ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y - DƢỢC
L QU C TUẤN
NGHI N CỨU M T S
Đ C ĐIỂM L M S NG C N
L M S NG V N NG Đ
M TS
CYTOKIN HUYẾT
TƢƠNG TR N BỆNH NH N MẮC BỆNH GAN MẠN DO
RƢỢU
ọc
h
ại
Đ
LU N ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
Y
à
H
S
VT
-L
ội
N
THÁI NGUY N - 2019
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y - DƢỢC
L QU C TUẤN
NGHI N CỨU M T S
Đ C ĐIỂM L M S NG C N
L M S NG V N NG Đ
M TS
CYTOKIN HUYẾT
TƢƠNG TR N BỆNH NH N MẮC BỆNH GAN MẠN DO
RƢỢU
LU N ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
Đ
ọc
h
ại
Chu n ng nh: Nội khoa
M s : 97.20.107
Hƣớng dẫn khoa học: 1. PGS TS Trần Việt Tú
2. PGS TS Ngu ễn Bá Vƣợng
Y
à
H
N
S
VT
-L
ội
THÁI NGUY N - 2019
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................... 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 3
1. Đ i cƣơng bệnh gan do rƣợu .......................................................................... 5
1.1. Yếu tố nguy cơ của bệnh gan do rƣợu ................................................... 5
1.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rƣợu ....................................................... 7
1.3. Đặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng bệnh gan do rƣợu ........................... 9
1.4. Chẩn o n x c
nh bệnh gan do rƣợu................................................. 22
1.5. Tiên lƣợng ............................................................................................ 23
1.6. Điều tr .................................................................................................. 24
2. Đặc iểm, chức n ng v vai tr của cytokin ối với cơ thể ngƣ i .............. 26
2.1. Kh i niệm ............................................................................................. 26
2.2. Chức n ng ............................................................................................ 26
3. nh hƣ ng của một số cytokin trong bệnh gan do rƣợu ............................. 26
3.1. Yếu tố ho i t u alpha .......................................................................... 28
3.2. IL-1β ..................................................................................................... 31
3.3. IL-12 ..................................................................................................... 33
3.4. TGF-β ................................................................................................... 34
4. Tình hình nghiên cứu về cytokin
bệnh gan do rƣợu ................................ 36
4.1. Thế giới ................................................................................................ 36
h
ại
Đ
4.2. Việt Nam .............................................................................................. 37
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 39
ọc
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu .......................................................................... 39
Y
2.2. Phƣơng ph p nghiên cứu...................................................................... 40
à
H
2.3. C c bƣớc tiến h nh nghiên cứu ............................................................ 42
2.4. Ch tiêu nghiên cứu .............................................................................. 51
S
VT
-L
ội
N
2.5. Tiêu chuẩn
nh gi ch tiêu nghiên cứu: ............................................ 55
2.6. X lý v phân tích số liệu .................................................................... 55
2.7. C c biện ph p khống chế sai số v h n chế của ề t i ......................... 56
2.8. Vấn ề
o ức trong nghiên cứu ........................................................ 57
Chƣơng 3. KẾT QU NGHIÊN CỨU ............................................................ 59
3.1. Đặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng v s biến ổi nồng ộ TNF-α, IL-12,
IL-1β, TGF-β trong huyết tƣơng bệnh nhân m c bệnh gan m n do rƣợu ... 59
3.2. Mối liên quan gi a nồng ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β trong huyết
tƣơng với ặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng của bệnh nhân m c bệnh gan
m n do rƣợu. ............................................................................................... 68
Chƣơng 4. BÀN LU N ................................................................................... 90
4.1.Đặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng v nồng ộ TNF-α, IL-12, IL-1β,
TGF-β trong huyết tƣơng
bệnh nhân m c bệnh gan m n do rƣợu. ......... 90
4.2. Mối liên quan gi a nồng ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tƣơng với
ặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng bệnh nhân m c bệnh gan m n do rƣợu. ... 101
KẾT LU N .................................................................................................... 110
KHUYẾN NGH ............................................................................................ 112
DANH MỤC CÁC C NG TR NH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GI
Đ
C NG BỐ C LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LU N ÁN ............................... 113
TÀI LI U THAM KH O .............................................................................. 114
PHỤ LỤC
ọc
h
ại
Đ
Y
à
H
S
VT
-L
ội
N
DANH MỤC BẢNG
B ng 2.1. Phƣơng ph p
nh lƣợng một số ch số sinh h a m u .................... 44
B ng 2.2. Phân nh m tuổi bệnh nhân nghiên cứu theo tổ chức Y tế thế giới n m 2011 .... 55
B ng 3.1. Đặc iểm về một số triệu chứng lâm s ng của BN m c BGDR .... 60
B ng 3.2. Đặc iểm về một số ch số huyết học của BN m c BGDR ............ 61
B ng 3.3. Đặc iểm một số ch số sinh h a của BN m c BGDR ................... 62
B ng 3.4. Đặc iểm ch số enzyme gan của BN m c BGDR ......................... 63
B ng 3.5. Đặc iểm về hình th i nhiễm mỡ của BN m c BGDR................... 64
B ng 3.6. Đặc iểm giai o n v mức ộ xơ h a gan theo Metavir BN m c BGDR... 65
B ng 3.7. S kh c biệt c c cytokin gi a nh m bệnh v nh m ngƣ i khỏe m nh ...... 68
B ng 3.8. Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với nh m tuổi của BN m c BGDR ... 68
B ng 3.9. Mối liên quan gi a TNF-α(pg/mL) với một số ch số huyết học của
BN m c BGDR ................................................................................... 69
B ng 3.10. Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với một số ch số sinh h a của
BN m c BGDR ................................................................................... 71
B ng 3.11. Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với enzym gan của BN m c BGDR .... 72
B ng 3.12. Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với một số ặc iểm mô bệnh
học của BN m c BGDR ...................................................................... 72
B ng 3.13. Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với mức ộ xơ h a v giai o n
bệnh của BN m c BGDR .................................................................... 74
B ng 3.14. Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với nh m tuổi của BN m c BGDR .... 74
Đ
B ng 3.15. Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với một số ch số huyết học của
h
ại
BN m c BGDR ................................................................................... 75
B ng 3.16. Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với một số ch số sinh h a của
ọc
BN m c BGDR ................................................................................... 76
Y
B ng 3.17. Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với enzym gan của BN m c BGDR ......... 77
H
à
B ng 3.18. Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với một số ặc iểm mô bệnh học
S
VT
-L
ội
N
của BN m c BGDR ............................................................................. 77
B ng 3.19. Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với mức ộ xơ h a v giai o n
bệnh của BN m c BGDR .................................................................... 78
B ng 3.20. Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với nh m tuổi của BN m c BGDR .. 79
B ng 3.21. Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với một số ch số huyết học của
BN m c BGDR ................................................................................... 79
B ng 3.22. Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L)với một số ch số sinh h a của BN
m c BGDR .......................................................................................... 80
B ng 3.23. Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với enzym gan của BN m c BGDR. 81
B ng 3.24. Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với một số ặc iểm mô bệnh học
của BN m c BGDR ............................................................................. 81
B ng 3.25. Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với mức ộ xơ h a v giai o n
bệnh của BN m c BGDR .................................................................... 82
B ng 3.26. Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L) với nh m tuổi của BN m c BGDR .... 83
B ng 3.27. Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L) với một số ch số huyết học của
BN m c BGDR ................................................................................... 83
B ng 3.28. Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L) với một số ch số sinh h a của
BN m c BGDR ................................................................................... 84
B ng 3.29. Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L)với enzym gan của BN m c BGDR ...... 85
B ng 3.30. Mối liên quan gi a TGF-β với một số ặc iểm mô bệnh học của
BN m c BGDR ................................................................................... 85
B ng 3.31. Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L) với mức ộ xơ h a v giai o n bệnh của
BN m c BGDR ................................................................................... 86
Đ
B ng 3.32. Mối tƣơng quan gi a 4 cytokin trong huyết tƣơng BN m c bệnh gan m n
ọc
h
ại
do rƣợu.................................................................................................. 87
Y
à
H
S
VT
-L
ội
N
1
Đ T VẤN ĐỀ
Bệnh gan do rƣợu (BGDR l hậu qu của s l m dụng rƣợu
mức ộ
c h i trong th i gian d i. BGDR gồm gan nhiễm mỡ do rƣợu, viêm gan
nhiễm mỡ do rƣợu v xơ gan do rƣợu. Giai o n ầu của BGDR diễn biến âm
thầm không triệu chứng, c thể hồi phục nếu cai rƣợu, nhƣng giai o n sau
thƣ ng xuất hiện c c biến chứng vỡ t nh m ch th c qu n, hôn mê gan dẫn ến t
vong. Không c liệu ph p iều tr n o triệt ể ngo i tr ghép gan. Bệnh không
nh ng nh hƣ ng ến chất lƣợng cuộc sống của ngƣ i bệnh, m c n gây nh ng
t c ộng rất lớn ến s ph t triển kinh tế x hội.
