(Luận văn thạc sĩ) tổng hợp một số hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4 oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.7 MB, 72 trang )

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO KHĨA LUẬN
TỐT NGHIỆP
ĐỀ TÀI:

TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIDE
CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE
LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC

SVTT: Nguyễn Thị Thúy Hiền
MSSV: K38.106.043
GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Cơng

Tp. Hồ Chí Minh 5-2016

Luan van

MỤC LỤC
MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................. 6
1. MỤC TIEU DỀ TAI ............................................................................................................... 6
2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................................................. 6
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .............................................................................................. 7
1. ĐẠI CƯƠNG VỀ ACID SALICYLIC VÀ DẪN XUẤT ................................................................. 7
1.1

CẤU TẠO .................................................................................................................... 7

1.2 Điều chế ............................................................................................................................................................ 8

1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng ..................................................... 8
1.3.1 Phản ứng của nhóm OH [15]......................................................................... 8
1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH [15] .................................................................... 8
1.3.3 Phản ứng của phần nhân thơm ..................................................................... 11
2. GIỚI THIỆU VỀ HỢP CHẤT ARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL ........................................... 15
2.1 Đặc điểm cấu trúc ...................................................................................................................................... 15
2.2 Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole ........................................................................ 16
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM ...................................................................................... 21
1. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP ............................................................................................................. 21
2. THỰC NGHIỆM ................................................................................................................. 21
2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) ............................................................................................................. 21
2.1.1 Phương trình phản ứng: ................................................................................ 21
2.1.2 Hóa chất ........................................................................................................ 21
2.1.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 21
2.1.4 Kết quả ......................................................................................................... 21
2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) .......................................................................... 22
2.2.1 Phương trình phản ứng ................................................................................. 22
2.2.2 Hóa chất ........................................................................................................ 22
2.2.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 22
2.2.4 Kết quả ......................................................................................................... 22
2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) ........................................................................... 23

Luan1 van

2.3.1 Phương trình phản ứng ................................................................................. 23
2.3.2 Hóa chất ........................................................................................................ 23
2.3.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 23
2.3.4 Kết quả ......................................................................................................... 23
2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) ..................................... 23

2.4.1 Phương trình phản ứng ................................................................................. 23
2.4.2 Hóa chất ........................................................................................................ 23
2.4.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 24
2.4.4 Kết quả ......................................................................................................... 24
2.5 Tổng hợp của một số amide chứa dị vịng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) ..................................... 24
2.5.1 Phương trình phản ứng: ................................................................................ 24
2.5.2 Hóa chất ........................................................................................................ 24
2.5.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 25
2.5.4 Kết quả ......................................................................................................... 25
3. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ ...................................................... 25
3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy ................................................................................................................. 26
3.2 Phổ hồng ngoại (IR) .................................................................................................................................. 26
3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR và 2D NMR)........................................ 26
3.4 Hoạt tính kháng khuẩn ............................................................................................................................. 26
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................................. 27
1. TỔNG HỢP METHYL SALICYLATE (2) ............................................................................... 27
2. TỔNG HỢP METHYL 2-HYDROXY-5-IODOBENZOATE (3) .................................................. 28
2.1 Cơ chế phản ứng ......................................................................................................................................... 28
2.2 Phân tích cấu trúc ...................................................................................................................................... 29
3. TỔNG HỢP 2-HYDROXY-5-IODOBENZOHYDRAZIDE (4) ................................................... 30
3.1 Cơ chế phản ứng ......................................................................................................................................... 30
3.2 Phân tích cấu trúc ...................................................................................................................................... 31
4. TỔNG HỢP 5-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL (5) .................. 32
4.1 Cơ chế phản ứng ......................................................................................................................................... 32
4.2 Phân tích cấu trúc ...................................................................................................................................... 33
4.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) ..................................................................................... 33

Luan2 van

4.2.2 Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR. ........................................... 34
4.2.3 Phổ khối lượng MS ...................................................................................... 35
4.2.4 Phổ 13C-NMR.............................................................................................. 36
5. TỔNG HỢP N-ARYL-2-{[5-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2YL]THIO}ACETAMIDE (6A-E) ........................................................................................... 37

5.1 Cơ chế phản ứng ........................................................................................................................................ 37
5.2 Phân tích cấu trúc ...................................................................................................................................... 37
5.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) ..................................................................................... 40
5 .2.2 Phổ 1H-NMR,13C-NMR, HMBC, HSQC của hợp chất (6a-e) ..................... 41
5.5.3 Phổ MS của hợp chất (6a-e) ........................................................................... 52
6. THĂM ĐĨ HOẠT TÍNH SINH HỌC ....................................................................................... 52
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ...................................................................... 54
1.

