Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HUỲNH GIANG CHÂU

NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN CỦA TILS VÀ PD-L1
TRONG CARCINÔM VÚ XÂM LẤN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HUỲNH GIANG CHÂU

NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN CỦA TILS VÀ PD-L1
TRONG CARCINÔM VÚ XÂM LẤN

NGÀNH: KHOA HỌC Y SINH (GIẢI PHẪU BỆNH VÀ PHÁP Y)
MÃ SỐ: 9720101

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. BS. ĐỒN THỊ PHƯƠNG THẢO

TP. HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023


i

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tơi, các kết quả nghiên cứu
được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở
bất kỳ nơi nào.

Tác giả luận án

Huỳnh Giang Châu


DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH, CHỮ VIẾT TẮT
CHỮ VIẾT TẮT
AJCC
AKT
APCs
BRCA
ccRCC
CD
CK
CPS
cSCC

CTLA-4

CXCR-4
DCIS
EGFR
ER
ERBB2

ERK
FDA
FoxP3
GIST
GITR

TIẾNG ANH
Lymphocyte
American Joint Committee on
Cancer
Ak strain transforming
Antigen-presenting cells
Breast cancer gene
Clear cell renal cell carcinoma
Cluster of differentiation
Cytokeratin
Combined Positive Score
Cutaneous squamous cell
carcinoma
Cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen 4
C-X-C chemokine receptor
type 4

Ductal carcinoma in situ
Epidermal Growth Factor
Receptor
Estrogen Receptor
Amplification of human
epidermal growth factor
receptor 2
Extracellular signal-regulated
kinase
Food and Drug Administration
Forkhead box protein P3
Gastrointestinal stromal tumor
Glucocorticoid-induced TNFRrelated protein

TIẾNG VIỆT
Lymphô bào
Ủy ban về Ung thư Hoa Kỳ
Biến đổi chủng Ak
Các tế bào trình diện kháng
ngun
Gen ung thư vú
Carcinơm tế bào sáng ở thận
Cụm biệt hóa
Cytokeratin
Điểm dương tính kết hợp
Carcinôm tế bào gai ở da
Kháng nguyên liên quan đến
lymphô bào T gây độc tế bào
4
Thụ thể C-X-C chemokine

loại 4
Carcinôm tại chỗ
Thụ thể yếu tố tăng trưởng
biểu bì
Thụ thể Estrogen
Khuếch đại thụ thể yếu tố
tăng trưởng biểu bì ở người 2
Kinase điều hịa tín hiệu ngoại
bào
Cơ quan Quản lý Thực phẩm
và Dược phẩm Hoa Kỳ
Forkhead box protein P3
U mô đệm đường tiêu hóa
Protein liên quan đến TNFR
tạo ra bởi Glucocorticoid


GRB7
GSK-3
HER2
Hh
HMMD
HPF
ICC
ICOS
IDO
IFN
IGW-2014
IL
IRF9

JAK
KHV
Ki-67
KIR
KIT
KTC 95%
LAG3
LCIS
LMP1
MAPK
MDSC
MHC
mTOR

Growth factor receptor-bound
protein-7
Glycogen synthase kinase 3
Human Epidermal Growth
Factor Receptor 2
Hedgehog
Immunohistochemistry
High power field
Intraclass correlation
coefficient
Inducible Co-Stimulator
Indoleamine 2,3-dioxygenase
Interferon
International TILs Working
Group 2014
Interleukin

IFN regulatory factor 9
Janus kinase
Microscope
Cellular marker for
proliferation
Killer immunoglobulin-like
receptor
Tyrosine-protein kinase
95% confidence interval
Lymphocyte-Activation Gene 3
Lobular carcinoma in situ
Latent membrane protein 1
Mitogen-activated protein
kinase
Myeloid-derived suppressor
cells
Major histocompatibility
complex
Mammalian target of
rapamycin

Protein liên kết với thụ thể
của yếu tố tăng trưởng-7
Glycogen tổng hợp kinase 3
Thụ thể HER2
Hedgehog
Hóa mơ miễn dịch
Hệ số tương quan
Đồng kích thích cảm ứng
Indoleamine 2,3-dioxygenase

Interferon
Nhóm chun gia Thế giới
TILs - 2014
Interleukin
Yếu tố điều hịa interferon 9
Janus kinase
Kính hiển vi
Dấu ấn tăng sinh tế bào
Thụ thể dạng globulin miễn
dịch diệt tế bào
Tyrosine-protein kinase
Khoảng tin cậy 95%
Gen kích hoạt lymphô bào 3
Carcinôm dạng tiểu thùy tại
chỗ
Protein màng tiềm ẩn 1
Protein kinase hoạt hóa bằng
Mitogen
Tế bào ức chế có nguồn gốc
từ tủy xương
Phức hợp tương hợp mơ chính
Mammalian target of
rapamycin