Thay ổi miễn d ch v viêm l nhân tố chính,
ng g p v o s tiến
triển của BGDR. C c trung gian của hệ thống miễn d ch, chẳng h n nhƣ
cytokin hoặc yếu tố gây viêm c liên quan chủ yếu ến c c giai o n của
bệnh. Nhiều công trình nghiên cứu quan s t thấy vai tr của một số Cytokin trong cơ
chế bệnh sinh của BGDR, chúng tr c tiếp tham gia hoặc gi n tiếp thúc ẩy tình tr ng
nhiễm mỡ gan, ho i t gan, tổn thƣơng viêm, s chết theo chƣơng trình v qu trình hình
th nh xơ h a gan nhƣ: TGF-β, TNF-α, IL- 1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, IL18, IL-22….[112]
TNF-α (Tumor necrosis factor alpha ch xuất hiện khi gan b viêm; n
iều ch nh tất c c c qu trình viêm trong gan bao gồm thâm nhiễm tế b o
viêm, kiểu hình viêm v c m ứng nhiều chất trung gian. Điều ch nh c m ứng
Đ
h
ại
protein giai o n cấp tính, t ng ƣ ng huyết, ứ mật, xơ h a, g p phần v o
tiến triển của nhiễm mỡ gan v kh ng insulin [61], [77]. C c nghiên cứu quan
huyết tƣơng c ng nhƣ
ọc
s t cho thấy mức TNF-α
gan t ng lên
BN viêm
Y
gan do rƣợu, v tƣơng quan với mức ộ nặng của bệnh. D a v o cơ s khoa
à
H
học n y ể ứng dụng liệu ph p TNF-α trong iều tr BN m c BGDR.
S
VT
-L
ội
N
2
Nồng ộ IL-12 trong huyết thanh t ng
nh ng BN b nhiễm ộc rƣợu,
viêm gan do rƣợu, xơ gan do rƣợu. IL-12 t ng cao nhất
BN viêm gan do rƣợu
v gi m dần khi kiêng rƣợu [102].
TGF-β (Transforming Growth Factor-beta) l trung tâm trong bệnh gan
m n tính, liên quan ến c c giai o n tiến triển của bệnh, t tổn thƣơng gan ban
ầu thông qua c c ph n ứng viêm v xơ h a dẫn ến xơ gan v ung thƣ biểu
mô tế b o gan. TGF-β ho t h a s s n xuất collagen t tế b o hình sao. Tổn
thƣơng gan l m cho ho t ộng TGF-β t ng cƣ ng iều tiết tế b o hình sao v
kích ho t ngun b o sợi dẫn ến một ph n ứng l nh vết thƣơng, trong
c
t ng myofibroblast v l ng ọng ngo i b o. Đƣợc cơng nhận l một cytokin
profibrogenic chính, c c ƣ ng truyền tín hiệu TGF-β liên quan với s ức chế
s tiến triển của bệnh gan [34], [114].
IL-1β l một cytokin tiền viêm m nh, không xuất hiện
gan bình
thƣ ng, ho t ộng thơng qua c c thụ thể ặc hiệu, v chứa rất ít thụ thể trong
tín hiệu tế b o v c c hiệu ứng sinh học; tham gia v o tất c c c qu trình
viêm trong gan bao gồm c
iều tiết ề kh ng insulin v xơ h a. Nhiều d
liệu cho thấy vai tr quan trọng của IL-1β trong c c tổn thƣơng gan do rƣợu,
phụ thuộc v o s hình th nh v kích ho t của inflammasom. Liên quan ến s
tiến triển của bệnh [99].
Hiểu biết sâu s c về vai tr của một số cytokin trong c c giai o n BGDR
giúp ph t hiện ra c c liệu ph p iều tr mới, ức chế viêm
h a
giai o n ầu v xơ
giai o n sau của bệnh th c s c lợi giúp l m chậm qu trình tiến triển
h
ại
Đ
của bệnh.
Theo số liệu của Tổ chức Y tế Thế giới, tiêu thụ cồn bình quân ầu
Việt Nam c xu hƣớng gia t ng, t 3,8 lít/ngƣ i v o
ọc
ngƣ i (trên 15 tuổi
n m 2005 lên 6,6 lít/ngƣ i n m 2010. C n theo số liệu t Bộ Công thƣơng
Y
H
(2014 , t n m 2012 ến 2013, tiêu thụ bia
Việt Nam
t ng t 2,8 tỷ lít
à
lên 3 tỷ lít, ƣa Việt Nam tr th nh nƣớc ứng ầu Đông Nam Á, ứng thứ 3
N
S
VT
-L
ội
Châu Á về tiêu thụ bia, v tiêu thụ rƣợu c ng gia t ng t 63 triệu lít lên gần
3
68 triệu lít. Bridget Grant vag cs thuộc Viện Quốc gia về L m dụng rƣợu v
Nghiện rƣợu cho biết tỷ lệ v uống rƣợu t i Mỹ t 2001-2002 l 65%, t 2012
– 2013 l 73%.
Ở Việt Nam v trên thé giới do tình tr ng l m dụng rƣợu bia gia t ng
do
l m t ng số lƣợng BN m c BGDR, ây l một vấn ề rất
ng lo ng i.
Tuy nhiên, nghiên cứu mối liên quan gi a cytokin với c c ặc iểm lâm s ng,
cận lâm s ng v mức ộ bệnh
BN m c BGDR chƣa ƣợc c c nh khoa học
nghiên cứu v quan tâm nhiều. Xuất ph t t lý do
t i: N
, chúng tôi nghiên cứu ề
,
r
r
với
mục tiêu:
t
1.
s
IL-1β, TGF-β tro
2.
tro
h
huyết tươ
t h
huyết tươ
s
ở
v
h h
qu
ộ TNF-α, IL-12,
h
o rư u.
ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β
v
s
s
ở
h h
h
o rư u.
Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1. Ảnh hƣởng của rƣợu với cơ thể [106]
Rƣợu v o cơ thể qua miệng ến d d y, v o hệ thống tuần ho n, n o,
thận, phổi v gan [99]:
Đ
h
ại
- Miệng: Niêm m c miệng c thể b kích ứng nếu nồng ộ cồn cao.
Nghiện rƣợu nặng c nguy cơ cao ung thƣ miệng v hầu họng.
ọc
- D d y, ruột: rƣợu l m t ng tiết d ch d d y v khi kết hợp với rƣợu
Y
nồng ộ cồn cao gây kích ứng niêm m c d d y dẫn ến loét.
H
S
VT
-L
ội
N
thƣơng cơ tim.
à
- Hệ tuần ho n: Uống nhiều rƣợu c thể l m t ng huyết p v tổn
4
- N o: rƣợu g p phần gây trầm c m v b o l c, l m thay ổi tâm tr ng,
s tập trung, v s phối hợp.
BAC l số lƣợng rƣợu trong m u, tính bằng gam trên một ơn v thể
tích m u. Theo K.M. Dubowski mức BAC cụ thể c c t c ộng l :
o
BAC 0,20%: Gi m trí nhớ, c c trung tâm n o bộ chi phối trí
thơng minh, c m xúc v
kh
n ng vận
ộng c m gi c b
nh
hƣ ng; không thể suy ngh rõ r ng, dễ d ng vui m ng hay tức giận.
o
BAC 0,30%: Cơ thể lâm v o tr ng th i ho n to n lú lẫn v c
nh ng dấu hiệu: n i l p, nhìn ôi, khiếm thính, kh kh n hoặc không thể
nh gi kho ng c ch, không c n c thể i l i bình thƣ ng v thay ổi
tâm tr ng ột ngột.
o
BAC 0,40%: Bộ n o hầu nhƣ không thể ho t ộng v hệ thống
thần kinh không hiệu qu ; bất t nh hoặc gần nhƣ bất t nh; cơ thể bất ộng
hoặc hầu nhƣ không thể di chuyển, nôn m a hoặc i tiểu không kiểm
so t.
o
BAC 0,50%: Đi v o hôn mê; rối lo n nh p th , ho t ộng tim
v huyết p ang gi m m nh ến một iểm thấp nguy hiểm; n o không
thể kiểm so t nhiệt ộ cơ thể; c thể t vong.
- Thận: Rƣợu l m t ng số lƣợng nƣớc tiểu, gây mất nƣớc v c m gi c
kh t. Mất nƣớc l m xuất hiện triệu chứng mệt mỏi, au lƣng, au vai g y, v
nhức ầu.
Đ
h
ại
- Phổi: N m phần tr m cồn ƣa v o cơ thể sẽ b lo i bỏ qua nƣớc tiểu,
hơi th , mồ hôi; phần c n l i tới gan.
ọc
- Gan: Rƣợu gây tổn thƣơng gan khi n
ƣợc tiêu thụ một c ch thƣ ng
Y
xuyên. Gan nhiễm mỡ do rƣợu l m c n tr kh n ng của gan phân hủy c c
H
à
chất béo trong gan. Khi d ng uống, tình tr ng n y thƣ ng
o ngƣợc. Bệnh
S
VT
-L
ội
N
5
xơ gan do s dụng rƣợu nặng l m ph hủy mơ gan bình thƣ ng v thay thế
bằng mơ sẹo. Xơ gan gi m lƣu lƣợng m u v chức n ng gan.
S dụng rƣợu bia l nguyên nhân chủ yếu gây ra 30 bệnh v l nguyên
nhân kết hợp gây nên 200 bệnh theo ICD 10 (International Classification
Diseases - Phân lo i bệnh quốc tế n m 1992. Rƣợu bia l yếu tố nguy cơ gây
t vong xếp thứ 8 trên to n cầu (chiếm 4% số trƣ ng hợp t vong to n cầu
v l yếu tố nguy cơ gây t vong h ng ầu ối với nam giới trong nh m tuổi
t 15-59. Rƣợu bia l yếu tố nguy cơ xếp thứ 3 trong số 19 yếu tố nguy cơ
h ng ầu ối với g nh nặng bệnh tật to n cầu.
2. Đ i cƣơng ệnh gan do rƣợu
2.1. Yếu t ngu cơ của ệnh gan do rƣợu
Nếu uống trên 60 g rƣợu m i ng y sẽ m c chứng nhiễm mỡ, nhƣng ch
một số ít tiến triển th nh bệnh gan nhiễm mỡ do rƣợu, 10 - 20% sẽ b xơ gan
[95]. Xơ h a tiến triển v xơ gan ch ph t triển
một số ít nh ng ngƣ i
nghiện rƣợu nặng, chứng tỏ BGDR c n phụ thuộc v o s nh y c m với nh ng
nh hƣ ng ộc h i của rƣợu. BGDR l một c n bệnh phức t p, trong
c
nhiều yếu tố t c ộng lẫn nhau. Điều n y gi i thích s kh c biệt gi a c c c
thể trong kh n ng tiến triển th nh BGDR, tuy nhiên s hiểu biết về c c yếu
tố n y ến nay vẫn c n h n chế [62].
BGDR gặp
ngƣ i uống rƣợu nhiều, c s
ồng thuận về mối liên
quan gi a liều lƣợng rƣợu v kh n ng tiến triển của bệnh gan. Nguy cơ bệnh
Đ
ng kể
nam giới uống > 40g rƣợu/ng y trong > 10 n m. S
h
ại
gan t ng lên
tiến triển của xơ gan thƣ ng liên quan ến uống > 80g/ng y trong > 10 n m.
ọc
Nh ng ngƣ i uống > 230g rƣợu/ng y trong 20 n m, kho ng 50% số trƣ ng
Y
hợp nguy cơ sẽ tiến triển th nh xơ gan [57], [58]. BN c l m dụng rƣợu > 3
H
à
ơn v uống chuẩn m i ng y ối với nam giới v > 2 ơn v uống chuẩn m i
S
VT
-L
ội
N
ng y ối với phụ n , kéo d i > 5 n m sẽ nguy cơ m c BGDR [17]. Ngƣ i Mỹ
6
nh ngh a một ơn v uống chuẩn l 8-16 g c n theo Hội Gan mật Châu Âu
l 10 g [59]. Theo nghiên cứu của Dionysos
cao nhất
, nguy cơ m c xơ gan rƣợu
nh ng ngƣ i uống rƣợu > 120 g cồn nguyên chất/ng y. Uống rƣợu
trong b a n nguy cơ m c bệnh ít hơn so với uống rƣợu ngo i b a n. Uống
c phê c thể b o vệ tổn thƣơng gan do rƣợu, ngƣợc l i hút thuốc l l m t ng
nguy cơ nghiện rƣợu, t ng nguy cơ xơ gan lên gấp 3 lần [95].
- Nhiễm viêm gan virus B v C c ng thúc ẩy tiến triển của BGDR.
