Bài giảng Nguyên tắc dùng thuốc cho phụ nữ có thai

12/09/2014

Tài liệu học tập

Nguyên tắc dùng thuốc cho
PHỤ NỮ CÓ THAI

Sách giáo khoa Dược lâm sàng

Tài liệu tham khảo

Roger walker (2007).
Clinical pharmacy and
therapeutics. 4th edition

J. Dipiro (2008).
Pharmacotherapy. 7rd edition

Mục tiêu bài học
ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC ĐỐI VỚI THAI NHI
1. Phân tích được các yếu tố ảnh hưởng tới tác dụng
của thuốc lên thai nhi
2. Trình bày được hai hệ thống phân loại độ an toàn
của thuốc dùng cho PNCT trong lựa chọn thuốc, lấy ví
dụ minh họa
3. Trình bày được các lưu ý về dùng thuốc cho
phụ nữ dự định có thai

•

Có lợi

•

Flecainid dùng cho mẹ điều trị loạn nhịp tim
cho thai

•

Corticoid dùng cho PNCT ngăn ngừa suy hơ
hấp ở trẻ sơ sinh thiếu tháng

4. Trình bày được các nguyên tắc chung về dùng
thuốc cho phụ nữ có thai
4


12/09/2014

KHẢ NĂNG GÂY QUÁI THAI CỦA THUỐC
Tỷ lệ quái thai gặp ở khoảng 3-5% trên tổng số trẻ sinh ra

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC ĐỐI VỚI THAI NHI

~ 1% do thuốc
•

Có hại



Thuốc hạ huyết áp  thai thiếu oxy



Corticoid  suy tuyến thượng thận



Thuốc gây dị tật (quái thai)

15-25% do
gen di truyền

65-75% không rõ
nguyên nhân
5

CÁC YẾU TỐ QUYẾT ĐỊNH KHẢ NĂNG GÂY HẠI

~ 10% do
môi trường

Tỷ lệ các nguyên nhân gây quái thai

Thảm họa Thalidomid

CỦA THUỐC VỚI THAI NHI
1. Bản chất, cơ chế gây tác hại của thuốc
2. Đặc điểm di truyền của thai nhi
3. Liều lượng, thời gian dùng thuốc của mẹ

4. Khả năng thải trừ thuốc của mẹ và thai
5. Giai đoạn phát triển của thai khi mẹ dùng thuốc
6. Khả năng vận chuyển thuốc từ mẹ vào thai
20-30% xảy ra dị tật
sau khi tiếp xúc từ ngày thứ 20 tới 36 sau thụ tinh
6


12/09/2014

Thm ha thalidomid nhng nm 1960

Một số thuốc gây quáI thai
Thuốc

• Là tác nhân gây quái thai được biết đến nhiều nhất lịch sử y học
• Là thuốc an thần được đưa ra thị trường cuối những năm 1950
• Liên quan tới 10 000 ca dị tật chủ yếu là cụt chi giống hải cẩu
• Các dị tật khác: dị tật hàm mặt, hẹp thực quản, tá tràng, bất thường
thận, tim, tai ngồi.....
• Nguy cơ lớn nhất khi dùng thuốc từ ngày 22-32, ngay khi dùng 1 liều
duy nhất
-Từ ngày 27-30: tay
-Từ ngày 30-33: cả tay và chân

Diethylstilbestrol (DES)
Estrogen tổng hợp, được đưa ra thị trường năm 1938
•Chỉ định phịng sảy thai, đẻ non
•Hoa Kỳ: > 3 triệu PNCT sử dụng DES trong khoảng từ
1940 đến 1970

•Thế hệ đầu tiên (phụ nữ được kê đơn DES): khả năng
tăng nguy cơ ung thư vú thấp
•Thế hệ thứ hai:
• Con gái của những bà mẹ dùng DES: ung thư
tuyến dạng tế bào sáng ở âm đạo/ cổ tử cung, bất
thường đường sinh sản, tăng nguy cơ vơ sinh, sảy
thai;
• Con trai của những bà mẹ dùng DES: u nang mào
tinh không phải là ung thư, suy sinh dục, bất thường
niệu sinh dục như dị tật ẩn tỉnh hồn và dị tật lỗ tiểu
thấp
•Thế hệ thứ ba (con của các bà mẹ thế hệ thứ hai) :
•Khơng chắc chắn: khả năng sinh sản? Dị tật lỗ tiểu thấp?
Dị tật thực quản?