MYD88

NSCLC

Myeloid differentiation primary

response 88
Nuclear factor of activated T
cells
Nuclear factor kappa B
Natural killer
Neurogenic locus notch
homolog protein
The Nottingham Prognostics
Index
Non-small cell lung cancer

NST
OEND1
OTV
PD-1

No special type
Oncogene encoding cyclin D1
Mammary duct
Programmed death-1 receptor

PD-L1

Programmed death-ligand 1

PFS

Progression-free survival

PI3K

Phosphoinositide-3-kinase–
protein kinase
Polycystic Kidney Disease 2
Progesteron Receptor
Surgery
Phosphatase and TENs in
homolog
Power field
Squamous cell carcinoma of
the head and neck
Biopsy
Signal transducer and activator
of transcription 1

NFAT
NF-κBB
NK
NOTCH
NPI

PKD2
PR
PT
PTEN
QT
SCCHN
ST
STAT1
TC

TCR
TDLU

T cell receptor
Terminal ductal lobular unit

Phản ứng sơ cấp biệt hóa tủy
88
Yếu tố nhân của tế bào T
được kích hoạt
Yếu tố nhân kappa B
Tế bào diệt tự nhiên
Protein tương đồng locus thần
kinh
Chỉ tố tiên lượng Nottingham
Ung thư phổi không tế bào
nhỏ
Loại khơng chun biệt
Oncogene mã hóa cyclin D1
Ống tuyến vú
Thụ thể tế bào chết theo lập
trình 1
Phối tử thụ thể tế bào chết
theo lập trình 1
Sống cịn khơng tiến triển
bệnh
Phosphoinositide-3-kinase–
protein kinase
Bệnh thận đa nang 2
Thụ thể progesteron

Phẫu thuật
Phosphatase và TEN tương
đồng
Quang trường
Carcinôm tế bào gai ở đầu và
cổ
Sinh thiết
Bộ chuyển đổi tín hiệu và
kích hoạt phiên mã 1
Tiền căn
Thụ thể tế bào T
Đơn vị tiểu thùy ống tận


TGF

Transforming Growth Factor

Th1/2
TILs

T helper (Th1/2) cells
Tumor-Infiltrating
Lymphocytes
T cell immunoglobulin and
mucin domain-containing
protein 3
Toll-like receptors
Tissue Microarray
Triple negative breast cancer

Ho Chi Minh city
Tumor necrosis factor receptor
associated factor 6
Regulatory T Cells
Urothelial carcinoma
Breast cancer
Vascular endothelial growth
factor
World Health Organization
Wingless-related integration
site

TIM3

TLR
TMA
TNBC
TP.HCM
TRAF6
Treg
UC
UTV
VEGF
WHO
Wnt

Yếu tố tăng trưởng chuyển
dạng
Tế bào T giúp đỡ (Th1/2)
Lymphô bào thấm nhập trong

u
Globulin miễn dịch tế bào T
và protein chứa domain mucin
3
Thụ thể giống Toll
Tissue Microarray
Ung thư vú tam âm
Thành phố Hồ Chí Minh
Yếu tố hoại tử khối u liên
quan đến yếu tố thụ thể 6
Tế bào điều hịa T
Carcinơm đường tiết niệu
Ung thư vú
Yếu tố tăng trưởng nội mơ
mạch máu
Tổ chức Y tế Thế giới
Vị trí tích hợp liên quan đến
Wingless


MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN.......................................................................................................i
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH, CHỮ VIẾT TẮT.............ii
MỤC LỤC................................................................................................................ vi
DANH MỤC BẢNG..............................................................................................viii
DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ........................................................................x
ĐẶT VẤN ĐỀ...........................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................................4
1.1. Tổng quan về carcinôm vú xâm lấn....................................................................4

1.2. Tổng quan về lymphô bào thấm nhập trong u-TILs..........................................16
1.3. Tổng quan về phối tử thụ thể tế bào chết theo lập trình 1 - PD-L1...................24
1.4. Tổng quan các nghiên cứu liên quan đến đề tài................................................35
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................40
2.1. Thiết kế nghiên cứu..........................................................................................40
2.2. Đối tượng nghiên cứu.......................................................................................40
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu....................................................................40
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu...........................................................................................41
2.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc.......................................................42
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu.........................................43
2.7. Quy trình nghiên cứu........................................................................................60
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu.........................................................................61
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu................................................................................62
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................................64
3.1. Đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh
nhân trong nghiên cứu.........................................................................................65