Nhiều d liệu cho thấy s tƣơng t c gi a rƣợu v viêm gan virus C m n tính
[29]. T lệ l m dụng rƣợu trong c c ối tƣợng b nhiễm viêm gan virus C cao
hơn, v t lệ hiện nhiễm viêm gan virus C c ng cao hơn trong số nh ng ngƣ i
uống rƣợu. Trong một nghiên cứu gồm 800 BN nhiễm viêm gan virus C m n
tính, Monto v cs cho thấy nh ng ngƣ i uống rƣợu trên 50g/ng y nguy cơ xơ
h a tiến triển cao hơn
d liệu
ng kể nh ng ngƣ i uống ít hoặc không uống. Theo
công bố cho thấy rƣợu l m t ng s tiến triển của bệnh gan do viêm
gan virus C qua t ng stress oxy h a, ộc tế b o, rối lo n chức n ng miễn d ch
v gi m hiệu qu thuốc iều tr kh ng virus [95].
- Uống rƣợu liên tục v béo phì liên quan ến t ng nguy cơ rối lo n
chức n ng gan v xơ gan do rƣợu. Điều n y ph n nh t c dụng hiệp ồng gi a
rƣợu v gan nhiễm mỡ t chứng béo phì.
- Một nghiên cứu ƣợc th c hiện trên 15.924 cặp song sinh nam, trong
t lệ xơ gan liên quan ến rƣợu
cặp sinh ôi c ng trứng gấp 3 lần so với
Đ
h
ại
sinh ôi kh c trứng. Điều n y nhấn m nh c liên quan ến yếu tố di truyền
trong tiến triển của BGDR [78].
ọc
- Phụ n c nguy cơ tiến triển th nh xơ gan do rƣợu cao hơn, c thể do
Y
nội tiết, stress oxy h a v viêm. S kh c biệt liên quan ến enzym chuyển h a
H
à
rƣợu, s phân phối rƣợu trong cơ thể [76].
S
VT
-L
ội
N
7
- Chế ộ n uống, tình tr ng kinh tế x hội, v tiếp cận với ch m s c y
tế c ng liên quan ến tiến triển của bệnh [71].
- Di truyền kết hợp chặt chẽ với BGDR v c c biến chứng của n . S
thay ổi về trình t trong gen m ho patatin-like phospholipase en-coding 3
(PNPLA3, rs738409C > G, I148M liên quan ến s tiến triển của tình tr ng
nhiễm mỡ gan, viêm gan, xơ h a gan v ung thƣ tế b o gan
nghiện rƣợu. Hai nghiên cứu gần ây ều khẳng
nh ng ngƣ i
nh PNPLA3 rs738409 l
yếu tố nguy cơ cho c xơ gan do rƣợu v viêm gan do rƣợu [90].
2.2. Cơ chế ệnh sinh ệnh gan do rƣợu
G
ễ
ỡ
r
C bốn yếu tố gây bệnh chính: (1 Gia t ng NADH gây ra b i qu trình
oxy h a rƣợu, t ng tổng hợp axit béo v triglycerid, v ức chế s oxy h a ty
thể của c c axit béo. (2 T ng vận chuyển axit béo t do t mô mỡ v t niêm
m c ruột. (3 Ức chế trung gian Ethanol của ho t ộng kinase adenosine
monophosphate (AMPK dẫn ến t ng lipogenesis v gi m lipolysis bằng
c ch ức chế thụ thể peroxisome α (PPARa v kích thích protein iều ch nh
sterol1c (SREBP1c). (4 Tổn thƣơng ty thể b i acetaldehyd, dẫn ến gi m qu
trình oxy h a NADH [58].
V
ễ
ỡ
r
Viêm gan nhiễm mỡ c thể ph t triển viêm nhu mô v tổn thƣơng tế
b o gan, một iều kiện tiên quyết ể tiến triển xơ h a v xơ gan. C c yếu tố
Đ
h
ại
kh c nhau c thể g p phần v o s tiến triển của viêm gan do rƣợu: (1 T c
dụng ộc h i do Acetaldehyd gây ra. N liên kết với protein v DNA dẫn ến
ọc
s thay ổi chức n ng, kích ho t hệ thống miễn d ch. N c ng gây tổn thƣơng
Y
ty l p thể v l m suy yếu chức n ng glutathion, dẫn ến stress oxy h a v
H
à
apoptosis. (2 C c thế hệ oxy ph n ứng (ROS v s oxy h a lipid l m hình
S
VT
-L
ội
N
th nh c c enzym DNA. C c nguồn chính của ROS bao gồm MEOS, CYP2E1,
8
hệ thống vận chuyển electron ty thể của chu i hơ hấp. Hơn n a, uống rƣợu
m n tính rõ r ng
iều ch nh CYP2E1, m
chuyển h a ethanol th nh
acetaldehyd v song song với việc t o ra c c gốc t do (ROS v hydroxylethyl. (3 C c cytokin gây viêm. C c chất chuyển h a rƣợu v ROS kích thích
c c ƣ ng truyền tín hiệu, dẫn ến s tổng hợp cục bộ của c c chất trung gian
gây viêm nhƣ TNF-α v IL-8. L m dụng rƣợu dẫn ến thay ổi hệ vi khuẩn
i tr ng v t ng tính thấm ruột, gây ra c c ph n ứng viêm
tế b o Kupffer.
Hậu qu gây viêm trong viêm gan do rƣợu hình th nh lo i oxy ph n ứng v
tổn thƣơng tế b o gan.
Q á rì
x
ó
T viêm gan do rƣợu c thể tiến triển xơ h a gan. Trong giai o n tiến
triển, c c d i collagen v xơ h a b c cầu ph t triển. Tình tr ng n y dẫn tới
ph t triển của c c nốt sần t i sinh v xơ gan. C c chất chuyển h a của rƣợu
nhƣ acetaldehyd c thể kích ho t tr c tiếp c c tế b o gan (HSC , c c tế b o
s n xuất collagen chính khi gan b tổn thƣơng. HSC c ng c thể ƣợc kích
ho t b i c c tế b o gan b hủy ho i, c c tế b o Kupffer ho t h a. C c tế b o
n y gi i ph ng c c chất trung gian của xơ h a nhƣ c c yếu tố t ng trƣ ng
(TGF-β , c c cytokin (IL-8 v TNF-α v c c lo i oxy ph n ứng [58].
S dụng nhiều rƣợu l m thay ổi hệ vi khuẩn trong l ng ruột. Nội ộc
tố của vi khuẩn l ng ruột c thể theo hệ t nh m ch c a ến gan. Nội ộc tố
n y sẽ ho t h a c c tế b o Kuffer gi i ph ng ra một lo t c c cytokin gây viêm
Đ
h
ại
nhƣ TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8. C c cytokin n y gây nên một ph n ứng viêm t i
gan v ph t tín hiệu h a ứng ộng, huy ộng thêm nhiều b ch cầu a nhân
ọc
trung tính nhƣ tế b o lympho T t d ng m u i v o gan. C c cytokin gi i
Y
ph ng t tế b o Kuffer gây c m ứng tế b o gan. Tế b o gan l i s n xuất thêm
H
à
c c cytokin viêm n a. C c tế b o viêm n y sẽ gi i ph ng c c gốc oxy t do
S
VT
-L
ội
N
ho t ộng m nh, c kh n ng tấn công v gây tổn thƣơng tất c c c th nh
9
phần của tế b o gan nhƣ: m ng tế b o, DNA, hệ thống enzym v c c protein
cấu trúc. Đặc biệt l m ng tế b o sẽ b tổn thƣơng do qu trình peroxid h a
lipid [50].