Td gây quái thai

Carbamazepin

dị tật mặt, ống thần kinh

Phenytoin

dị tật mặt, chậm pt tâm thần

Valproate

nứt đốt sống ở thắt lưng, dị tật mặt

Trimethadion

dị tật mặt, thai chết lưu, tử vong chu
sinh

Coumadin

giảm sản mũi, teo mắt, dị tật ở não

Alcohol

dị tật ở mặt, chậm phát triển thai, chậm
phát triển tâm thần

Diethylstilbestrol

U tuyến ở âm đạo, t cung, ung th õm
11
o

Một số thuốc gây quáI thai
Thuc

Td gây quái thai

Androgens

Nam hóa thai nhi nữ

ACE inhibitors

Thiểu ối, giảm sản phổi, suy thận sau
sinh

Methotrexate

Sảy thai,chậm phát triển thai, đầu nhỏ,
giảm sản xương trán

Isotretinoin

Bất thường ở CNS, bao gồm dây TK
mắt, tim mạch, tuyến giáp

Iod hữu cơ

Bướu giáp ở thai

Tetracycline

Lắng đọng ở xương, mất màu men
răng
12


12/09/2014

ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN CỦA THAI

ĐỘC TÍNH CỦA MỘT SỐ THUỐC LÊN THAI NHI
Thuốc

Tác dụng bất lợi trên thai nhi

Thuốc ức chế men chuyển

Thiểu năng thận, ít dịch ối và
chậm phát triển

Chống trầm cảm

Phản ứng ngừng thuốc

Chống tăng huyết áp

Thiếu oxy huyết trên thai nếu
điều trị quá mức

DC Benzodiazepin

Phản ứng ngừng thuốc

Corticoid

Ức chế thượng thận

NSAID

Đóng sớm ống động mạch,
suy thận

Opioid

Phản ứng ngừng thuốc

Đặc tính lồi
•

Đặc tính gây qi thai của thuốc phụ thuộc
lồi

•

ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN CỦA THAI

CÁC YẾU TỐ QUYẾT ĐỊNH KHẢ NĂNG GÂY HẠI
CỦA THUỐC VỚI THAI NHI

Thalidomid không gây dị tật trên chuột

Kiểu gen và tương tác môi trường

1. Bản chất, cơ chế gây tác hại của thuốc

•

2. Đặc điểm di truyền của thai nhi

Khơng phải tất cả bào thai tiếp xúc với thuốc có
bản chất gây dị tật đều bị dị tật

3. Liều lượng, thời gian dùng thuốc của mẹ

•

4. Khả năng thải trừ thuốc của mẹ và thai

Ảnh hưởng của kiểu gen bào thai, sự thay đổi
các yếu tố môi trường

5. Giai đoạn phát triển của thai khi mẹ dùng thuốc

•

Thalidomid gây dị tật 20-50% thai nhi khi phơi
nhiễm ở thời kì nhạy cảm nhất

6. Khả năng vận chuyển thuốc từ mẹ vào thai
14


12/09/2014

THỜI KỲ TIỀN PHÔI
CÁC YẾU TỐ QUYẾT ĐỊNH KHẢ NĂNG GÂY HẠI
CỦA THUỐC VỚI THAI NHI
1. Bản chất, cơ chế gây tác hại của thuốc

Kéo dài 17 ngày sau khi trứng được thụ tinh

Bắt đầu hình thành, tế bào chưa biệt hóa

2. Đặc điểm di truyền của thai nhi
Khơng nhạy cảm với yếu tố có hại

3. Liều lượng, thời gian dùng thuốc của mẹ
4. Khả năng thải trừ thuốc của mẹ và thai

Quy luật “TẤT CẢ HOẶC KHƠNG CĨ GÌ”

5. Giai đoạn phát triển của thai khi mẹ dùng thuốc
Lưu ý thuốc có thời gian bán thải kéo dài
sẽ tác dụng lên cả thời kỳ phôi