3.2. Tỷ lệ biểu hiện TILs với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm dấu
ấn sinh học của bệnh nhân trong nghiên cứu.......................................................70
3.3. Tỷ lệ biểu hiện PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm
dấu ấn sinh học của bệnh nhân trong nghiên cứu................................................72
3.4. Mối liên quan giữa biểu hiện TILs và PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu
bệnh, các đặc điểm dấu ấn sinh học và đặc điểm kết cục bất lợi của bệnh nhân
trong nghiên cứu.................................................................................................76
Chương 4. BÀN LUẬN...........................................................................................88
4.1. Tỷ lệ biểu hiện TILs ở bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn...................................88
4.2. Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 ở bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn.........................90
4.3. Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs và PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải
phẫu bệnh, các đặc điểm dấu ấn sinh học và kết cục bất lợi của bệnh nhân........91

KẾT LUẬN...........................................................................................................128
KIẾN NGHỊ........................................................................................................... 130
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CỦA CÁC TÁC GIẢ LIÊN
QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

..............................

TÀI LIỆU THAM KHẢO

..............................

PHỤ LỤC

..............................


DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Đánh giá giai đoạn bệnh theo TNM.............................................................11
Bảng 2.1. Cỡ mẫu ước tính khi giá trị d thay đổi, p1 = 0,27.........................................41
Bảng 2.2. Cỡ mẫu ước tính khi giá trị d thay đổi, p2 = 0,25.........................................41
Bảng 2.3. Đánh giá TILs theo Nhóm chuyên gia TILs thế giới năm 2014...................44
Bảng 2.4. Cách xác định tiêu chuẩn cho tử số trong công thức CPS............................48
Bảng 2.5. Cách xác định tiêu chuẩn cho mẫu số trong công thức CPS........................49
Bảng 2.6. Đánh giá độ mô học carcinôm vú xâm lấn...................................................55
Bảng 2.7. Diện tích quang trường và số lượng phân bào.............................................55
Bảng 2.8. Đánh giá giai đoạn bệnh theo TNM.............................................................56
Bảng 2.9. Phân nhóm phân tử dựa vào một số dấu ấn sinh học...................................59
Bảng 3.1. Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm biểu hiện TILs của bệnh nhân..................66
Bảng 3.2. Đặc điểm giải phẫu bệnh và đặc điểm TILs của bệnh nhân.........................68

Bảng 3.3. Đặc điểm dấu ấn sinh học và đặc điểm TILs của bệnh nhân.......................69
Bảng 3.4. Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm biểu hiện PD-L1 của bệnh nhân...............73
Bảng 3.5. Đặc điểm giải phẫu bệnh và biểu hiện PD-L1 của bệnh nhân......................74
Bảng 3.6. Đặc điểm dấu ấn sinh học và đặc điểm PD-L1 của bệnh nhân....................76
Bảng 3.7. Mối liên quan đa biến giữa đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc
điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân với biểu hiện TILs.............................................78
Bảng 3.8. Mối liên quan đa biến giữa đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc
điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân với biểu hiện của PD-L1....................................80
Bảng 3.9. Mối liên quan giữa kết cục bất lợi với đặc điểm lâm sàng bệnh nhân.........82
Bảng 3.10. Mối liên quan giữa kết cục bất lợi với đặc điểm giải phẫu bệnh của bệnh
nhân............................................................................................................................. 83
Bảng 3.11. Mối liên quan giữa kết cục bất lợi với đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh
nhân............................................................................................................................. 85
Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ biểu hiện TILs trong nghiên cứu của chúng tôi với các nghiên
cứu trước...................................................................................................................... 88
Bảng 4.2. So sánh tỷ lệ biểu hiện PD-L1 trong nghiên cứu của chúng tôi với các
nghiên cứu trước..........................................................................................................90
Bảng 4.3. So sánh đặc điểm tuổi, TILs với các nghiên cứu trước................................92
Bảng 4.4. So sánh đặc điểm mãn kinh, TILs với nghiên cứu trước..............................93
Bảng 4.5. So sánh đặc điểm chỉ số khối cơ thể, TILs với nghiên cứu trước................94
Bảng 4.6. So sánh tiền căn đái tháo đường, TILs với nghiên cứu trước.......................95
Bảng 4.7. So sánh đặc điểm kích thước u, TILs với nghiên cứu trước.........................97
Bảng 4.8. So sánh đặc điểm di căn hạch, TILs và với nghiên cứu trước......................98


