Cách viết Bản tường trình kết quả khảo sát thử nghiệm độ ổn định thuốc

VÍ DỤ VỀ CÁCH VIẾT MỘT BẢN TƯỜNG TRÌNH
KẾT QUẢ KHẢO SÁT THỬ NGHIỆM ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC
1. THỬ NGHIỆM ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA NGUYÊN LIỆU
1.1. Các lô khảo sát

Các kết quả thử nghiệm độ bền vững đối với fomépizole sulfat của:
lô 95/1 (09364) và 793-S-951 (09414) được bảo quản từ 2 –8 0C trong 24 tháng và ở nhiệt độ
phịng trong 36 tháng.
lơ 980022 được bảo quản ở 25OC, RH 60% trong 30 tháng, tiế ́p tục theo dõi đến 36 tháng
lô 990143 được bảo quản ở 25OC, RH 60% trong 6 tháng, tiế ́p tục theo dõi đến 36 tháng
Số lô
Ngày sản xuất
cỡ lô
95/1
07/1995
560 g
793-S-951
11/1995
520 g
980022
02/1998
600 g
990143
10/1999
2600 g
1.2. Điều kiện bảo quản nguyên liệu

Việc khảo sát độ ổn định của nguyên liệu được thực hiện trong những lọ thuỷ tinh tránh ánh
sáng.
1.3. Phương pháp phân tích

Các chỉ tiêu phân tích được thực hiện trên nguyên liệu như sau
- Hình thức cảm quan của dung dịch S 10% trong nước (m/v)
- pH của dung dịch S.
- Hàm lượng nước (thử nghiệm theo phương pháp Karl Fischer)
- Điểm chảy
- Định lượng bằng sắc ký lỏng cao áp
Các tiêu chuẩn đã được xác định để kiểm tra hàng ngày được áp dụng theo phần IIc. Quy trình
theo dõi độ bền vững bao gồm khảo sát HPLC theo phương pháp đã đề nghị để định lượng.
Phương pháp này đã được thẩm định theo trang II E 2.1.1.
Toàn bộ các kết quả được trình bày theo các bảng dưới đây:


Lơ NO 95/1 :
Phân tích

Tính chất
- độ trong
- màu sắc

Bảo quản ở nhiệt độ 2 - 8 0C
T0
T3
T 12
T 24
tháng tháng tháng

Bảo quản ở 25 0C tránh ánh sáng
T3
T 12
T 24

T 36
tháng tháng tháng tháng

trong
không
màu

Thử nghiệm
- pH (solution »S »)
2,13
- hàm lượng nước 0,11
(%)
168,9
0
- điểm chảy ( C)
Định lượng
Fomepizole
sulfat 99,10
(HPLC) (%)
Lơ NO 793-S-951 :
Phân tích

Tính chất
- độ trong
- màu sắc

trong
khơng
màu

trong
khơng
màu

trong
khơng
màu

trong
khơng
màu

trong
khơng
màu

trong
khơng
màu

trong
khơng
màu

2,14
0,29
168,6

2,16
0,03

169,2

2,12
0,10
168,8

2,14
0,29
168,4

2,14
0,13
169,2

2,11
0,23
168,8

2,17
0,10
169,3

100,70

99,30

100,60 100,80

99,85

100,25 100,00

Bảo quản ở nhiệt độ 2 - 8 0C
T0
T3
T 12
T 24
tháng tháng tháng

Bảo quản ở 25 0C tránh ánh sáng
T3
T 12
T 24
T 38
tháng tháng tháng tháng

trong
không
màu

Thử nghiệm
-pH (solution »S »)
2,10
- hàm lượng nước 0,45
(%)
169,9
0
- điểm chảy ( C)
Định lượng(HPLC)
Fomepizole sulfate

(%)
99,55

trong
không
màu

trong
không
màu

trong
không
màu

trong
không
màu

trong
không
màu

trong
không
màu

trong
không
màu

2,10
0,48
168,9

2,09
0,25
169,0

2,10
0,15
168,8

2,10
0,35
169,5

2,09
0,25
168,9

2,10
0,17
168,8

2,15
0,30
170

100,70 100,70

99,90

99,85

98,90

99,20

100,00


Lơ NO 980022 :
Phương pháp phân tích

Tính chất
- độ trong
- màu sắc
Thử nghiệm
-pH (solution »S »)
- hàm lượng nước (%)
- điểm chảy (0C)
Định lượng: Fomepizole sulfate (HPLC)
(%)

Bảo quản ở 250C  20C / 60 %  5 % HR
T0
T 10
T 24
T 36

tháng
tháng
tháng
trong
không
màu

trong
không
màu

trong
không
màu

trong
không
màu

2,08
0,03
172,7
99,85

2,15
0,03
170,0
99,45

2,00

0,20
169,2
95,3*

2,08
0,06
170,4
100,45

Kết quả thử nghiệm ở 36 tháng chứng tỏ là kết quả thử nghiệm ở 24 tháng cần phải xem lại
trong những điều kiện thực nghiệm
Lô NO 990143 :
Phương pháp phân tích
Bảo quản ở 25 0C  2 0C / 60 %  5 % HR
T0
T 6 mois
Tính chất
- độ trong
trong
trong
không màu
không màu
- màu sắc
Thử nghiệm
- pH (solution »S »)
2,35
2,03
- hàm lượng nước (%)
0,17
0,07