Rƣợu l m thay ổi tính thẩm thấu của ruột, t ng s hấp thụ c c chất
ộc do vi khuẩn trong ruột sinh ra. Để
p ứng với nội ộc tố (m gan b suy
gi m không c n c thể gi i ộc n a , c c
i th c b o gan gi i ph ng c c gốc
t do, l m t ng tổn thƣơng oxy ho [30].
Ho i t tế b o v s chết theo chƣơng trình l m gi m số lƣợng tế b o
gan, v s t i t o l i sẽ dẫn ến xơ h a gan. C c tế b o Stellate, nh ng m ch
m u trong gan t ng sinh v biến ổi th nh myofibroblasts, l m t ng sinh
collagen type I. Kết qu l xoang hẹp, h n chế lƣu lƣợng m u. Xơ h a l m
thu hẹp c c t nh m ch gan giai o n cuối, l m tho i ho d ch m ng gan, do
g p phần l m t ng p l c t nh m ch c a. S xơ h a lan rộng liên quan ến cố
g ng t i t o, dẫn ến hình th nh c c cục tân t o
gan. Qu trình n y cuối
c ng dẫn ến xơ gan [27].
2.3.Đặc điểm lâm s ng cận lâm s ng ệnh gan do rƣợu
D
ễ
L m dụng rƣợu phổ biến trên to n thế giới, với t lệ ƣớc
tính kho ng 18% ngƣ i trƣ ng th nh
Hoa Kỳ. N m 2010, xơ gan do rƣợu
gây ra 493.300 ca t vong (chiếm 1% tổng số ca t vong . Viện Y tế Quốc
gia Hoa Kỳ ƣớc tính trong n m 2009, c hơn 31.000 ca t vong do xơ gan v
trong
xơ gan rƣợu chiếm 48% số ca t vong. T lệ BGDR cao hơn
nh ng
Đ
h
ại
khu v c c mức tiêu thụ rƣợu trên ầu ngƣ i cao. C c khu v c c t lệ cao
tiêu thụ rƣợu v BGDR bao gồm Đông Âu, Nam Âu, v Vƣơng quốc Anh.
ọc
C c nƣớc c nhiều ngƣ i Hồi gi o thì c t lệ tiêu thụ rƣợu v BGDR thấp.
Y
Hoa Kỳ c mức tiêu thụ trung bình 9,4 L/ngƣ i lớn/n m, so với 13,4 L/ngƣ i
H
Anh v 0,6 L/ngƣ i lớn/n m
à
lớn/n m
Indonesia [118].
S
VT
-L
ội
N
10
Vụ trƣ ng Ph p chế (Bộ Y tế Nguyễn Huy Quang c nh b o, tỷ lệ s
dụng rƣợu, bia
Việt Nam ang
mức b o ộng. Theo thống kê, n m 2008,
Việt Nam mới ứng thứ t m châu Á về tiêu thụ bia, ến n m 2016
tr
th nh quốc gia tiêu thụ nhiều thứ ba trong khu v c. N m 2017, s n lƣợng bia
tiêu thụ
Việt Nam l 4,006 tỷ lít. Con số n y
gần
t mục tiêu
t 4,1 tỷ
lít bia v o n m 2020 theo quy ho ch ph t triển ng nh bia, rƣợu, nƣớc gi i
kh t Việt Nam. Với số dân gần 94 triệu ngƣ i hiện nay, ƣớc tính m i ngƣ i
dân Việt Nam uống gần 43 lít bia/n m. D b o mức tiêu thụ n y sẽ c n tiếp
tục t ng vì theo quy ho ch của Bộ Cơng thƣơng, ến n m 2035, c nƣớc s n
xuất kho ng 5,5 tỷ lít bia v d kiến với dân số khi
mức 105 triệu ngƣ i
thì trung bình m i ngƣ i dân Việt Nam sẽ uống 52 lít bia/n m. Mức tiêu thụ
rƣợu, bia
Việt Nam hiện xếp thứ hai c c nƣớc Đông - Nam Á, xếp thứ 10
châu Á v thứ 29 thế giới.
Theo số liệu của Tổng cục Thống kê l 4,4 lít n m 2014; 8,3 lít theo số
liệu ƣớc tính n m 2016 của Tổ chức Y tế thế giới. Trong
, tỷ trọng tiêu thụ
cồn nguyên chất t bia ang t ng nhanh hơn t rƣợu. Về mức ộ phổ biến của
việc uống rƣợu bia, Việt Nam thuộc nh m quốc gia c tỷ lệ nam giới uống
rƣợu, bia cao v gia t ng
c hai giới. N m 2010 c kho ng 70% nam v 6%
n giới trên 15 tuổi c uống rƣợu, bia. Đến n m 2015 tỷ lệ n y t ng lên tƣơng
ứng l 80,3%
nam v 11,6%
rƣợu, bia ang l một vấn ề
n . Đặc biệt, xu hƣớng trẻ h a tuổi s dụng
ng lo ng i do c c hệ lụy về sức khỏe, x hội
Đ
h
ại
với giới trẻ. Tỷ lệ uống rƣợu, bia
v th nh niên v thanh niên kho ng 79,9%
ối với nam v 36,5% ối với n .
ọc
2.3.1. Đ
Y
Tổn thƣơng gan do rƣợu ƣợc chia th nh ba giai o n kế tiếp nhau l
H
à
gan nhiễm mỡ, viêm gan nhiễm mỡ do rƣợu v xơ gan do rƣợu [81].
S
VT
-L
ội
N
11
Kho ng 90% số ngƣ i nghiện rƣợu c gan nhiễm mỡ do rƣợu, kho ng
25% tiến triển th nh viêm gan do rƣợu, kho ng 15% tiến triển th nh xơ gan
do rƣợu, v kho ng 10% tiến triển th nh ung thƣ biểu mô tế b o gan
[63],[84]. C c giai o n tổn thƣơng n y thƣ ng chồng chéo lên nhau: trong
viêm gan do rƣợu thƣ ng thấy c biểu hiện của gan nhiễm mỡ v trong xơ
gan c thể thấy biểu hiện của gan nhiễm mỡ v viêm gan do rƣợu.
Trong hầu hết c c trƣ ng hợp, bệnh c nh lâm s ng ít rầm rộ hoặc
không c triệu chứng
giai o n sớm v
giai o n c n b . Bệnh c nh lâm
s ng của BGDR biến ổi t bệnh không c triệu chứng hoặc lâm s ng ngh o
n n cho ến xơ gan gây t vong. Do
, chẩn o n phụ thuộc nhiều v o c c
xét nghiệm kh c nhau v c c kỹ thuật xâm lấn hoặc không xâm lấn [76].
Bệnh c nh BGDR iển hình:
- Bệnh nhân ch n n, buồn nôn, nôn, kh ch u, sụt cân, au h sƣ n
ph i v v ng da.
- Sốt ôi khi cao tới 39oC, gặp 50% c c trƣ ng hợp.