Bảng 4.9. So sánh đặc điểm xâm lấn mạch máu, TILs với nghiên cứu trước............100
Bảng 4.10. So sánh đặc điểm hình thái mơ học, TILs với nghiên cứu trước..............101
Bảng 4.11. So sánh đặc điểm độ mô học, TILs với nghiên cứu trước........................102
Bảng 4.12. So sánh đặc điểm giai đoạn bệnh, TILs với nghiên cứu trước.................103
Bảng 4.13. So sánh đặc điểm biểu hiện ER, TILs với nghiên cứu trước....................104

Bảng 4.14. So sánh đặc điểm biểu hiện PR, TILs với nghiên cứu trước....................105
Bảng 4.15. So sánh đặc điểm biểu hiện HER2, TILs với nghiên cứu trước...............106
Bảng 4.16. So sánh đặc điểm biểu hiện Ki-67, TILs với nghiên cứu trước................107
Bảng 4.17. So sánh đặc điểm phân nhóm phân tử, TILs với nghiên cứu trước..........109
Bảng 4.18. So sánh đặc điểm tuổi, PD-L1 với các nghiên cứu trước.........................110
Bảng 4.19. So sánh đặc điểm giai đoạn bệnh, PD-L1 với nghiên cứu trước..............112
Bảng 4.20. So sánh đặc điểm kích thước u, PD-L1 với nghiên cứu trước.................114
Bảng 4.21. So sánh đặc điểm di căn hạch, PD-L1 với nghiên cứu trước...................115
Bảng 4.22. So sánh đặc điểm hình thái mơ học, PD-L1 với nghiên cứu trước...........116
Bảng 4.23. So sánh đặc điểm độ mô học, PD-L1 với nghiên cứu trước.....................117
Bảng 4.24. So sánh đặc điểm biểu hiện ER, PD-L1 với nghiên cứu trước.................118
Bảng 4.25. So sánh đặc điểm biểu hiện PR, PD-L1 với nghiên cứu trước.................119
Bảng 4.26. So sánh đặc điểm biểu hiện HER2, PD-L1 với nghiên cứu trước............120
Bảng 4.27. So sánh đặc điểm biểu hiện Ki-67, PD-L1 với nghiên cứu trước............121
Bảng 4.28. So sánh đặc điểm phân nhóm phân tử, PD-L1 nghiên cứu trước.............122
Bảng 4.29. Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs và PD-L1....................................123


DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ
Trang
Hình 1.1. Mơ học cấu trúc tuyến vú bình thường..................................................................4
Hình 1.2. Sơ đồ minh họa sinh bệnh học của carcinơm vú xâm lấn...............................6
Hình 1.3. Synapse miễn dịch tế bào T CD8/CD4 và tế bào T CD8+ đã hoạt hóa........17
Hình 1.4. Synapse miễn dịch của tế bào CD8 T...........................................................18
Hình 1.5. Quá trình sửa chữa miễn dịch tế bào ung thư...............................................20
Hình 1.6. Hệ miễn dịch cơ thể đáp ứng với các kích thích của khối u.........................22
Hình 1.7. Trục PD1/PD-L1 ức chế kiểm sốt q trình kích hoạt tế bào T, quá trình
tăng sinh và bài tiết chất gây độc tế bào trong khối u ung thư.....................................25
Hình 1.8. Các chất ức chế PD-1/PD-L1 trong ung thư.................................................31
Hình 2.1. Cách xác định giới hạn đánh giá TILs..........................................................45

Hình 2.2. Các bước tiếp cận chuẩn để đánh giá TILs..................................................46
Hình 2.3. PD-L1 bắt mạnh ở tế bào biểu mô vùng hốc (A), dương tính từ yếu đến trung
bình ở các đại thực bào vùng trung tâm mầm (B)........................................................50
Hình 2.4. Đánh giá biểu hiện của ER...........................................................................57
Hình 2.5. Biểu hiện của HER2 trên hóa mơ miễn dịch................................................58
Hình 3.1. Sơ đồ chọn bệnh nhân vào mẫu nghiên cứu.................................................64
Hình 3.2. Phân bố tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu..............................................65
Hình 3.3. Các dạng mơ bệnh học trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu..........................67
Hình 3.4. A. Khơng có biểu hiện TILs (≤10%); B. Có biểu hiện TILs (>10%)...........70
Hình 3.5. A. Khơng có biểu hiện PD-L1 (CPS <1); B. Biểu hiện dương tính với PD-L1
(CPS ≥1)...................................................................................................................... 72
Hình 3.6. Phân bố thời gian theo theo dõi bệnh nhân (n = 204)...................................80
Hình 3.7. Tỷ lệ kết cục bất lợi của bệnh nhân theo thời gian.......................................81
Hình 3.8. Mơ hình hồi quy Cox để xác định các yếu tố liên quan đến kết cục bất lợi
của bệnh nhân..............................................................................................................86


