Lee T.L. và CS (2006), STAT5 cũng có thể thúc

đẩy sự phát triển UTBMTBG bằng việc tăng di trú tế bào, tạo quần
thể tế bào gốc ung thư, kháng hóa chất và chuyển đối biểu mô - trung
mô (Epithelial-mesenchymal transition – EMT), một kiểu hình tiền
thân chính của tế bào ung thư, từ đó làm tăng khả năng xâm lấn và di
căn.
Như vậy với các kết quả nghiên cứu chưa đồng nhất cho thấy
chức năng của STAT5 trong sự hình thành và phát triển của
UTBMTBG rất phức tạp và có lẽ phụ thuộc vào từng hồn cảnh nhất
định. Do đó, cần có thêm các nghiên cứu sâu hơn về vai trị của
STAT5 trong UTBMTBG ở người.


5
1.1.3. Đa hình gen STAT5b và các nghiên cứu
liên quan
Hiện nay có hơn 100 đa hình gen đã được xác định trong locus
gen STAT3 và STAT5 (2 gen này nằm trên cùng một locus). Tuy vậy,
tổng quan các nghiên cứu trên thế giới chỉ ghi nhận duy nhất một đa
hình gen STAT5b rs6503691 được cơng bố nhiều nhất có liên quan
đến một số bệnh lý ung thư. Cụ thể, Kreil S. và CS (2010) ghi nhận
đa hình rs6503691 của gen STAT5b có liên quan đến biểu hiện
mRNA của gen STAT3 (p < 0,001) và đáp ứng với điều trị Interferon
ở bệnh nhân bạch cầu tủy mạn. Vaclavicek A. và CS (2007) ghi nhận
kiểu gen AA của đa hình gen STAT5b rs6503691 làm gia tăng nguy
cơ mắc ung thư vú gia đình (OR = 4,64, 95%CI: 0,88 – 32,47, p =
0,04). Tác giả Wang K. và CS (2011) nghiên cứu trên bệnh nhân ung
thư cổ tử cung nhưng không xác định được mối liên quan giữa đa
hình này với sự phát sinh ung thư cổ tử cung trên quần thể người
Trung Quốc.
Hiện chúng tơi chưa tìm được nghiên cứu cơng bố về vai trị

của đa hình gen STAT5b rs6503691 ở bệnh nhân UTBMTBG.
1.2. Gen STAT6
1.2.1. Chức năng của STAT6
- Tham gia điều hòa đáp ứng miễn dịch và vai trò được thể
hiện trong các bệnh lý liên quan đến dị ứng và nhiễm ký sinh trùng.
- Đáp ứng miễn dịch khối u do có liên quan đến các đại thực
bào trong mơi trường vi mơ khối u.
- STAT6 đóng vai trị quan trọng trong bệnh sinh của nhiều loại
ung thư khác nhau và có giá trị tiên lượng.


6
1.2.2. Vai trị gen STAT6 trong ung thư biểu
mơ tế bào gan
Nghiên cứu của Qing T. và CS (2017) cho thấy bất hoạt gen
STAT6 sẽ ức chế có ý nghĩa sự sống sót và di trú của 2 dịng tế bào
nguồn gốc từ UTBMTBG là HepG2 và Hep3B. Kamerkar S. và CS
(2021) đã sử dụng exoASO-STAT6 trên mơ hình UTBMTBG cho
thấy làm giảm phát triển khối u và 50% thoái triển hoàn toàn khối u.
Wang X. và CS (2019) cho thấy biểu hiện gen STAT6 trong mơ
u có khả năng giúp chẩn đoán với AUC > 0,7 cũng như tiên lượng
thời gian sống thêm tồn bộ sau khi phân tích đa biến hiệu chỉnh theo
kích thước khối u, tình trạng xơ gan, giai đoạn BCLC và nồng độ
AFP huyết tương. Dong Z. và CS (2019) nhận thấy những bệnh nhân
có biểu hiện mRNA của gen STAT6 trong mô u cao sẽ có tiên lượng
tốt hơn, thể hiện thời gian sống trung bình cao hơn so với nhóm bệnh
nhân có biểu hiện gen STAT6 trong mơ u thấp.
1.2.3. Đa hình gen STAT6 và các nghiên cứu
liên quan
Tại vùng enhancher, vị trí exon 23 gen STAT6 có 4 đa hình gen