- Kh m: a số c gan to, au, 1/3 số trƣ ng hợp c l ch to.
- Nặng hơn c thể c : cổ trƣớng, ph , xuất huyết, hội chứng n o gan.
C c triệu chứng v ng da, cổ trƣớng v hội chứng n o gan c thể gi m
dần nếu kiêng rƣợu. Nếu BN tiếp tục uống rƣợu v chế ộ n thiếu hụt dinh
dƣỡng c thể dẫn ến c c ợt cấp lặp i lặp l i với c c biểu hiện của xơ gan
mất b , dẫn tới t vong.
Đ
h
ại
BN m c BGDR c thể c biểu hiện hội chứng cai rƣợu: kh ch u, lo
l ng, nhức ầu, v mồ hôi, da ẩm, nh p tim nhanh v run tay, hoang tƣ ng, o
ọc
gi c [21].
Y
C c biểu hiện gợi ý nghiện rƣợu
i tuyến mang tai, bệnh lý thần kinh ngo i biên,
à
cổ v ng c. Ở nam giới thấy: vú to, h i
S
VT
-L
ội
N
tích tụ mỡ
cổ
H
ng c, l ng b n tay son, phì
BN m c BGDR nhƣ: sao m ch
ầu, teo tinh
12
ho n...[83]. Một số BN giai o n ầu c dấu hiệu l m dụng rƣợu nhƣ: suy
nhƣợc cơ thể, suy dinh dƣỡng, nhƣng thƣ ng thì BN ho n to n không c triệu
chứng v miễn cƣỡng th a nhận uống rƣợu l nguyên nhân gây ra c c biểu
hiện bất thƣ ng của gan [86].
C c dấu hiệu của suy dinh dƣỡng rất hay gặp
BN m c BGDR nhƣ teo
cơ, mất lớp mỡ dƣới da, gi m chu vi v ng c nh tay, suy m n, viêm lƣỡi. Tình
tr ng suy dinh dƣỡng c liên quan với mức ộ bệnh [21].
V ng da, hội chứng n o gan, cổ trƣớng v ph chân c ng c thể gặp
BN b bệnh gan giai o n cuối [71].
Ngh tới BGDR khi BN c tiền s uống rƣợu qu mức (> 40-50 g/ng y
v dấu hiệu bất thƣ ng về lâm s ng. Tuy nhiên, khi khai th c tiền s uống rƣợu
thƣ ng b bỏ quên, nên thƣ ng ph i s dụng c c công cụ s ng lọc s dụng rƣợu
gi n tiếp [41] [67].
C c tiền s nhƣ ch y m u ƣ ng tiêu h a, cổ trƣớng, v ng da, hoặc tai
n n do hội chứng n o gan hoặc say rƣợu qua khai th c BN hoặc ngƣ i nh l
thông tin h u ích cho chẩn o n [76].
Triệu chứng của viêm gan cấp tính do rƣợu: mệt mỏi, v ng da [15], sốt
ôi khi cao tới 390C, gan to au, l ch to, t ng ột ngột bilirubin huyết thanh.
Kho ng 40% c c trƣ ng hợp bệnh diễn biến nặng ngay sau khi nhập viện. Tỷ
lệ t vong trong v ng 30 ng y
BN viêm gan do rƣợu cấp mức ộ nặng l
30%-50% [55].
Đ
h
ại
C c nghiên cứu cộng ồng ƣớc tính kho ng 4.5 BN viêm gan do
rƣợu/100.000 ngƣ i m i n m. Tuy nhiên một t lệ lớn c c trƣ ng hợp viêm
ọc
gan do rƣợu không ƣợc ph t hiện v
iều tr thích hợp. Một ngƣ i nghiện
Y
rƣợu m xuất hiện v ng da cấp tiến triển nhanh nên ngh
ến viêm gan do
H
à
rƣợu mức ộ nặng [59]. Trong trƣ ng hợp nặng, BN c cổ trƣớng, hội chứng
S
VT
-L
ội
N
n o gan, suy gan, xuất huyết tiêu h a cao do gi n vỡ t nh m ch th c qu n. BN
13
viêm gan do rƣợu nặng biểu hiện lâm s ng của hội chứng viêm mặc d c thể
c nhiễm tr ng k m theo hoặc không. L biểu hiện ầu tiên của BGDR trƣớc
ây không ƣợc chú ý,
nh ng ngƣ i kh c n c thể l một biến chứng của
xơ gan. Lƣu ý, BN m c BGDR c ng c thể v ng da nhiều, nhiễm khuẩn
huyết, t c nghẽn mật gây tổn thƣơng gan hoặc ch y m u ƣ ng tiêu h a.
Nhiễm tr ng, ặc biệt viêm phúc m c do vi khuẩn nguyên ph t với biểu hiện
lâm s ng au bụng, sốt, t ng b ch cầu, l một chống ch
nh iều tr bằng
Corticoid [46].
Ngƣ i nghiện rƣợu hay c rối lo n tâm thần. Nhìn chung, c c cuộc iều
tra về nghiện rƣợu t i cộng ồng cho thấy rối lo n lo âu, rối lo n c m xúc v
tâm thần phân liệt chiếm t lệ lớn [58]. Hội chứng cai rƣợu l tình tr ng bệnh
lý
ngƣ i nghiện rƣợu x y ra khi ột nhiên ng ng hoặc gi m tiêu thụ rƣợu.
Mức ộ nhẹ hoặc trung bình thƣ ng xuất hiện t 6-24 gi sau khi uống v với
c c biểu hiện t ng huyết p v nh p tim, run, t ng ph n x , kh ch u, lo âu, nhức
ầu, buồn nôn v nôn. Nặng hơn c dấu hiệu run, sốt nhẹ, au bụng, hoang
tƣ ng v
o gi c, mê s ng, co giật, hôn mê, ng ng tim v t vong [58], [68].
2.3.2. Đ
*Đ
ó
+ GGT (Gamma glutamyl transferase): c trong tế b o gan, thận, th nh
ống mật, ruột, tim, n o, tụy, l ch...Kho ng 70-80% số ngƣ i nghiện rƣợu
GGT t ng cao v tỷ lệ thuận với tình tr ng l m dụng rƣợu. GGT t ng lên sau
Đ
h
ại
khi uống nhiều rƣợu v tr về bình thƣ ng 2-6 tuần. GGT huyết thanh ƣợc
s dụng rộng r i ể s ng lọc l m dụng rƣợu [26].
ọc
So với AST v ALT thì GGT c
ộ nh y cao hơn trong
nhiều cơ quan v
Y
ộ l m dụng rƣợu. Tuy nhiên, GGT c
H
à
s dụng một số thuốc, nên ộ ặc hiệu không cao.
nh gi mức
n c ng t ng khi
S
VT
-L
ội
N
14
+ CDT (Carbohydrate-deficient transferrin): nh y v
ặc hiệu hơn GGT.
Nhƣng c một tỷ lệ nhất nh dƣơng tính gi v âm tính gi . CDT
nh gi mức
ộ l m dụng rƣợu nhƣng không ph t hiện ƣợc tổn thƣơng gan [47].
+ Transaminase
AST (Aspartate aminotransferase) hiện diện trong ty thể của tế b o.