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú là một bệnh ác tính phổ biến nhất (khoảng 2,26 triệu ca mắc mới,
chiếm 11,7% tổng số ca ung thư được báo cáo vào năm 2020) và cũng là nguyên
nhân gây tử vong do ung thư thường gặp nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới. Tại Hoa
Kỳ, ung thư vú (UTV) xếp thứ hai trong số các bệnh lý gây tử vong do ung thư ở
phụ nữ.1 Cũng giống như nhiều quốc gia khác, Việt Nam đang đối mặt với vấn đề
gia tăng tỷ lệ mắc bệnh ung thư vú, trở thành một trong những gánh nặng về y tế.1-3
Ung thư vú là một bệnh phức tạp có nhiều yếu tố nguy cơ, nhiều con đường gây
ra ung thư, nhiều phương án điều trị khác nhau. Đến đầu thế kỷ 21, rất nhiều nghiên
cứu tập trung vào vi môi trường của mô ung thư vú. Vi mơi trường đóng một vai trị
quan trọng trong sự phát triển, tiến triển và đáp ứng với điều trị ung thư. Hơn nữa,

vi môi trường ung thư vú là một mạng lưới phức tạp gồm cả các tế bào không phải
ung thư, chất nền ngoại bào và các tín hiệu phân tử khác nhau bao quanh các tế bào
ung thư vú, bao gồm các tế bào miễn dịch, nguyên bào sợi, tế bào nội mô mạch máu
và các tế bào mô đệm khác.4-6
Các tế bào miễn dịch như tế bào T, tế bào B, tế bào diệt tự nhiên (NK) và đại
thực bào đóng vai trị quan trọng trong việc thúc đẩy hoặc ức chế sự phát triển của
tế bào ung thư vú. Hiệu quả của chúng có thể tùy thuộc vào tình trạng chức năng
của từng loại tế bào miễn dịch. Ngoài ra, các tế bào miễn dịch trong khối u, được
gọi là các lymphô bào thâm nhập khối u (TILs), có khả năng tấn cơng trực tiếp vào
các tế bào ung thư và có thể ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh.5,6
PD-L1 là một phân tử nằm trong hệ trục kiểm soát điểm miễn dịch, được biểu
hiện trên bề mặt tế bào ung thư và một số tế bào miễn dịch trong vi môi trường ung
thư. Khi PD-L1 kết nối với PD-1 trên bề mặt các tế bào miễn dịch, nó ngăn chặn
phản ứng miễn dịch gây ra sự giảm hoạt tính của tế bào miễn dịch, điều này giúp tế
bào ung thư tránh bị tấn công trong môi trường miễn dịch. Sự hiện diện và mức độ
biểu hiện PD-L1 trên tế bào ung thư có thể ảnh hưởng đến số lượng và hoạt động
của TILs


trong môi trường ung thư, ảnh hưởng đến khả năng kiểm soát tế bào ung thư và
phản ứng với điều trị miễn dịch.7-9
Việc nghiên cứu và hiểu rõ mối liên quan giữa PD-L1 và TILs là rất quan trọng
trong miễn dịch trị liệu ung thư. Điều này giúp tối ưu hóa việc sử dụng các phác đồ
điều trị miễn dịch và phát triển những chiến lược điều trị tiên tiến hơn để cải thiện
kết quả điều trị cho bệnh nhân ung thư. Đặc biệt sau khi hai nhà khoa học James P.
Allison và Tasuku Honjo đoạt giải Nobel Y học vào năm 2018 vì những đóng góp
quan trọng của họ trong việc khám phá và phát triển phương pháp điều trị miễn dịch
bằng chất kháng PD-1 và PD-L1, cho nên việc nghiên cứu về PD-L1 và TILs ngày
càng mở rộng.10-12
Hiện nay, các nghiên cứu đang tập trung vào nghiên cứu và phát triển liệu pháp