tiêu biểu là rs324015; rs703817; rs1059513; rs4559. Các đa hình gen
tại vùng này có ảnh hưởng lên chức năng điều chỉnh hoạt động của
gen như tăng hoạt động hay giảm hoạt động của gen. Ngồi ra đoạn
exon 23 của STAT6 cịn chứa miền C-terminal của protein STAT6.
Miền C-terminal chứa các thông tin quan trọng về cấu trúc và chức
năng của protein, giúp xác định vị trí và hướng của protein trong màng
tế bào, tương tác với các phân tử khác và là vùng kích hoạt phiên mã,
các biến đổi ở vùng này có thể dẫn tới mất khả năng kích hoạt phiên
mã STAT6. Chính vì vậy mà các nghiên cứu cơng bố cho đến hiện nay
đều tập trung chủ yếu vào các đa hình gen STAT6 tại exon 23 và phần


7
lớn được thực hiện trên bệnh nhân dị ứng (hen phế quản ngoại lai,
viêm da tiếp xúc…) do liên quan đến con đường tín hiệu IL4/STAT6
để điều hịa đáp ứng miễn dịch thông qua chức năng của tế bào Th2 và
eosinophils.
Với UTBMTBG, chúng tôi mới ghi nhận được duy nhất
nghiên cứu của Liao Y. và CS (2015) về đa hình gen rs3024974
STAT6 có liên quan đến tiến triển của UTBMTBG và là yếu tố dự
đoán tiên lượng kém cho bệnh nhân. Như vậy, cần thiết phải thực
hiện các nghiên cứu về đa hình gen STAT6 ở bệnh nhân UTBMTBG
để xác định giá trị của dấu ấn này góp phần chẩn đốn và tiên lượng
một căn bệnh ác tính thường gặp nhất có nguy cơ tử vong đứng hàng
đầu trong số các bệnh ung thư.
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Nhóm nghiên cứu: 118 bệnh nhân UTBMTBG điều trị nội trú
tại Bệnh viện Quân y 103, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 và

Bệnh viện Ung bướu Thành phố Cần Thơ.
Nhóm chứng: 86 bệnh nhân xơ gan (XG) điều trị nội trú tại
Bệnh viện Quân y 103, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, Bệnh
viện đa khoa Thành Phố Cần Thơ và 195 người khỏe mạnh (NKM)
(lấy từ nguồn đề tài cấp nhà nước mã số 108.02-2017.15).
Thời gian nghiên cứu: từ 7/2017 đến 8/2020.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
- Nhóm nghiên cứu: chẩn đốn theo tiêu chuẩn Bộ y tế Việt
Nam năm 2012 và có HBsAg (+).


8
- Nhóm chứng: nhóm chứng XG: chẩn đốn trên lâm sàng dựa
vào 3 hội chứng: suy chức năng gan, tăng áp lực tĩnh mạch cửa, thay
đổi hình thái gan và có HBsAg (+); nhóm chứng NKM: khơng có tiền
sử bệnh lý đi hiến máu tình nguyện tại Bệnh viện Quân y 103 có xét
nghiệm âm tính với HBV; HCV và HIV (test nhanh và kĩ thuật ELISA).
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Nhóm nghiên cứu: có tiền sử nghiện rượu, nhiễm HCV, HIV,
ung thư gan thứ phát, có tiền sử dùng thuốc hoặc tiếp xúc hóa chất độc
với gan kéo dài, khơng đồng ý tham gia nghiên cứu.
- Nhóm chứng: có tiền sử nghiện rượu, nhiễm HCV, HIV, có
tiền sử dùng thuốc gây tổn thương gan, không đồng ý tham gia
nghiên cứu.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mơ tả cắt ngang có đối chứng.
2.2.2. Cỡ mẫu
Cỡ mẫu thuận tiện gồm 118 bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg
(+), 86 bệnh nhân xơ gan có HBsAg (+) và 195 người bình thường

khỏe mạnh. Phương pháp chọn mẫu có chủ đích tất cả bệnh nhân và
nhóm khỏe mạnh đáp ứng đủ tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ.
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu
Master Mix và các cặp mồi đặc hiệu cho phản ứng nhân gen
STAT5b, STAT6.
Enzym cắt giới hạn HaeIII của hãng Thermo Scientific (Code:
FD0154) để xác định đa hình gen STAT5b.
Hệ thống máy PCR, hệ thống máy điện di và chụp ảnh điện di
và các hóa chất liên quan, máy đọc trình tự gen bằng phương pháp