AST
cơ tim v cơ vân nhiều hơn
gan. Ngo i ra, AST c n c
thận, n o,
tụy, phổi, b ch cầu v hồng cầu [55]. ALT (alanine aminotransferase) hiện
diện chủ yếu
b o tƣơng của tế b o gan cho nên t ng ALT c
ộ nh y v
ộ
ặc hiệu hơn AST trong bệnh lý gan [2], [5]. Bệnh gan t miễn v bệnh gan
do virus chủ yếu tổn thƣơng m ng tế b o nên gi i ph ng nhiều ALT hơn so
với AST [49]. C n BGDR tổn thƣơng nhiều ến hệ thống ty thể, gây t ng cao
AST hơn ALT [55]. ALT l một enzym trong d ch nội b o l chủ yếu, trong
khi AST l i
c c b o quan. Dƣới t c ộng của rƣợu, c c b o quan thƣ ng b
tổn thƣơng hơn l ho i t c tế b o nên việc gi i ph ng AST t c c b o quan
c thể l m cho nồng ộ AST trong huyết thanh cao hơn ALT
BN m c
BGDR [49]. AST t ng nhƣng thƣ ng dƣới 500 U/L gặp trong 90% c c trƣ ng
hợp, ALT t ng nhƣng thƣ ng dƣới 200 U/L gặp trong 95% c c trƣ ng hợp
BGDR [79], [90], t lệ AST/ALT thƣ ng l > 1, v c thể > 1,5
BN viêm
gan do rƣợu [100].
+ B r
: t ng nồng ộ Bilirubin sớm, nhanh v
ngột l yếu tố tiên lƣợng nặng
BN viêm gan do rƣợu.
á (NH3):
h
ại
Đ
+A
ột
L m dụng rƣợu
mức ộ c h i gây tổn thƣơng gan, chức n ng kh
ọc
ộc b rối lo n l m cho NH3 t ng cao [2].
Y
+ Cre
H
à
Creatinin huyết thanh t ng khi BGDR c biến chứng hội chứng gan
S
VT
-L
ội
N
thận [90].
15
+A
Nghiên cứu quan s t cho thấy rƣợu c thể t c ộng ến tổng hợp
albumin. BGDR c mRNA albumin gan cao hơn so với bệnh gan m n do
virus c ng giai o n. Uống rƣợu l m tổn thƣơng niêm m c miệng v rƣợu gây
rối lo n chức n ng gan l m BN ch n n, gi m lƣợng
m ƣa v o cơ thể [52].
+ Ferritin
S n xuất Ferritin v nồng ộ ferritin trong huyết tƣơng t ng khi không
c qu nhiều s t trong BGDR. S chuyển ổi transferrin huyết thanh trong
BGDR c thể
t hoặc vƣợt qu 60%, c lẽ vì rƣợu ng n s tích tụ transferrin
gan [118].
*Đ
+ Trong viêm gan do rƣợu c t ng số lƣợng b ch cầu nhất l b ch cầu
a nhân trung tính t ng cao [15].
+ Do ethanol ức chế tủy xƣơng gi m s n xuất tiểu cầu, ethanol c n t c
dụng tr c tiếp trên lipid tiểu cầu, hệ thống truyền tin thứ hai. Tình tr ng
cƣ ng l ch
BN c ng l m gi m tiểu câu. Dẫn ến BGDR gi m c số lƣợng
v chất lƣợng tiểu cầu [66].
Hầu hết BN viêm gan do rƣợu c tiểu cầu gi m do cƣ ng l ch hoặc ộc
tính rƣợu tr c tiếp trên tiểu cầu. Đặc biệt l hội chứng gan thận l m cho tiên
lƣợng d dặt [46].
Ở ngƣ i BGDR thƣ ng c MCV lớn hơn 95 fl [83], do thiếu hụt dinh
Đ
h
ại
dƣỡng (ch n n v nhiễm ộc m n nên thƣ ng thiếu vitamin nh m B v
folate. Gộp hai ch số MCV v GGT huyết thanh c thể ph t hiện ƣợc 90%
ọc
c c trƣ ng hợp l m dụng rƣợu [80].
Y
MCV > 95fl, GGT t ng, AST t ng, IgA t ng l dấu hiệu BGDR giai
H
à
o n sớm. Gi m albumin, t ng t lệ INR, bilirubin t ng cao, số lƣợng tiểu cầu
S
VT
-L
ội
N
thấp l dấu hiệu của BGDR giai o n muộn [86].
16
BN viêm gan do rƣợu nặng biểu hiện hội chứng viêm: t ng protein C
ph n ứng v procalcitonin mặc d c thể c nhiễm tr ng k m theo hoặc
khơng.
ì
Để lo i tr c c ngun nhân thơng thƣ ng kh c gây bệnh gan m n tính,
BN cần ƣợc kiểm tra nh ng xét nghiệm sau: Kh ng nguyên bề mặt viêm gan
B, kh ng thể IgG chống virus viêm gan B, kh ng thể chống virus viêm gan C.
Ferritin huyết thanh v
ộ b o h a transferrin ối với bệnh hemohromatosis.
Tổng mức IgG hoặc gamma-globulin, kh ng thể kh ng nhân, kh ng thể kh ng
cơ trơn, kh ng thể kh ng microsomal-1 chống viêm gan t miễn [92].
C
Để
á
á
x
ó
nh gi s xơ h a gan
BN m c BGDR, c c c phƣơng ph p
không xâm lấn bao gồm dấu ấn huyết thanh, tuy nhiên chƣa iển hình trong
BGDR [34].
C c xét nghiệm nhƣ FibroTest, FibroMeter v
iểm số xơ gan rất h u
ích ể phân biệt gi a mức ộ xơ h a nhẹ v nặng.
Một số c c xét nghiệm không xâm lấn c gi tr trong chẩn o n xơ h a
gan c ng nhƣ c
gi
tr tiên lƣợng BN m c BGDR nhƣ: Fibrometer,
Hepascore v FibroTest ối với xơ h a tiến triển (diện tích dƣới ƣ ng cong
kho ng 0,80 v xơ gan (diện tích dƣới ƣ ng cong kho ng 0,90 . Ba ch số
n y c gi tr chẩn o n xơ h a gan lớn hơn
ng kể so với c c dấu sinh học
Đ
C
h
ại
APRI, Forns v FIB4 [58].
á
ì
ọc
Fibroscan ƣợc s dụng rộng r i ể
nh gi mức ộ xơ h a gan
BN
Y
b bệnh gan m n tính. BN m c BGDR, ộ cứng gan tƣơng quan với giai o n
H
nh ng BN c AST huyết thanh >
à
xơ h a. Gi tr Fibroscan thƣ ng cao hơn
S
VT
-L
ội
N
17
100 U/L hoặc s dụng nhiều rƣợu trƣớc khi o ộ cứng của gan. Fibroscan
c nx c
nh lƣợng mỡ trong gan [117].