miễn dịch, nhằm khắc phục cơ chế ức chế miễn dịch của tế bào ung thư thông qua
các tác động lên hệ trục PD-1/PD-L1. Tuy đã có một số liệu pháp miễn dịch như
vậy được áp dụng thành công trong điều trị một số loại bệnh lý ung thư như ung thư
phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), nhưng vẫn còn nhiều vấn đề cần giải quyết, bao
gồm việc sử dụng nhiều dấu ấn miễn dịch khác nhau để đánh giá biểu hiện PDL1.13-15
Trong bối cảnh này, việc nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong
carcinôm vú xâm lấn ở phụ nữ Việt Nam cũng còn hạn chế. Chúng tôi đặt câu hỏi
nghiên cứu như sau: "Mức độ biểu hiện TILs và PD-L1, cũng như mối liên quan của
chúng với phân nhóm phân tử và đặc điểm lâm sàng ở phụ nữ Việt Nam mắc bệnh
carcinôm vú xâm lấn như thế nào?" Chúng tôi hi vọng rằng những phát hiện từ
nghiên cứu này sẽ mang lại những thơng tin bổ ích về mức biểu hiện của PD-L1 và
TILs, mối liên quan của chúng với các đặc điểm hóa mơ miễn dịch (HMMD) và
tình trạng lâm sàng của bệnh nhân mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn. Điều này sẽ giúp
tối ưu hóa tiên lượng và ứng dụng miễn dịch trị liệu cho nhóm dân số này tại Việt
Nam.


Đề tài "Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn"
gồm các mục tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ biểu hiện TILs và PD-L1 ở bệnh nhân bị carcinơm vú xâm lấn.
2. Phân tích mối liên quan giữa biểu hiện của TILs và PD-L1 với đặc điểm lâm
sàng, giải phẫu bệnh, dấu ấn sinh học (ER, PR, HER2 và Ki-67) và kết cục bất lợi ở
bệnh nhân bị carcinôm vú xâm lấn.


Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về carcinôm vú xâm lấn
1.1.1. Sơ lược mơ học tún vú bình thường
Cấu trúc của mô tuyến vú phụ thuộc vào nhiều yếu tố như độ tuổi, tình trạng
kinh nguyệt, thai kỳ và việc cho con bú. Mô tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành bao

gồm một hệ thống các ống dẫn, ống gian tiểu thùy, ống tận (bao gồm ống tận ngoài
tiểu thùy và ống tận trong tiểu thùy) cùng với các đơn vị túi tuyến xen kẽ giữa các
tổ chức mỡ, tạo nên hình dạng giống như cành cây. Đơn vị tiểu thùy ống tận
(TDLU) được hình thành từ các ống tận và nhiều túi tuyến gắn trên các ống tận16
(Hình 1.1). Hầu hết các tổn thương tăng sinh và tổn thương tân sinh ở vú đều có
nguồn gốc từ đơn vị tiểu thùy ống tận.

Hình 1.1. Mơ học cấu trúc tún vú bình thường
“Ng̀n: Rosai 2011”16
Tồn bộ hệ thống các ống dẫn và các tiểu thùy được lót bởi hai loại tế bào
chuyên biệt. Dưới kính hiển vi quang học, hai lớp tế bào có thể được phân biệt rõ
ràng. Các tế bào biểu mơ tuyến có hình trụ hoặc hình khối nằm dọc theo mặt trong
các ống dẫn và túi tuyến. Các tế bào cơ biểu mô dạng hình thoi, nhỏ hơn tế bào biểu
mơ, nằm giữa lớp tế bào biểu mô và lớp màng đáy.


1.1.2. Ảnh hưởng của thụ thể nội tiết đối với sự phát triển của tuyến vú
Sự phát triển, biệt hóa và thối triển bình thường của tuyến vú là kết quả của sự
tương tác phức tạp giữa các thụ thể và tương tác giữa các tế bào. Quá trình này được
điều hòa bởi nhiều yếu tố tăng trưởng, bao gồm yếu tố tăng trưởng thượng bì, yếu tố
tăng trưởng chuyển dạng và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi. Đáp ứng về mặt
hình thái của tuyến vú đối với những tương tác phức tạp này dẫn đến những thay
đổi thay đổi vĩnh viễn về mặt cấu trúc và đặc điểm sinh học của tuyến vú.17,18
1.1.2.1. Thụ thể estrogen và progesteron
Các tế bào biểu mơ vú có biểu hiện với thụ thể estrogen (ER). ER-alpha biểu
hiện trên nhân của các tế bào ống tuyến và tiểu thùy, có thể phát hiện bằng phương
pháp hóa mơ miễn dịch. Biểu hiện ER-beta được ghi nhận trên nhân tế bào biểu mô
vú và nhân của các tế bào mô đệm. Biểu hiện progesterone cũng được ghi nhận ở
nhân tế bào biểu mô ở các tiểu thùy và ống tuyến vú bình thường, với đặc điểm biểu
hiện tương tự như ER-alpha.