KẾT LUẬN .................................................................................................................. 54

2. ĐỀ XUẤT ........................................................................................................................... 55
TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................................. 56
PHỤ LỤC............................................................................................................................ 60
PHỤ LỤC 1 : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6A) ................................................................ 60
PHỤ LỤC 2 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6A) ............................................. 61
PHỤ LỤC 3 : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6B)................................................................. 62
PHỤ LỤC 4: PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6B) ............................................... 63
PHỤ LỤC 5 : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6C)................................................................. 64
PHỤ LỤC 6 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6C) ......................................... 65
PHỤ LỤC 7: PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6D) ................................................................. 66
PHỤ LỤC 8 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6D) ......................................... 67
PHỤ LỤC 9 : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6E) ................................................................ 68
PHỤ LỤC 10 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6E) ....................................... 69
PHỤ LỤC 11: PHỔ HSQC CỦA HỢP CHẤT (6A). ...................................................................... 70

PHỤ LỤC 12: PHỔ HMBC CỦA HỢP CHẤT (6A). ..................................................................... 71
PHỤ LỤC 13: PHỔ HSQC CỦA HỢP CHẤT (6C). ..................................................................... 72
PHỤ LỤC 14: PHỔ HMBC CỦA HỢP CHẤT (6C)...................................................................... 73

Luan3 van

LỜI CẢM ƠN
Trong thời gian 4 năm học tập tại giảng đường trường Đại Học Sư Phạm thành phố
Hồ Chí Minh, với lòng yêu nghề và sự tận tâm hết mực truyền đạt của các thầy cơ đã giúp
em tích lũy được nhiều kiến thức và các kĩ năng cần thiết trong cuộc sống.
Lời đầu tiên em xin chân thành cám ơn đến thầy PGS.TS Nguyễn Tiến Công –
thầy đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho em để hồn
thành khóa luận tốt nghiệp thật tốt.
Em xin gửi lời cám ơn chân thành đến các Thầy, Cơ trong Khoa Hóa học- trường
Đại học Sư phạm TP.Hồ Chí Minh, đã ln chỉ bảo,khuyến khích và hỗ trợ em rất nhiều
trong suốt bốn năm học tập tại trường, giúp em tiếp thu được rất nhiều kiến thức và kỹ
năng cần thiết để trang bị cho tương lai phía trước.
Em xin cám ơn gia đình và anh chị, bạn bè, các bạn sinh viên bộ mơn “Tổng hợp
hữu cơ” khóa K38, K39; các anh chị đang là học viên cao học bộ môn hữu cơ đã hỗ trợ,
động viên và tận tình giúp đỡ em trong quãng thời gian vừa qua.
Tuy nhiên, vì thời gian và khả năng có hạn nên bài khóa luận này khơng tránh
được những thiếu sót, em rất mong nhận được sự góp ý chân thành của Thầy Cơ và
các bạn để bài khóa luận trở nên hồn chỉnh hơn.
Cuối cùng em xin kính chúc q thầy cơ những lời chúc sức khỏe và hạnh phúc.
Em xin chân thành cám ơn.