Siêu âm, chụp c t lớp vi tính v chụp cộng hƣ ng t c thể ƣợc s
dụng ể chẩn o n gan nhiễm mỡ, xơ h a gan tiến triển, xơ gan, ung thƣ gan
v c thể lo i tr bệnh lý ƣ ng mật t c nghẽn, giúp lo i tr c c nguyên nhân
kh c gây bệnh gan m n tính v g p phần v o việc
v c c biến chứng của n
nh gi bệnh gan tiến triển
ộc lập với nguyên nhân. Tuy nhiên, chẩn o n hình
nh khơng c ý ngh a khẳng nh rƣợu l nguyên nhân gây bệnh gan. Viêm gan
nhiễm mỡ do rƣợu c thể ƣợc ph t hiện bằng siêu âm, chụp c t lớp vi tính v
chụp cộng hƣ ng. Trong c c kỹ thuật n y, siêu âm c
ộ nh y v
ộ ặc hiệu
thấp nhất, ặc biệt l khi nhiễm mỡ gan dƣới 20-30%. Chụp cộng hƣ ng t c
ộ tin cậy trong
tiêu chuẩn
nh gi tình tr ng nhiễm mỡ gan nhƣng chƣa xây d ng c c
nh gi , chi phí v tính kh thi c n h n chế. Trong th c h nh lâm
s ng, siêu âm d ng ể s ng lọc nhiễm mỡ
ngƣ i nghiện rƣợu nặng. Siêu âm
c ng h u ích trong việc ph t hiện c c dấu hiệu của xơ gan nhƣ l ch to, cổ
trƣớng, gi n t nh m ch c a [58].
Đo ộ cứng gan (Liver stiffness measurement - LSM
minh l một công cụ
ng tin cậy ể
nh gi xơ h a gan
ƣợc chứng
BN m c BGDR.
Ở nh ng BN m c BGDR, ộ cứng gan tƣơng quan với mức ộ xơ h a. S
hiện diện của viêm gan nhiễm mỡ do rƣợu
F3 v F4
BN m c BGDR cao hơn
l m cho gi tr cut off xơ h a
ng kể so với bệnh gan do virus. S tồn
Đ
h
ại
t i của viêm, ứ mật hoặc t c nghẽn m ch gan c thể nh hƣ ng ến LSM, ộc
lập với xơ h a [58].
ọc
Đ
r
Y
Sinh thiết gan không ƣợc khuyến c o l m thƣ ng xuyên
H
à
o n sớm hoặc giai o n xơ gan m lâm s ng, cận lâm s ng
BN giai
rõ r ng. Tuy
S
VT
-L
ội
N
nhiên, sinh thiết gan c thể h u ích ể lo i tr c c nguyên nhân gây bệnh gan
18
không do rƣợu hoặc khi c c xét nghiệm không xâm lấn c kết qu chƣa rõ
r ng. Sinh thiết cần
m b o th i gian ông m u, số lƣợng tiểu cầu trong giới
h n an to n không gây tai biến ch y m u sau thủ thuật. Ðôi khi, sinh thiết gan
c thể giúp thuyết phục BN thay ổi h nh vi uống rƣợu của họ. Sinh thiết c n
giúp ph t hiện qu t i s t, ồng nhiễm virus viêm gan. Đặc iểm mô bệnh học
BGDR gồm: tho i h a phì
i tế b o gan, thể Mallory-Denk, thâm nhiễm b ch
cầu a nhân trung tính, ty thể khổng lồ, t o mơ xơ v gan nhiễm mỡ [25].
G
hễ
ỡ
Gan nhiễm mỡ ơn thuần l tổn thƣơng gan do rƣợu x y ra sớm nhất v
thƣ ng gặp nhất [58].
Mỡ c thể tích l y dƣới d ng h t lớn l m ẩy lệch nhân tế b o gan. Một
lƣợng ít hơn
d ng h t mỡ nhỏ chứa trong b o tƣơng của tế b o gan v nhân
tế b o vẫn nằm gi a gọi l “tho i h a d ng bọt do rƣợu”. C c h t mỡ lớn xuất
hiện trong tế b o gan trong v ng 3-7 ng y uống nhiều rƣợu. C c h t mỡ nhỏ
biểu hiện tổn thƣơng ty thể v s tổng hợp lipid t ng lên
tế b o gan. Thay
ổi về mỡ c thể chia c c mức nhƣ sau: dƣới 25% tế b o gan c chứa mỡ; 2550% tế b o gan c chứa mỡ; 50-75% tế b o gan c chứa mỡ; trên 75% tế b o
gan c chứa mỡ [39, 95].
V
o rư u
Viêm gan nhiễm mỡ do rƣợu ƣợc x c
nh b i s c ng tồn t i của
nhiễm mỡ, tế b o gan phình to d ng b ng v thâm nhiễm b ch cầu a nhân
Đ
h
ại
trung tính. S hiện diện của thể Mallory-Denk v ty thể khổng lồ [58].
Hình nh viêm gan do rƣợu c c mức ộ t nặng ến nhẹ, viêm gan c
ọc
thể riêng rẽ hoặc kết hợp với xơ gan.
Y
- Tho i h a bọt: Không ch gặp trong BGDR m c n xuất hiện
nhiều
H
à
bệnh lý kh c nhƣ hậu qu của ho i t tế b o gan. Tế b o gan phồng lên với
S
VT
-L
ội
N
c c h t trong b o tƣơng, c c h t n y thƣ ng phân t n th nh c c sợi m nh.
19
Nhân tế b o nhỏ v b t m u ậm (t ng s c . Tho i h a mỡ thƣ ng l d ng h t
to nhƣng c ng c khi l d ng h t nhỏ. Bọt hình th nh do gi nƣớc v mất kh
n ng tiết protein của c c vi ống t tế b o gan.
- Thể ƣa acid: biểu hiện s chết theo chƣơng trình.
- Thể Mallory: nhuộm eosin c m u ỏ tím
trong b o tƣơng, c thể
quan s t rõ hơn bằng phƣơng ph p nhuộm ba m u của Mason hoặc nhuộm
xanh aniline. Thể Mallory ƣợc tìm thấy
76% c c BN sinh thiết gan ể chẩn
o n BGDR. Chúng c thể ƣợc phân biệt với ty thể b phồng to lên bằng
nhuộm PAS (ty thể b t m u, c n thể Mallory không b t m u .
- Ty thể phồng to t o nên c c thể hình cầu trong b o tƣơng, ƣợc nhìn
thấy dƣới kính hiển vi quang học v nhuộm 3 m u Masson, nhuộm PAS ( .
- Ho i t xơ cứng hyalin: l ng ọng collagen nhiều nhất
sợi xơ
v ng 3. C c
xung quanh xoang v tiến gần tới c c tế b o bình thƣ ng hoặc tho i
h a b ng. Xơ h a quanh tế b o giống nhƣ lƣới v
ƣợc gọi l “xơ h a t t ”.
- Xơ h a kho ng Disse: số lƣợng c c l v
gi m. C c tổn thƣơng
t nh m ch tiểu th y v
ộ xốp của lớp ệm xoang
o n cuối t nh m ch bao gồm
viêm t nh m ch do xâm nhập lympho b o v bít t c t nh m ch. Thay ổi
kho ng c a kh nhận biết v qu trình viêm m n tính nhẹ ch x y ra trong
trƣ ng hợp bệnh tiến triển.
- Ứ mật trong vi qu n mật: ặc trƣng của c c BGDR v liên quan ến
tiên lƣợng mức ộ bệnh.
- Nốt tân t o ph t triển
nh ng ngƣ i gi m lƣợng rƣợu uống v o [25].
ọc
h
ại
Đ
Y
à
H
S
VT
-L
ội
N