6. Khả năng vận chuyển thuốc từ mẹ vào thai
17

THỜI ĐIỂM DÙNG THUỐC CỦA MẸ TRONG THAI KỲ

THỜI KỲ PHÔI

38 tuần thai chia là 3 giai đoạn

Kéo dài từ ngày 18 tới ngày 56
Thai

Phôi

NGUY CƠ CỦA THUỐC KHÁC NHAU
TÙY TỪNG THỜI KỲ
Tiền

phơi

Tạo hình xảy ra nhanh và các tế bào nhân lên mạnh
Độ nhạy cảm với độc tính của thai là lớn nhất


12/09/2014

THỜI KỲ PHƠI
Cơ quan
Thần kinh trung ương
Tim
Tay
Chân
Mắt
Răng
Vịm miệng
Tai
Bộ phận sinh dục ngoài

THỜI KỲ THAI

TK nhạy cảm cao
(tuần tuổi của thai)

TK nhạy cảm ít hơn
(tuần tuổi của thai)

3-5
3-6

4-7
4-7
4-8
6-8
6-9
4 - 10
7 - 12

6 - lúc sinh
6-8
8
8
8 - lúc sinh
9 - 16
9 - 12
10 - 17
12 - lúc sinh

Hạn chế tối đa dùng thuốc
trong 3 tháng đầu thai kỳ

THỜI KỲ THAI
Kéo dài từ tuần 8-9 tới lúc sinh
Các bộ phận trong cơ thể tiếp tục
phát triển và hồn thiện
Thai ít nhạy cảm hơn

Thuốc ảnh hưởng tới cơ quan
sinh dục ngoài
VD: Danazol gây nam hóa thai nữ,

spironolacton gây nữ hóa thai nam

NSAID dùng trong 3 tháng cuối thai kỳ có thể gây ra:
- Suy thận thai nhi
- Rối loạn chảy máu
- Chậm sinh
- Đóng sớm ống động mạch

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC DÙNG CHO PNCT ĐỐI VỚI
TRẺ SƠ SINH – PHƠI NHIỄM GẦN LÚC SINH
Thuốc/PN trước sinh
Chẹn beta

Hạ glucose máu, chậm nhịp tim

Các benzodiazepin

Phản ứng ngừng thuốc

Rifampicin

Các bộ phận còn nguy cơ cao:
hệ TKTW, mắt, răng, tai và bộ phận sinh dục ngoài

Tác dụng bất lợi trên trẻ sơ sinh

Chảy máu giảm tiểu cầu

Sulfonamid

Thiếu máu tan huyết

Chloramphenicol

Hội chứng xám


12/09/2014

CÁC YẾU TỐ QUYẾT ĐỊNH KHẢ NĂNG GÂY HẠI
CỦA THUỐC VỚI THAI NHI
1. Bản chất, cơ chế gây tác hại của thuốc

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI
VẬN CHUYỂN THUỐC QUA RAU THAI
1. Tính chất hố lý của thuốc
+ Tính tan trong lipid
+ Khả năng ion hoá ở pH 7.4
+ Phân tử lượng
+ Tỉ lệ liên kết protein huyết tương
2. Chênh lệch nồng độ thuốc giữa máu mẹ và thai
3. Độ dày của rau thai

2. Đặc điểm di truyền của thai nhi
3. Liều lượng, thời gian dùng thuốc của mẹ
4. Khả năng thải trừ thuốc của mẹ và thai
5. Giai đoạn phát triển của thai khi mẹ dùng thuốc
6. Khả năng vận chuyển thuốc từ mẹ vào thai
25

Vận chuyển thuốc qua nhau thai
Tính chất lý hóa của thuốc

Phân tử lượng

27

ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA PNCT
Thay đổi phức tạp

Cân nhắc dùng liều phù hợp

Dùng liều thấp nhất có hiệu quả

Cân nhắc dựa trên hiệu quả lâm sàng
Chênh lệch nồng độ thuốc
giữa máu mẹ và thai

Tỷ lệ liên kết với protein

và nồng độ thuốc trong máu


12/09/2014

LỰA CHỌN THUỐC CHO PNCT

Phân loại mức độ an toàn của thuốc
dành cho PNCT

Nghiên cứu liên quan tới thuốc dùng cho PNCT
- Nghiên cứu trên động vật
- Nghiên cứu hồi cứu và các báo cáo
- Nghiên cứu trên PNCT ?