Luan4 van

(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

ĐẶT VẤN ĐỀ
Acid salicylic và một số dẫn xuất của nó đã từ lâu được biết tới như là những hợp
chất có khả năng giảm đau, hạ sốt, …: Aspirin có tác dụng hạ sốt, Ethenzamide có tác
dụng giảm đau, chống viêm. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy dẫn xuất của acid
salicylic có khả năng kháng vi sinh vật khá tốt [1-2]. Đặc biệt các dẫn chất của
iodosalicylanilide có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng như Streptococcus
faecalis, Staphylococcus aureus,... (tác dụng yếu hơn đối với Escherichia coli và
Pseudomonas aeruginosae) [3].
Bên cạnh đó, hóa học dị vịng đang ngày càng phát triển mạnh mẽ. Việc tổng hợp và
nghiên cứu các hợp chất dị vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà hóa học. Người ta
quan tâm đến các dị vịng khơng chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt mà cịn về
những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn. Các hợp chất dị vòng dạng aryl1,3,4-oxadiazole được nghiên cứu khá nhiều trong hóa học hữu cơ. Có nhiều yếu tố kích
thích sự quan tâm đến các hợp chất này. Một là, nhờ có phổ hoạt tính sinh học rất rộng,
các dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol có thể được dùng trong y học để diệt khuẩn, chống nấm
mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm và gần đây, đang được nghiên cứu để thay thế các
thuốc có gốc nucleozit ức chế sự phát triển của khối u và virus HIV giai đoạn I [4-6]. Hai
là, do nhóm SH có khả năng hoạt động hóa học cao, các hợp chất này còn được dùng làm
nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ [7-8]. Một vài công trình gần đây đã đề cập đến
việc tổng hợp các dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic [9-10]. Tuy nhiên, các hợp chất amide
chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic cịn chưa thấy được đề
cập đến.
Chính vì những tính năng hữu ích của axit salicylic và hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazone
mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : Tổng hợp một số hợp chất amide chứa dị vòng
1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic.

Luan5 van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

•

Tổng hợp các tài liệu trong và ngồi nước có liên quan.

•

Tổng hợp bằng phương pháp đã biết có cải tiến cho phù hợp với phịng thí
nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa Học, trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh.

•

Tinh chế các chất bằng phương pháp: chưng cất, kết tinh…

•

Sử dụng các phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR,

C-NMR, 2D NMR để

13

nghiên cứu cấu trúc.
•

Thử hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất tổng hợp được.

Luan6 van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

2110C

Nhiệt độ nóng chảy

1590C

Tỉ khối

1,422 g/cm3

pKa

2,98 và 13,6 (pK a1 và pK a2 ở 200C)
Tan kém trong nước (0,2g trong 100g nước ở 200C)

Độ tan

nhưng tan tốt trong một số dung môi hữu cơ như
methanol, ethanol, ether…

1.2 Điều chế
Phản ứng của natri phenolate với khí carbonic ở áp suất cao (100 atm) và nhiệt độ cao
(3900K) - phương pháp Kolbe-Schmitt – sẽ tạo thành natri salicylate. Sau đó acid hóa
muối này bằng acid sulfuric sẽ thu được acid salicylic:

Luan7 van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

COOH

OH
COOCH3

OH

H

CH3OH

H2O

1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng
Do trong cấu tạo của acid salicylic chứa các nhóm OH, COOH và vịng thơm nên
acid salicylic có thể tham gia vào một số phản ứng hóa học tiêu biểu như sau:
1.3.1 Phản ứng của nhóm OH
Nhóm OH trong phân tử acid salicylic được gắn trên nhân thơm nên có những tính
chất của nhóm OH trong phenol: tham gia phản ứng với diazometan hoặc tham gia phản
ứng với RX, (RO) 2 SO 2 ,…trong môi trường kiềm (với R là gốc hydrocarbon) để tạo thành
eter:
COOH

COOH
OH

Eter
+

CH2N2

Luan8 van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

OCH3
+

N2

(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

COOH

COOH
ONa

OCH3
+

CH3I

+

NaI

(1)
COOH

COOH
ONa

OCH3
+

+ (CH3O)2SO2

CH3OSO2ONa

Một trong những phản ứng quan trọng ở nhóm OH là phản ứng tạo ester. Đây là
phản ứng có khá nhiều ứng dụng trong thực tế như để tổng hợp Aspirin,... Nếu cho nhóm
OH trong phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic thì hiệu suất rất
thấp nên người ta thường dùng chloride acid hoặc anhydride acid trong môi trường kiềm
hoặc piridin thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman). Dưới đây là các
phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này:
COOH

COOH
OH
+

CH3COCl

OCOCH3

Pyridine

+

HCl

(2)
COOH

COOH

OH
+ (CH3CO)2O

OCOCH3

pyridine

+

CH3COOH

(2)
1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH
Nhóm carboxylic (COOH) trong phân tử của acid salicylic thể hiện đầy đủ tính
chất của một acid carboxylic như tác dụng với kim loại, oxit kim loại, muối,... Nhóm này
cịn có thể tham gia phản ứng thế nucleophile ở carbon carbonyl (S N 2(CO)) như tác dụng