9
Sanger, hệ thống máy móc và trang thiết bị thu thập các thông số cận
lâm sàng, các phần mềm tin sinh và thống kê.
2.2.4. Các bước tiến hành
Thu thập các dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân
UTBMTBG từ hỏi bệnh, khám bệnh, chỉ định xét nghiệm phù hợp và
bệnh án điều trị. Đánh giá chức năng gan theo Child-Pugh (1973) và
giai đoạn bệnh theo BCLC (phiên bản 2018).
Thu thập mẫu máu của bệnh nhân UTBMTBG; XG tại thời
điểm nhập viện, nhóm NKM tại thời điểm hiến máu.
Xác định đa hình gen STAT5b rs6503691, một số đa hình gen
STAT6 ở exon 23 từ mẫu máu ngoại vi của 3 nhóm đối tượng nghiên
cứu tại Bộ mơn Sinh lý bệnh và phịng An tồn sinh học thuộc viện
nghiên cứu Y dược học Quân sự-Học viện Quân y theo trình tự sau:
- Chiết tách DNA toàn phần từ máu ngoại vi bằng bộ Kit
GenJET Whole Blood Genomic DNA Purification Mini Kit (USA).
- Phân tích đa hình gen STAT5b rs6503691 bằng kỹ thuật PCRRFLP, gồm PCR đoạn STAT5b chứa rs6503691, kiểm tra độ đặc hiệu
mồi, ủ sản phẩm với enzym cắt giới hạn HaeIII và điện di trên thạch.
- Phân tích đa hình gen STAT6 vùng enhancer, vị trí exon 23

bằng phương pháp giải trình tự Sanger tại cơng ty Apical Scientific
Sequencing, Malaysia. Kết quả giải trình tự được đưa vào phần mềm
Geneious Prime 2020.3 và so sánh với Genbank ở người để xác định
các đa hình gen gồm rs324015, rs703817, rs1059513 và rs4559.
2.2.5. Các chỉ tiêu nghiên cứu
- Tuổi, giới ở các nhóm nghiên cứu.
- Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mức độ suy gan, gánh
nặng khối u, giai đoạn bệnh ở nhóm UTBMTBG.


10
- Đa hình gen STAT5b rs6503691: tỷ lệ kiểu gen CC, CT/TC,
TT; tỷ lệ alen C, T.
- Đa hình gen STAT6 tại exon23 (4 đa hình gen):
+ rs324015: tỷ lệ kiểu gen AA, AG/GA, GG; tỷ lệ alen A, G.
+ rs703817: tỷ lệ kiểu gen AA, AG/GA, GG; tỷ lệ alen A, G.
+ rs1059513: tỷ lệ kiểu gen AA, AG/GA, GG; tỷ lệ alen A, G.
+ rs4559: tỷ lệ kiểu gen AA, AG/GA, GG; tỷ lệ alen A, G.
- Liên quan đa hình gen với nguy cơ UTBMTBG.
- Liên quan đa hình gen với một số yếu tố (tuổi, hoạt độ enzym
gan AST/ALT, chức năng gan, số lượng tiểu cầu máu ngoại vi, nồng
độ AFP huyết tương, gánh nặng khối u và giai đoạn bệnh) ở nhóm
nghiên cứu.
2.3. Phân tích kết quả
Theo phương pháp thống kê y học bằng phần mềm thống kê
SPSS 20 và các phần mền tin sinh y học.


11
2.4. Đạo đức nghiên cứu

Tất cả bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu, quy trình
thực hiện nghiêm túc theo quy định Bộ Y tế. Các xét nghiệm đa hình
gen khơng ảnh hưởng đến q trình điều trị bệnh cũng như gánh nặng
tài chính cho người bệnh.


12
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm nhóm nghiên cứu
3.1.1. Đặc điểm tuổi và giới
Tuổi trung bình của nhóm UTBMTBG là 65,5±11,1, nhóm
tuổi hay gặp là trên 50 chiếm 89,0%. Có 88,1% số bệnh nhân là nam,
tỷ lệ nam/nữ là 7,4.
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
- Triệu chứng cơ năng hay gặp: đau vùng gan/hạ sườn phải
(46,6%). Triệu chứng thực thể chủ yếu: vàng da/niêm mạc (20,3%).
- Giá trị trung vị của một số xét nghiệm: AST 56,5 (UI/L);
ALT 47,7 (UI/L); Bilirubin TP 16,9 (µmol/L); Prothrombine 84,0%.
Tỷ lệ AFP ≥ 20ng/mL: 71,2% (trung vị 299,1 ng/mL).
- Bệnh nhân UTBMTBG đa phần có khối u ở thùy phải
(55,1%), đa u (≥ 2 u) 62,7%, thể khối 71,2%, kích thước u ≥ 5cm
54,2% và kích thước trung bình u là 6,6 ± 3,8cm. 17,8% bệnh nhân
có tình trạng khối u xâm lấn tạo huyết khối TMC và 14,4% đã có di
căn ổ bụng.
- Đa số bệnh nhân UTBMTBG có xơ gan Child-Pugh A:
72,9% và khối u ở giai đoạn B (59,3%) theo phân loại BCLC.
3.2. Đặc điểm phân bố kiểu gen của đa hình gen STAT5b
rs6503691 và một số đa hình gen STAT6
3.2.1. Đặc điểm phân bố kiểu gen và alen
của đa hình gen STAT5b rs6503691