Estrogen đóng vai trị chính trong việc thúc đẩy sự tăng sinh tế bào biểu mơ vú.
Estradiol hoạt động cục bộ trên tuyến vú, kích thích tổng hợp DNA và thúc đẩy sự
hình thành mầm tuyến.17 Những hoạt động sinh học này chủ yếu được thực hiện qua
trung gian ER-alpha, chất này kích hoạt phiên mã các gen cụ thể có chứa các yếu tố
đáp ứng với estrogen.19
1.1.2.2. Thụ thể tăng sinh tế bào và thụ thể nội tiết
Hoạt động tăng sinh của biểu mô tuyến vú thay đổi tùy theo mức độ biệt hóa của
tiểu thùy vú. Ở người, mức độ hoạt động tăng sinh cao nhất ở tiểu thùy loại 1 (tiểu
thùy chưa biệt hóa), hiện diện đa số ở phụ nữ trẻ chưa sinh con.20 Hoạt động tăng
sinh tế bào sẽ giảm do có sự biệt hóa dần dần từ tiểu thùy loại 1 thành các tiểu thùy
loại 2 và 3 dưới tác động nội tiết tố của chu kỳ kinh nguyệt. Biểu hiện của Ki-67
giảm ba lần ở các tiểu thùy loại 2 và 10 lần ở các tiểu thùy loại 3 so với tiểu thùy
loại 1.18


1.1.3. Carcinôm vú xâm lấn

1.1.3.1.Định nghĩa
Thuật ngữ "carcinôm vú xâm lấn" được sử dụng để mơ tả một nhóm các khối u
ác tính tân sinh xuất phát từ biểu mơ tuyến vú, đã phá vỡ màng đáy và xâm lấn vào
các mô xung quanh.
1.1.3.2. Sinh bệnh học
Bệnh sinh của carcinôm vú xâm lấn có nhiều con đường khác nhau. Các nhà
nghiên cứu đã tập trung nghiên cứu vào tình trạng biểu hiện của các thụ thể nội tiết
và hình thái học của carcinôm vú xâm lấn để khám phá các đặc điểm liên quan đến
sự hình thành, biến đổi và tiến triển của bệnh (Hình 1.2). Điều này đã được thực
hiện thơng qua sử dụng các mơ hình hồi quy tuyến tính đa biến.21

Hình 1.2. Sơ đồ minh họa sinh bệnh học của carcinôm vú xâm lấn
“Nguồn: Tổ chức Y tế Thế giới 2019”21

Mơ hình có ER dương (ER+) cho thấy rằng các tổn thương như tăng sản khơng
điển hình biểu mơ phẳng, tăng sản khơng điển hình ống tuyến vú và carcinơm ống
tuyến vú tại chỗ (DCIS) với ER+ là các biến thể tiền ung của carcinôm vú xâm lấn
và di căn. Trong khi đó, mơ hình có ER âm (ER-) cho thấy các biến thể tổn thương
như DCIS với ER- và bệnh tuyến vi ống là các biến thể tiền ung của carcinôm vú
xâm lấn với ER-.21
Ở cấp độ phân tử, carcinơm vú xâm lấn có thể được giải thích bằng hai mơ hình
khác nhau. Mơ hình đầu tiên là mơ hình với ER+, xuất hiện thêm nhánh 1q và mất
nhánh 16p, khuếch đại khơng thường xun vùng 17q12 và có các gen liên quan
đến tính hiệu biểu hiện của ER+. Các biến thể tân sinh phổ biến trong mơ hình này
thường có độ mơ học từ thấp đến trung bình. Mơ hình thứ hai là mơ hình ER-, bao
gồm mất nhánh 13q, thêm vùng ở vị trí 11q13, khuếch đại vùng 17q12 và có các
gen liên quan đến tăng sinh tế bào và chu trình tế bào. Phần lớn carcinơm vú xâm
lấn thuộc mơ hình này có độ mơ học từ trung bình đến độ cao.21
1.1.4. Phân nhóm phân tử carcinôm vú xâm lấn
Ung thư vú độ mô học thấp thường có biểu hiện của ER dương (ER+) và PR
dương (PR+). Trong khi đó, ung thư vú độ mơ học cao thường biểu hiện của ER âm
(ER-) và PR âm (PR-), kèm theo HER2 có mức biểu hiện quá mức. Phân tích biểu
hiện gen, chúng ta có thể xác định các loại gen khác nhau quy định biểu hiện này.
Điều này sẽ hỗ trợ bác sĩ lâm sàng trong việc đưa ra các quyết định phù hợp để điều
trị cho bệnh nhân.22,23
Trong nhiều năm, hệ thống phân loại này đã góp phần vào việc tiên lượng thời
gian sống cịn chung và thời gian sống cịn khơng bệnh của bệnh nhân. Các khối u
thuộc phân nhóm dạng đáy và phân nhóm HER2 dương được xác định là có tiên
lượng xấu. Các khối u thuộc phân nhóm lịng ống A có tiên lượng tốt nhất và các
khối u thuộc phân nhóm lịng ống B có tiên lượng trung bình. Phân loại phân tử ung
thư vú có thể được thực hiện thơng qua các xét nghiệm đánh giá các chuỗi DNA
hoặc có thể đánh giá thông qua một số gen sử dụng phản ứng chuỗi polymerase sao