Luan9 van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

với amin; tác dụng với ancol (CH 3 OH, C 2 H 5 OH,...); phản ứng với SOCl 2 , PCl 5 , PBr 5 .
Dưới đây là một số phản ứng tiêu biểu [15]:
OH

OH

CONH2
+

COOH
+

NH3

H2O

(3)
OH

OH
COOH

COOC2H5

Acid

+

+ C2H5OH

H2O

(4)
OH

OH
COOH

COCl
PCl5

+

+

HCl

+ POCl3

+

HCl

+ SO2

(5)
OH

OH

COCl

COOH
SOCl2

+

(6)
Mặc dù acid salicylic có hoạt tính giảm sốt khá tốt, song lại có tác dụng phụ là gây
cảm giác cồn cào ruột gan nên giá trị sử dụng bị giảm đáng kể. Vì thế, người ta đã thay
thế các nhóm OH hoặc COOH của acid salicylic để thu được các dẫn xuất có tác dụng hạ
sốt tốt và giảm đáng kể, thậm chí loại bỏ được tác dụng phụ nói trên. Ngồi các sản phẩm
(3), (4) có nhiều ứng dụng trong y học, người ta còn nhận thấy một số dẫn xuất khác cũng
có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chống viêm,... như: [16]
COR

CONH2

OH

OC2H5

R= OCH 3 : Methyl salicylate

Ethenzamide

Luan10van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

H2SO4

+

40-60O C

H2O

NO2

(6)
Sau đó tiến hành khử hố nhóm NO 2 để tạo thành dẫn xuất 5-amino (7):
OH

OH
COOH

COOH
6[H]

NO2

Fe + HCl
+

2H2O

NH2
(7)

Từ hợp chất (7), các tác giả [18] đã tổng hợp ra các dị vòng 1,2,4-triazole và 1,3,4thiadiazole theo sơ đồ sau:

Luan11van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

OH

OH
C2H5OH

COOH

O

H2N

H2N

OC2H5

C

H2SO4

1. NH2NH2

2. Ar-NCS
OH

H2N

C

NH NH C

O

S

OH

N

N

H2N

OH

2 SO
4

OH

N

N

N

N

Ar

Ar

SH

N

H

NH2NH2

N
H4
Na O

NH Ar

N
H

N

Ar

H2N

S

N
H

H2N

NH2

Ar = p -CH3C6H4, p -CH3OC6H4, p-ClC6H4

Theo tài liệu [19], các hợp chất 1,3,4-oxadiazole cũng có thể được tổng hợp từ (7)
theo sơ đồ chuyển hố như sau:
OH

OH

OH
COOH

CH3OH

C

H2SO4

O

H2N

H2N

OCH3

(CH3CO)2O

C

OCH3

O

H3COCHN

NH2NH2

OH

OH

N

N

TMTD
O

SH

H3COCHN

H3COCHN

C
O

TMTD : Tetramethylthiuramdisunf ua

Nitro hóa acid salycylic ở 80-90 0C sẽ thu được dẫn xuất dinitro (8):

Luan12van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

NHNH2

(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

OH

OH

O2N

COOH
2 HNO3

+

COOH

H2SO4

+

80-90O C

2 H2O

NO2

(8)
Sản phẩm thu được trong phản ứng giữa (8) với các hợp chất nitroanilin có tác dụng
kháng khuẩn và kháng nấm tốt [20].
OH
NH2

COOH

PCl3

NO2

O2N

CONH

120-125OC

NO2

NO2

OH

(9)

Nếu thay nhóm NO 2 bằng Br hay Cl cũng thu được các sản phẩm tương tự có tác
dụng rất tốt trên các vi khuẩn Gram(+) và trên nhiều chủng nấm như Streptococcus
feacalis, Staphylococcus aureus[20].
OH

OH
COOH
Cl2

+

COOH

AlCl3

+

toC

HCl

Cl

(10)
OH

OH
COOH
+

Br2

COOH

AlBr3

+

toC

HBr

Br

(11)
So với clo và brom, phản ứng thế iod vào nhân thơm diễn ra khó khăn hơn nên
dẫn xuất iodosalicylic thường được điều chế bằng những phương pháp khác so với dẫn
xuất brom hoặc clo [17]:

Luan13van

O

CH3

CH3
OH

OH

0-50C

I2

+

+

NaClO

HI

I

Hoạt tính kháng khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilide (13) cũng đã được khảo
sát. Kết quả cho thấy các hợp chất (13) có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng
như Streptococcus feacalis, Staphylococcus aureus... và tác dụng yếu trên Escherichia
coli và Pseudomonas aeruginosae [21].
OH
I

I
NH2

COOH

CONH

PCl3
120-125OC

I

I

OH

(13)

Các hợp chất thioure (14) được tạo thành trong phản ứng giữa các ester 4aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat:
S

OH

C

OH

N
Cl

NH2

COOR

Cl

NH C NH
S

(14)

R= CH 3 , C 2 H 5 , CH(CH 3 ) 2

Luan14van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

COOR

(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

Các hợp chất thioure này có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gram (+) song có tác dụng yếu
hoặc khơng có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) và đã được sử dụng như là những kháng
sinh [22].
2. Giới thiệu về hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol
2.1 Đặc điểm cấu trúc
Dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và
hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như s a u :

N

N

O
1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bền nhiệt do các nguyên tố trong dị
vòng oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm.
Theo tài liệu [28], góc và độ dài liên kết của dị vịng 1,3,4-oxadiazole có các giá trị
như ở bảng 1.1.
Bảng 1.1 Độ dài liên kếtvà góc liên kết
a

4 N

e
5

N 3
E

A

D

d

B
C
O
1

Liên kết

b
2

c

Độ dài liên kết
(pm)

Góc

Góc liên kết
(o)

A

139.9

A

105.6

B

129.7

B

113.4

C

134.8

C

102.0

D

134.8

D

113.4

E

129.7

E

105.6

Luan15van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

Dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được báo cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi 2 thí
nghiệm độc lập [23]. Từ đó, 1,3,4-oxadiazole đã thu hút được nhiều sự quan tâm của
nhiều nhà khoa học bởi ứng dụng đa dạng của chúng trong sinh học và hóa dược như:
chống viêm [24], kháng khuẩn [25], chống lao phổi [26]… và gần đây đang được
nghiên cứu để thay thế các thuốc có gốc nucleoside ức chế sự phát triển của khối u và
virus HIV-I [27].
2.2 Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole
Năm 1965, Ainsworth đã thu được 1,3,4-oxadiazole khi nhiệt phân ethylformate
hydrazine ở áp suất khí quyển [23].
O
O

to

HC HN N CHOC2H5

+

N

C2H5OH

N

Nhiều nghiên cứu đã chứng tỏ rằng (11) có hiện tượng hỗ biến (tautomerization)
thiol/thione. Bằng cách sử dụng phổ IR, 1H-NMR và 13C-NMR kết hợp với các phương
pháp hóa tính tốn (computational chemistry) các tác giả [7] đã khẳng định hiện tượng hỗ
biến này diễn ra ở pha rắn, lỏng lẫn pha khí.
N N

Ar

O
(11)

N NH
SH

Ar

O

S

Các hợp chất 1,3,4-oxadiazole với hai nhóm thế ở các vị trí 2 và 5 có thể được tổng
hợp bằng cách oxy hóa tạo vịng các hợp chất N-acylpyrazolylaldehyde hydrazone khi có
mặt của xúc tác iodobenzene diacetate ở nhiệt độ phòng [23].
Ar
Ar

Ph

O

N
N
O

IPh(OAc)2, CH2Cl2

N

N

N
N

N
NH

Ar'

Ph

Thiosemicarbazide được tạo thành trong phản ứng của hydrazide với
arylisothiocyanate là sản phẩm trung gian trong tổng hợp dị vòng oxadiazole. Theo tài
liệu [23], N-4-(4-flourophenyl)thiosemicarbazide đã được chuyển hóa thành dị vịng

Luan16van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

Ar'

(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

1,3,4-oxadiazole qua phản ứng với (a) Thủy ngân oxit (HgO) trong ethanol hoặc (b)
I 2 /KI khi có mặt NaOH.
RCONHNH2 + S

C

N

F

C2H5OH

S

NHNHOCR
H
C N

F

(a) HgO/C2H5OH or
(b) I2/KI/NaOH
N

N

R
F
O

Phương pháp tổng hợp dị vịng 1,3,4-oxadiazole thuận tiện nhất là vịng hố các
dẫn xuất hydrazine với sự tách loại phân tử H 2 O trong sự có mặt của tác nhân dehydrate
hóa. Chẳng hạn, tương tác của diacyl hydrazine với POCl 3 hay SOCl 2 hoặc H 2 SO 4 khi
đun nóng, tạo thành vòng 1,3,4-oxadiazole [29].