Bảng 0.1. Tỷ lệ kiểu gen, alen của đa hình gen STAT5b rs6503691
ở nhóm UTBMTBG
Kiểu gen và alen
STAT5b
rs6503691
CC
CT/TC
TT
C

Số lượng
Kiểu gen (n =118)
58
49
11
Kiểu alen (2n = 236)
69,9

Tỷ lệ %
49,2
41,5
9,3
165


13
T

30,1

71

Nhận xét: đa số bệnh nhân UTBMTBG có kiểu gen đồng hợp
tử CC (49,2%), tỷ lệ alen C lớn hơn gấp gần 2 lần tỷ lệ alen T.
* Phân bố kiểu gen của đa hình gen STAT5b rs6503691 ở
nhóm UTBMTBG, xơ gan và nhóm khỏe mạnh đều tuân theo định
luật Hardy Weinberg (HWE), p > 0,05.
Khơng có sự khác biệt giữa tỷ lệ kiểu gen và alen của đa hình
gen STAT5b rs6503691 giữa bệnh nhân UTBMTBG, xơ gan và người
khỏe mạnh (p > 0,05).
3.2.2. Đặc điểm phân bố kiểu gen và alen
của mộ số đa hình gen STAT6
Bảng 0.2. Tỷ lệ kiểu gen, alen của một số đa hình gen STAT6 ở
nhóm UTBMTBG
Kiểu gen và alen

STAT6
rs324015

AA
AG/GA
GG
A
G

STAT6 rs4559

AA
AG/GA
GG

A
G

STAT6
rs703817

GG
GA/AG
AA
G
A

Số lượng
Kiểu gen (n =118)
25
61
32
Kiểu alen (2n = 236)
111
125
Kiểu gen (n =118)
11
53
54
Kiểu alen (2n = 236)
75
161
Kiểu gen (n = 118)
49
38

31
Kiểu alen (2n = 236)
136
100
Kiểu gen (n = 118)

Tỷ lệ %
21,2
51,7
27,1
47,0
53,0
9,3
44,9
45,8
31,8
68,2
41,5
32,2
26,3
57,6
42,4


14

STAT6
rs1059513

AA

AG/GA
GG
A
G

79
27
12
Kiểu alen (2n = 236)
185
51

66,9
22,9
10,2
78,4
21,6

Nhận xét: kiểu gen dị hợp tử AG/GA chiếm tỷ lệ cao nhất ở
STAT6 rs324015 (51,7%), kiểu gen đồng hợp tử GG chiếm tỷ lệ cao
nhất ở STAT6 rs4559 và rs703817 (45,8% và 41,5% theo thứ tự),
trong khi ở đa hình gen STAT6 rs1059513 kiểu gen đồng hợp tử AA
lại chiếm tỷ lệ cao nhất (66,9%).
Alen G chiếm tỷ lệ cao ở STAT6 rs324015, rs4559 và rs703817
(53,0%, 68,2% và 57,6%, theo thứ tự), ngược với đa hình gen STAT6
rs1059513, alen A chiếm tỷ lệ cao hơn (78,4%).
* Phân bố kiểu gen ở đa hình gen STAT6 rs324015, rs4559,
rs703817, rs1059513 của các nhóm đối tượng đều tuân theo định luật
Hardy Weinberg, p > 0,05.
- Tại 2 đa hình gen STAT6 rs324015, rs4559: Tỷ lệ kiểu gen và

alen của giữa các nhóm đối tượng khác biệt chưa có ý nghĩa thống
kê, p > 0,05.
- Đa hình gen STAT6 rs703817: kiểu gen đồng hợp tử AA
(26,3%) và kiểu alen A (42,4%) chiếm tỷ lệ cao hơn ở nhóm
UTBMTBG, khác biệt giữa các nhóm đối tượng có ý nghĩa thống kê,
p < 0,01.
- Đa hình gen STAT6 rs1059513: kiểu gen đồng hợp tử GG
(10,2%) và kiểu alen G (21,6%) chiếm tỷ lệ cao hơn ở nhóm
UTBMTBG, khác biệt giữa các nhóm đối tượng có ý nghĩa thống kê,
p < 0,01.