chép ngược (RT-PCR) hoặc phương pháp hóa mô miễn dịch (HMMD).24,25


Do sự đơn giản và sự phù hợp về phương diện thực hành lâm sàng, các dấu ấn
HMMD có thể được sử dụng để xác định các phân nhóm phân tử trong chẩn đoán
thường quy. Thực tế là việc phân tích một ít dấu ấn sinh học bằng HMMD khơng
thể so sánh một cách trực tiếp với một phân loại dựa trên sự phân tích hàng trăm và
hàng nghìn gen. Tuy nhiên, hiện nay chúng ta cũng đã có đủ kinh nghiệm qua nhiều
năm trong việc phân tích một số dấu ấn miễn dịch then chốt, có thể sử dụng để phân
nhóm phân tử với độ chính xác tương đối cao. Sự phù hợp không thể đạt được
100% giữa phân nhóm phân tử sử dụng phân tích bộ gen nội sinh và sử dụng các
tiêu chuẩn HMMD, nhưng với một bộ dấu ấn HMMD để sử dụng trong thực hành
bệnh học hàng ngày là có thể thực hiện được. 24 Phương pháp sử dụng HMMD để
phân nhóm phân tử trong bệnh lý ung thư vú cho thấy một sự thay đổi mang tính
đột phá. Bởi vì, hơn một nửa các trường hợp ung thư vú (UTV) xảy ra ở các nước
nơi mà sự phân tích các yếu tố tiên lượng cần tới sự tiết kiệm, dễ thực hiện và có
tính khả thi cao.26,27
1.1.4.1. Phân nhóm lịng ống A và B
Nhóm lòng ống A (tương ứng với loại phân tử lòng ống A), là loại biệt hóa cao
nhất, chiếm 30-55% các trường hợp UTV, gồm các loại ung thư ống tuyến vú và
tiểu thùy (biến thể kinh điển và đa dạng). 24 Mặc dù, đa số trường hợp nhóm lịng
ống A là ung thư ống tuyến vú xâm nhập loại NST, nhưng cũng có thể có nhóm mơ
bệnh học đặc biệt với tiên lượng tốt như dạng ống nhỏ, dạng nhầy và dạng sàng.
Nhóm lịng ống B (tương ứng với loại phân tử lịng ống B) chiếm khoảng 16- 20%
UTV. Nhóm này cũng bao gồm cả ung thư ống tuyến vú và tiểu thùy.24
Nhóm lịng ống biểu hiện thụ thể nội tiết và các dấu ấn biểu mơ lịng ống của
tuyến vú.22 Chúng biểu hiện gen CK8/18, ER và các gen kết hợp với sự hoạt hóa của
chúng như LIV1 và CCND1.22,28 Khoảng 20% các u lịng ống có đột biến gen p53 và
thường có độ mơ học thấp.28 Nhóm lịng ống A biểu hiện gen ER cao hơn và biểu
hiện gen liên quan tới sự tăng sinh tế bào thấp hơn so với nhóm lịng ống B.28

Nhóm lịng ống thường gặp ở phụ nữ lớn tuổi, trung bình 54-58 tuổi, sau mãn
kinh và lâm sàng thường là giai đoạn I hoặc II, kích thước khối u nhỏ hơn. Bệnh
nhân ung thư nhóm lịng ống B có xu hướng di căn hạch cao hơn nhóm lịng ống A.
Nhóm lịng