N

RCONHNHCOR'

N

-H2O
R

R'

O

Gần đây, các dẫn xuất 2,5-diankyl-1,3,4-oxadiazole được tổng hợp theo phương
pháp “một giai đoạn” bằng cách đun nóng acid carboxylic và hydrazine chlohydrate với
POCl 3 ; tiếp theo là chưng cất phân đoạn hỗn hợp phản ứng. Tuy nhiên, phương pháp này
rất khó đạt được hiệu suất tốt [29]:
N

2RCOOH

+

N2H4.2HCl

N

POCl3
R

O

R

Q trình này có lẽ đã diễn ra qua giai đoạn tạo thành chloride acid của acid
carboxylic, rồi acyl hóa hydrazin chlohydrate đến dẫn xuất diacylhidrazine. Sau đó phản
ứng trở lại như được mô tả ở phương pháp trên.
Phương pháp thông dụng để tổng hợp các hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol
là đun nóng hydrazide với carbon disunfide trong mơi trường kiềm. Áp dụng phương
pháp này, đi từ 2-hydroxybenzohydrazide các tác giả [30] đã thu được 5-(2hydroxyphenyl)-2-mercapto-1,3,4-oxadiazole:

Luan17van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

OH
N

OH
CONHNH2

N
SH

CS2

O

EtOH, KOH

Năm 2012, Rahul V. Patel đã tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole chứa dị
vòng 1,3,4-oxadiazole và chức amide theo sơ đồ sau [31]:
NH2

N

N

ClCH2COOOC2H5

90% HCOOH
NH2

N
H

N
CH2COOC2H5

NH2NH2.H2O

N

N

N

CS2/KOH

O

N

SH
N

R

CH2CONHNH2

N
NHCOCH2Cl

N
N
O
S
N

CH2CONH

R

N

Những hợp chất amide tạo thành có khả năng kháng lại 8 loại vi khuẩn
(Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,
Klebsiell pneumoniae, Salmonella typhi, Proteus vulgaris, Shigella flexneri) và 4 loại nấm
(Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, Aspergillus clavatus, Candida albicans) [31].

Do carbon disunfide là một tác nhân dễ gây cháy nổ, độc hại và gây ô nhiễm môi
trường, hơn nữa phản ứng lại phải qua hai giai đoạn, vì vậy Lưu Văn Bơi và cộng sự [32]
đã tiến hành tổng hợp 5-(5-acetamido-2-hydroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole bằng phản ứng
thiocarbamoyl

hóa

5-acetamido-2-hydroxybenzoylhydrazide

tetramethylthiuram disunfide qua sơ đồ sau:

Luan18van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

với

tác

nhân

(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

OH

N

N

OH

SH

CONHNH2

+

3-4h

(CH3)2NCSSCN(CH3)2

-H2S, -S

S

S

O

NHCOCH3

NHCOCH3

Tiếp theo đó, tác giả tiếp tục chuyển hóa chất trên để tạo thành các dẫn xuất S-thế
của nó. Khi cho 5-(5-acetamidophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol phản ứng với N-αchloroacetanilit trong môi trường NaOH 10%, ở nhiệt độ 800C và thời gian 2 giờ thì thu
được sản phẩm 2-arylamino-5-(5-acetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole:
OH
N

N

OH

SH

N

N

O
ClH2CCHN
NHCOCH3

O
800,

SCH2CONH

X

O

NaOH 10%

X= H, p-CH3, p-NO2, p-Cl, p-Br, p-COCH3, p-COOCH3

NHCOCH3

X

Theo tài liệu [32], do các yếu tố trong quá trình phản ứng như nồng độ kiềm, nhiệt
độ, thời gian phản ứng, tỉ lệ chất tham gia phản ứng mà phản ứng cũng có thể xảy ra theo
sơ đồ sau:
OH