15
3.3. Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691, một số
đa hình gen STAT6 với nguy cơ UTBMTBG và một số yếu tố
3.3.1. Mối liên quan đa hình gen STAT5b
rs6503691 với nguy cơ UTBMTBG
Khơng có mối liên quan giữa đa hình gen STAT5b rs6503691
với nguy cơ UTBMTBG khi so với nhóm xơ gan, nhóm khỏe mạnh
cũng như nhóm khơng ung thư gan (OR: 0,62-1,30, p > 0,05). Cũng
khơng có mối liên quan của đa hình này với một số yếu tố lâm sàng,
cận lâm sàng ở bệnh nhân UTBMTBG.
3.3.2. Mối liên quan đa hình gen STAT6 với
nguy cơ UTBMTBG
Bảng 0.3. Đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 với nguy cơ
UTBMTBG (nhóm chứng người khỏe mạnh)
Kiểu gen và alen

GG

STAT6
rs703817

GA/GA

38 (32,2)

84 (43,1)

AA

31 (26,3)

18 (9,2)

GA + AA (A-)

69 (58,5)

102 (52,3)

Alen G
Alen A
STAT6
rs105951
3

Khỏe
mạnh
(n = 195)

Kiểu gen (n)
49 (41,5)
93 (47,7)

UTBMTBG
(n = 118)

AA

Kiểu alen (2n)
136 (57,6)
270 (69,2)
100 (42,4)
120 (30,8)
Kiểu gen (n)
79 (66,9)
160 (82,1)

AG/GA

27 (22,9)

35 (17,9)

GG

12 (10,2)

0 (0,0)

AG + GG (G-)

39 (33,1)

35 (17,9)

OR (95%CI)

1,0
0,86
(0,51 - 1,44)
3,27
(1,66 - 6,43)
1,28
(0,81 - 2,04)
1,65
(1,18 - 2,32)
1,0
1,56
(0,88 - 2,76)
50,47
(2,95 – 863,43)
2,26
(1,33 - 3,83)

p

0,56
< 0,01
0,29

< 0,01

0,12
< 0,01
< 0,01


16

Alen A
Alen G

Kiểu alen (2n)
185 (78,4)
355 (91,0)
51 (21,6)
35 (9,0)

2,80
(1,76 - 4,45)

< 0,01

Nhận xét:
- Đa hình gen STAT6 rs703817: người mang kiểu gen AA và
alen A có nguy cơ UTBMTBG cao hơn người mang kiểu gen GG và
alen G với OR tương ứng lần lượt là 3,27 (95% CI: 1,66-6,43), p <
0,01 và 1,65 (95%CI: 1,18-2,32, p < 0,01).
- Đa hình gen STAT6 rs1059513: người mang kiểu gen GG và

alen G có nguy cơ UTBMTBG cao hơn người mang kiểu gen AA và
alen A với OR tương ứng lần lượt là 50,47 (95%CI: 2,95 – 863,43, p
< 0,01) và 2,80 (95%CI: 1,76-4,45, p < 0,01).
Bảng 0.4. Đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 với nguy cơ
UTBMTBG (nhóm chứng xơ gan)
Kiểu gen và alen
GG

STAT6
rs703817

GA/AG

38 (32,2)

39 (45,4)

AA

31 (26,3)

7 (8,1)

GA + AA (A-)

69 (58,5)

46 (53,5)

Alen G

Alen A
STAT6
rs1059513

UTBMTBG (n =
Xơ gan
118)
(n = 86)
Kiểu gen (n)
49 (41,5)
40 (46,5)

AA

Kiểu alen (2n)
136 (57,6)
119
(69,2)
100 (42,4)
53 (30,8)
Kiểu gen (n)
79 (66,9)
76 (88,4)

AG/GA

27 (22,9)

9 (10,4)

GG

12 (10,2)

1 (1,2)

AG + GG (G-)

39 (33,1)

10 (11,6)