Hệ thống phân loại của MỸ
A; B; C; D; X
Hệ thống phân loại của Australia
A; B1-2-3; C; D; X
A: An toàn nhất
X: Chống chỉ định

Phân loại mức độ an toàn của thuốc
dành cho PNCT

LỰA CHỌN THUỐC CHO PNCT
Hướng dẫn dùng thuốc cho PNCT ở nhiều tài liệu:

Loại A

Loại B

Loại C

Loại D

Loại X

Loại A: Các nghiên cứu có kiểm sốt với số lượng đủ lớn trên
“cần cân nhắc

lợi ích nguy cơ
khi dùng thuốc
cho phụ nữ có
thai”

“cần thận trọng khi
dùng thuốc cho
phụ nữ có thai”

“Dùng cho phụ nữ có thai khi
thật cần thiết”

PNCT chứng minh là không làm tăng nguy cơ bất thường trên
thai nhi khi dùng cho mẹ ở bất kỳ thời điểm nào trong thai kỳ

AN TỒN NHẤT

Ví dụ: Vitamin A, B, C, D (dùng theo liều bằng nhu cầu
hàng ngày)


12/09/2014

Phân loại mức độ an toàn của thuốc
dành cho PNCT
Loại A

Loại B

Loại C

Loại D

Phân loại mức độ an toàn của thuốc
dành cho PNCT

Loại X

Loại B
-Thuốc có nguy cơ gây tác hại cho bào thai động vật nhưng NC
có kiểm sốt và đủ lớn không chứng minh được nguy cơ trên
người.
- Hoặc thuốc được chứng minh khơng có nguy cơ trên động vật
nhưng chưa đủ nghiên cứu tin cậy để chứng minh an tồn cho
người

Ví dụ: Paracetamol, các kháng sinh cephalosporin

Loại A

Loại B

Loại C

Loại D

Loại X

Loại C

Loại C

Loại D

Loại X

Loại D:
-Các dữ liệu NC hay sau lưu hành cho thấy thuốc có nguy cơ gây
tác hại cho bào thai nhưng lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ
- Dùng trong bệnh nặng đe dọa tính mạng người mẹ mà khơng
có thuốc thay thế

CHẮC CHẮN CĨ NGUY CƠ CHO BÀO THAI

Ví dụ: Một số thuốc điều trị ung thư, NSAID ở 3 tháng
cuối, Corticoid ở 3 tháng đầu thai kỳ

Phân loại mức độ an toàn của thuốc
dành cho PNCT
Loại A

Loại B

Phân loại mức độ an toàn của thuốc
dành cho PNCT
Loại A

Loại B

Loại C

Loại D

Loại X

- NC trên người chưa đủ, nhưng NC trên động vật chứng minh có
nguy cơ gây tổn hại hoặc khuyết tật cho bào thai
- Hoặc chưa có NC trên động vật và NC trên người cũng chưa
đầy đủ

Loại X: Các dữ liệu trên động vật, trên người, dữ liệu sau khi

CÓ NGUY CƠ CHO BÀO THAI

CHỐNG CHỈ ĐỊNH CHO PNCT

Ví dụ: KS nhóm fluoroquilonon, thuốc chống nấm azol

thuốc lưu hành cho thấy thuốc có nguy cơ gây tác hại cho bào
thai và lợi ích điều trị khơng vượt trội nguy cơ

Ví dụ: Nhóm STATIN, hormon tránh thai


12/09/2014

Phân loại mức độ an toàn của thuốc
dành cho PNCT

So sánh hai hệ thống phân loại với một số thuốc

Hệ thống phân loại của Australia

Phân loại mức độ an toàn của thuốc
dành cho PNCT
Hệ thống phân loại của Australia