OH

N

N
O

N

N

H
N

SH ClH CCHN
2
X

O
800

,

O
X

NaOH 10%

NHCOCH3

NHCOCH3

X= H, p-CH3, p-NO2, p-Cl, p-Br, p-COCH3, p-COOCH3

Nhóm tác giả [32] cũng đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật của các sản phẩm 2arylamino-5-(5-acetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole theo phương pháp của Vanden
Berghen và Vlliet Linh (1994) tiến hành trên bản vi lượng 96 giếng có so sánh với các
chất kháng sinh chuẩn: Amphoterilin B, Nystatin, Ampicyline, Teracyline. Các chủng vi
sinh vật kiểm định bao gồm đại diện các nhóm: vi khuẩn Gram (-): E.coli, P.aereuginosa;

Luan19van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

vi khuẩn Gram (+): B.Subtillis, S.aureus; nấm mốc: A&P, niger, F.oxysprum và nấm men:
C.albicans, S.cerevisiae. Kết quả thử nghiệm cho thấy, phần lớn các chất điều chế được
đều có hoạt tính chống vi khuẩn Gram (+) ở nồng độ 12,5µg/ml.
Việc nghiên cứu các hợp chất thiol đang thu hút sự quan tâm nhiều nhà khoa học
do nhóm -SH có khả năng hoạt động hóa học cao được dùng làm phụ gia, chống lão hóa
polime, ức chế oxy hóa dầu mỡ, chống ăn mòn kim loại [27] và các hợp chất này còn
dùng làm nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ [32].
Chính vì những tính năng hữu ích của acid salicylic và hợp chất aryl-1,3,4oxadiazole mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : ‘‘Tổng hợp một số hợp chất amide
chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic’’

Luan20van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
1.

Sơ đồ tổng hợp
OH

OH

OH

OH

COOCH3

COOCH3

COOH
CH3OH/H2SO4

N2H4

KI
NaClO,

(1)

CONHNH2

0-50C

I

I
(3)

(2)

OH
OH

N

(4)

TMTD , 3h
-H2S , -S

N

N

N
1. NaOH 2%
O

O

Y

SCH2CONH

2. ClCH2CONH-Ar , 60o , 2h

SH

(5)

(6a-e)
I
I

2. Thực nghiệm
2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2)
2.1.1 Phương trình phản ứng:
O

O

COOH

CH3
OH
+

HO

CH3

OH
+

H2O

2.1.2 Hóa chất
Acid salicylic: 60g

Benzen: 100ml

CH 3 OH: 150 ml

H 2 SO 4 đậm đặc.

NaOH 2N

2.1.3 Cách tiến hành
Cho 60g acid salicylic vào bình cầu 500ml, thêm tiếp 150 ml CH3OH rồi cho từ từ
khoảng 8–10ml H 2 SO 4 đậm đặc vào hỗn hợp phản ứng. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng từ
30-36 giờ. Sau đó cất bớt methanol ra đến khi hỗn hợp tách thành 2 lớp. Để nguội hỗn
hợp phản ứng. Cho NaOH 2N vào (vừa cho vừa khuấy đến khi khơng cịn chất rắn xuất
hiện thêm nữa thì dừng lại). Lọc lấy chất rắn. Trung hịa chất rắn thu được và chuyển hết

Luan21van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

+

I2

+

HI

I

2.2.2 Hóa chất
Methyl salicylate (2) : 9,16 g

CH 3 OH : 182 ml

Nước Javen (NaClO 4%) khoảng 90 ml

KI rắn: 9,96 g

Na 2 S 2 O 3 10% : khoảng 90 ml

NaOH 2N

HCl 2N

2.2.3 Cách tiến hành
Cho 9,96 g (0,06 mol) (2) vào cốc 500ml, thêm tiếp 182 ml CH 3 OH vào đặt trên
máy khuấy từ khuấy trong vài phút. Sau đó cho thêm từng lượng nhỏ 9,96g KI (0,06mol)
vào hỗn hợp trên, khuấy cho đến khi KI tan hoàn toàn. Đặt cốc chứa hỗn hợp phản ứng

vào thau đá và đặt trên máy khuấy từ, vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ khoảng 90 ml
nước Javen vào đến khi khơng thấy có sự chuyển màu của dung dịch nữa thì dừng lại.
Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng thêm 1 giờ nữa. Trong suốt q trình phản ứng ln giữ
nhiệt độ ở 0oC. Loại bỏ NaClO dư bằng Na 2 S 2 O 3 10% ( khoảng 90ml). Acid hóa hỗn hợp
phản ứng bằng HCl 2N thu được chất rắn. Lọc và rửa sản phẩm bằng nước cất. Kết tinh
lại bằng C 2 H 5 OH.
2.2.4 Kết quả
Thu được 11,02g chất rắn, hình kim, màu vàng nhạt.
Nhiệt độ nóng chảy: 73,2oC. (Theo tài liệu [10] thì t0 nc = 73-740C).