OR (95%CI)
1,0
0,80
(0,43 - 1,47)
3,62
(1,44-9,08)
1,22
(0,7 - 2,14)
1,65
(1,09 - 2,50)
1,0
2,89
(1,27 - 6,54)
11,54
(1,47-90,96)
3,75
(1,75 - 8,0)

p

0,46
< 0,01
0,48

< 0,05

< 0,05
< 0,05
< 0,01


17

Alen A
Alen G

Kiểu alen (2n)
185 (78,4)
161
(93,6)
51 (21,6)
11 (6,4)

4,03
(2,03 - 8,0)

< 0,01

Nhận xét:
- Đa hình gen STAT6 rs703817: người mang kiểu gen AA và
alen A của có nguy cơ UTBMTBG cao hơn người mang kiểu gen GG
và alen G với OR tương ứng lần lượt là 3,62 (95% CI: 1,44-9,08), p <
0,01 và 1,65 (95%CI: 1,09-2,50, p < 0,05).
- Đa hình gen STAT6 rs1059513: người mang kiểu gen
AG/AG, GG và alen G của có nguy cơ UTBMTBG cao hơn người
mang kiểu gen AA và alen A với OR lần lượt là 2,89 (95%CI: 1,276,54, p < 0,05); 11,54 (95%CI: 1,47-90,96, p < 0,01) và 4,03
(95%CI: 2,03 - 8,0, p < 0,01).
3.3.3. Mối liên quan đa hình gen STAT5b
rs6503691, STAT6 với một số yếu tố ở bệnh nhân
ung thư biểu mô tế bào gan
Người mang kiểu gen AA của đa hình gen STAT6 rs703817 có
khối u gan thể nốt chiếm 48,4%, cao hơn so với tỷ lệ tương ứng ở
người mang kiểu gen GG là 28,6%, p < 0,01. Ngược lại, người mang
kiểu gen GG của đa hình gen STAT6 rs1059513 lại chủ yếu có khối u
thể nốt so với người mang kiểu gen AA (58,3% so với 20,3%, p <
0,01).
Bệnh nhân UTBMTBG mang kiểu gen AA của đa hình gen
STAT6 rs703817 có hoạt độ enzym gan AST huyết tương cao hơn so
với chỉ số tương ứng ở bệnh nhân mang kiểu gen GG. Ngược lại tại
đa hình gen STAT6 rs1059513, người mang kiểu gen GG lại có hoạt
độ enzym AST huyết tương cao hơn so với người mang kiểu gen AA,
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p lần lượt là 0,02 và 0,03.


18
3.3.4. Liên quan cộng gộp hai đa hình STAT6
rs703817 và rs1059513 với ung thư biểu mô tế
bào gan

Kiểu tổ hợp giảm nguy cơ: có 2 kiểu gen giảm nguy cơ ở dạng
đồng hợp tử (GG của đa hình rs703817 và AA của đa hình
rs1059513).
Kiểu tổ hợp trung gian: có 1 kiểu gen giảm nguy cơ ở dạng đồng
hợp tử (GG của đa hình gen rs703817 hoặc AA của đa hình gen
rs1059513).
Kiểu tổ hợp tăng nguy cơ: khơng có kiểu gen giảm nguy cơ
nào ở dạng đồng hợp tử.
Các kết quả phân tích có so sánh giữa các nhóm đối tượng cho
thấy: 2 đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 có tương tác hiệp
đồng gây tăng nguy cơ UTBMTBG khi tổ hợp kiểu gen tăng nguy cơ
so với các kiểu tổ hợp khác khi sử dụng nhóm chứng là người khỏe
mạnh, xơ gan và người không ung thư với OR = 4,44 - 12,19, p <
0,01.
2.

Chương 4. BÀN LUẬN

4.1. Một số đặc điểm nhóm nghiên cứu



Vị trí, số lượng, kích thước khối u
Đa phần khối u gan nằm ở thùy gan phải (55,1%), thể khối

(71,2%), 54,2% số bệnh nhân có kích thước khối u ≥ 5cm. Kích
thước u trung bình là 6,6 ± 3,8cm, cao hơn so với kích thước u trung
bình 5,62 ± 1,5 cm trong nghiên cứu của Thái Doãn Kỳ (2015) là 7,8
± 2,5 cm, Đặng Chiều Dương (7,78 ± 3,41 cm), Phan Thì Hiền Lương
(10,80 ± 12,02 cm). Sự khác nhau này có lẽ do khác nhau trong tiêu

chí lựa chọn bệnh nhân theo đề cương nghiên cứu.