LƯU Ý VỀ DÙNG THUỐC
TRƯỚC KHI DỰ ĐỊNH MANG THAI
Hạn chế tối đa dị tật bẩm sinh

Loại A
Loại B 1

Loại B 2

Loại B 3

Loại C

Loại D
Loại X

Kiểm soát tốt bệnh lý mạn tính


12/09/2014

Hạn chế tối đa dị tật bẩm sinh
Ngừng các thói quen có hại

Kiểm sốt tốt các bệnh lý mạn tính
Tham khảo trước các thầy thuốc chuyên khoa các
bệnh lý mạn tính đang mắc như hen, động kinh,
tăng huyết áp
Lưu ý các thuốc an toàn hơn trong phác đồ điều trị
các bệnh mạn tính
Cần giám sát điều trị chặt chẽ tránh BN tự ý bỏ
thuốc và giảm liều

Bỏ thuốc lá, rượu và hạn chế tối đa cà phê

Hạn chế tối đa dị tật bẩm sinh

Lưu ý các thuốc có khả năng gây quái thai
VD: isotretinoin
Lưu ý bổ sung acid folic để hạn chế nguy cơ thiếu
ống thần kinh
Lưu ý tiêm vaccin để hạn chế bệnh lý do virus.
VD nhiễm rubella

NGUYÊN TẮC CHUNG DÙNG THUỐC CHO PNCT
Hạn chế tối đa dùng thuốc, nên lựa chọn các
phương pháp điều trị không dùng thuốc
Tránh dùng thuốc trong 3 tháng đầu thai kỳ
Dùng thuốc với liều thấp nhất có hiệu quả và
trong thời gian ngắn nhất
Lựa chọn thuốc được chứng minh là an toàn,
tránh dùng các thuốc chưa được dùng rộng rãi
cho PNCT

12/09/2014

Ca lâm sàng 1

Ca lâm sàng 1

BN nữ (27 tuổi) được bác sỹ da liễu kê đơn isotretionin với liều
10mg/lần, 2 lần/ngày để điều trị bệnh trứng cá nặng trong 1
tháng.

Isotretinoin

BN đã dùng thuốc liên tục trong 20 ngày và đã tiến triển tốt. BN
dự định có thai trong thời gian tới nhưng đọc trong tờ hướng
dẫn thấy nói thuốc không được dùng cho PNCT. BN quay lại bác
sỹ và xin tư vấn về vấn đề này

Ca lâm sàng 1

Gây bất thường thai nhi nghiêm trọng:
- Dễ sảy thai (sảy thai tự nhiên lên tới 40%), tăng tỷ lệ sinh non
- Bất thường trên tai
- Thiếu hoàn thiện mặt, tim mạch, tuyến ức, TKTW, thiểu năng trí
tuệ

Thời gian bán thải ~20 giờ, chất chuyển hóa có hoạt tính có
thời gian bán thải ~50 giờ.

Ca lâm sàng 1
Isotretinoin

Isotretinoin

Phân loại mức độ an toàn:
- FDA: X (đường uống)
- Australia: X (đường uống)
Tờ HDSD

Thuốc chống chỉ định cho PNCT hoặc dự định mang thai

Ngừng thuốc sau bao lâu thì có thể có thai ?


12/09/2014

Ca lâm sàng 1
Isotretinoin

Ca lâm sàng 1


Isotretinoin

Ngừng thuốc sau bao lâu thì có thể có thai ?

Tờ HDSD

Thử thai để đảm bảo khơng có thai trước khi kê đơn

u cầu dùng biện pháp tránh thai trong thời gian điều trị và thêm
ít nhất MỘT tháng sau khi ngừng điều trị

Ít nhất một tháng sau khi ngừng thuốc

5 tuần sau khi ngừng điều trị cần yêu cầu BN thử thai lần cuối để
loại trừ khả năng có thai

Ca lâm sàng 1
Isotretinoin
Ngừng thuốc sau bao lâu thì có thể có thai ?

Xin cảm ơn !

Ít nhất một tháng sau khi ngừng thuốc
Trước khi dùng phải loại trừ khả năng có
thai
Dùng đồng thời 2 biện pháp tránh thai khi
dùng thuốc

Câu hỏi?