Luan22van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

Hiệu suất : 68,62 %
2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4)
2.3.1 Phương trình phản ứng
O

H
N

O

O

NH2

CH3
OH
+ H2N

OH

NH2

HO

+

CH3

I

I

2.3.2 Hóa chất
Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3): 5,84 g
Hydrazine hydrate 50%: 12 ml
C 2 H 5 OH: khoảng 15 ml
2.3.3 Cách tiến hành
Cho 5,84g (0,02mol) chất (3) vào bình cầu 100 ml, hoà tan bằng lượng tối thiểu
ethanol tuyệt đối cho đến khi thu được dung dịch đồng nhất. Thêm 4 ml dung dịch
hydrazine hydrate 50%, đun hồi lưu trong 1 giờ. Trong hai giờ tiếp sau, cứ mỗi giờ đun
lại thêm tiếp 4 ml hydrazine hydrate nữa. Sau khi thêm hết hydrazine, tiếp tục đun thêm 4
giờ nữa. Sau khi cất loại bớt dung môi, để nguội sẽ có kết tủa xuất hiện. Lọc lấy kết tủa và
kết tinh lại bằng C 2 H 5 OH.
2.3.4 Kết quả

Thu được 4,1g chất rắn, tinh thể hình kim, màu vàng.
Nhiệt độ nóng chảy: 177,80C
Hiệu suất: 70%
2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5)
OH

OH
CONHNH2
+

N

S S
(CH3)2NCSSCN(CH3)2

N
O

I
I

2.4.1 Phương trình phản ứng
2.4.2 Hóa chất

Luan23van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

SH

+ S + H S + NH(CH3)2

2

(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4): 5,0 g
Tetramethyl Thiuram Disulfile (TMTD): 11,4 g
N,N-Dimethylfomamide: 8,0 ml
HCl (2%)

C 2 H 5 OH

NaOH (2%)

2.4.3 Cách tiến hành
Hỗn hợp gồm có 5,0 g ( 0,024 mol ) 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) và 11,4g
TMTD ( 0,048 mol) trong 8,0 ml N,N-Dimethylfomamide được đun hồi lưu cách thủy ở
90-100oC trong 3-4 giờ. Khí H 2 S thốt ra được kiểm tra bằng giấy lọc tẩm dung dịch
Pb(CH 3 COO) 2 (phản ứng kết thúc khi khơng cịn khí H 2 S thốt ra). Để nguội hỗn hợp
phản ứng, lọc hút thu kết tủa, phần nước lọc cho thêm vào đó một lít nước và acid hóa
bằng dung dịch HCl 2% tới pH = 3-4 để thu thêm kết tủa. Sản phẩm sau khi lọc được làm
khơ rồi đem hịa tan trong dung dịch NaOH 2%, lọc bỏ lưu huỳnh không tan. Phần dung
dịch được acid hóa bằng dung dịch HCl 2% đến pH = 3-4. Lọc thu kết tủa trên phễu, để
khô và kết tinh lại trong ethanol.
2.4.4 Kết quả
Thu được 5,76g chất rắn tinh thể hình kim, màu trắng.
Nhiệt độ nóng chảy: 195 0C.
Hiệu suất : 75%
2.5

Tổng hợp của một số amide chứa dị vịng 1,3,4-oxadiazole (6a-e)

2.5.1 Phương trình phản ứng:

OH

N

N
OH
O

SH
+

Y

N

N
O

NHCOCH2Cl

SCH2CONH

Y
+

I

I

2.5.2 Hóa chất
5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5): 1,5 mmol.
Các chloroacetamide: 3 mmol.
Dioxane: 20ml.
NaOH (10%): 1,0

HCl (2%)

Luan24van
(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic(Luan.van.thac.si).tong.hop.mot.so.hop.chat.amide.chua.di.vong.1.3.4.oxadiazole.la.dan.xuat.cua.acid.salicylic

N,N-Dimethylfomamide

HCl

(Luận văn thạc sĩ) tổng hợp một số hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4 oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

Tài liệu liên quan

Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về