0
- điểm chảy ( C)
169,4
169,4
Định lượng: Fomepizole sulfate(HPLC)
100,04
99,30
(%)
Sự hiện diện đồng thời của các sản phẩm giảm cấp không quan sát được bằng HPLC, (phát
hiện ở bước sóng 223nm) và cũng khơng được phát hiện bằng sắc ký lớp mỏng (khơng có vết
phụ)
- Sắc ký đồ 1: tiêm pha động.
- Sắc ký đồ 2: tiêm dung dịch của lô 95/1 sau 2 năm bảo quản. Minh họa bằng hình sắc ký đồ
Tập hợp của những kết quả thu được cho phép kết luận rằng nguyên liệu được khảo sát bền
vững sau một thời gian bảo quản 3 năm ở +250C tránh ánh sáng, trong những điều kiện đã
được xác định và theo những thử nghiệm phân tích đã thực hiện.
1.5. Khảo sát độ bền vững

các khảo sát độ bền vững được theo dõi trên 2 lô (980022, 990143) ở 250C /60 % HR trong 36
tháng và trong 6 tháng đối với lô 990143 40oC, 75 % HR


1. 6. Tóm tắt khảo sát độ bền vững

Lơ NO

Điều kiện

95/1

2 – 8O C
RT
2 – 8 OC

793-S951

T
3 T
6 T
9 T
12 T
18 T
24 T
36
tháng tháng tháng tháng tháng tháng tháng

RT
980022
25OC2OC;
60% RH  5%
RH
990143
tháng tháng tháng tháng
25 OC  2 OC;
12/200 6/2001 12/200 12/200
60% RH  5%
0
1
2
RH

tháng tháng
40 OC  2 OC;
75% RH  5% 11/200 2/2001
0
RH
Phần ơ trắng: các phân tích được thực hiện.
Phần ơ xám: các phân tích được hoạch định
RT: nhiệt độ thường
2. KHẢO SÁT ĐỘ BỀN VỮNG CỦA THÀNH PHẨM
2.1. Tiêu chuẩn hoá chất lượng theo thời gian thẩm định được đề nghị

Tiêu chuẩn hoá chất lượng của thành phẩm theo các phương pháp chấp nhận được mô tả ở
chương IIE
2. 2. Các lơ kiểm tra

Trình bày dưới dạng ống : T 95106, T 96006, T 96099, T 99009, T 00014.
Các lô khác nhau được sản xuất theo cùng cơng thức và phương pháp bào chế trình bày ở
phần IIA và IIB
2.3. Phương pháp khảo sát.

2.3.1. Thời gian thật
Các khảo sát về độ bền vững được thực hiện ở
- nhiệt độ thường trong 36 tháng (3 lô đầu tiên)
- ở 25oC, 60% RH trong 12 tháng (lô thứ 4). Khảo sát này đã thực hiện trên 36 tháng.
- Lô thứ 5 đang được khảo sát T 000014 trong khoảng thời gian 36 tháng.
2.3.2. Khảo sát trong những điều kiện bảo quản thay đổi:
Các mẫu khảo sát được bảo quản ở
- nhiệt độ giữa 2-8oC trong 12 tháng (lô T 95106), 11 tháng(T 96006), 3 tháng (T
96099),

-

nhiệt độ thường và tránh ánh sáng trong 36 tháng (lô T 95106, T 96006, T 96099).
ở 45oC và tránh ánh sáng trong 24 tháng(lô T 95106), 18 tháng đối với lô T 96006 và
12 tháng đối với lô 96009
Các mẫu khảo sát hiện thời đối với các lô (T 99009 và T 00014) được thực hiện trên 6 tháng ở
40oC, RH 75%.
Các kết quả trên 12 tháng đối với lơ T 99009 ở 25oC, RH 60% được trình bày dưới đây
2.4. Các tính chất được khảo sát

2.4.1. Tính chất vật lý.
- độ trong và màu sắc
- pH
- độ thẩm thấu
2.4.2. Tính chất vi sinh vật
Việc kiểm nghiệm vi sinh được thực hiện trong t = 3 năm
2.4.3. Tính chất hố học
Tính chất hố học được khảo sát là hàm lượng của fomépizole.
2.4.4. Tính chất sắc ký
dựa trên các vạch của HPLC ( sắc ký lỏng cao áp) và theo CCM ( sắc ký lớp mỏng).
2.5. Phương pháp đánh giá

2.5.1. Mô tả phương pháp thử nghiệm
Các phương pháp được sử dụng để khảo sát độ bền vững giống với phương pháp để kiểm tra
thành phẩm
2.5.2. Thẩm định phương pháp
Các tiêu chuẩn thử nghiệm được vận dụng để khảo sát độ bền vững giống với tiêu chuẩn để
kiểm thành phẩm.
2.6. Kết quả thử nghiệm

Sự hiện diện ngẫu nhiên của các sản phẩm giảm cấp không được quan sát bằng HPLC, (phát
hiện ở bước sóng 223nm) và cũng khơng được phát hiện bằng sắc ký lớp mỏng (khơng có vết
phụ)
Sắc ký đồ 1: tiêm pha động.
Sắc ký đồ 2: tiêm dung dịch của lơ T95106sau 2 năm bảo quản. Minh họa hình sắc ký đồ
Phương pháp HPLC được mô tả ở IIE 1. 2. 1. 6.
Kết quả khảo sát được trình bày dưới đây:
Lô NO T 95106 : bảo quản ở 2-8OC và tránh ánh sáng
Thử nghiệm
T0
T 3 tháng

T 6 tháng

T 9 tháng

T 12 tháng


Tính chất
trong
trong
trong
trong
- độ trong
trong
- màu sắc
khơng màu khơng màu khơng màu khơng màu khơng màu
Thử nghiệm

- pH
2,45
2,40
2,38
2,40
2,44
lực
thẩm
thấu
299
298
294
295
292
(mOsmol/kg)
Định tính
- sắc ký lớp mỏng
đạt
đạt
đạt
đạt
đạt
Định lượng (HPLC)
Fomépizole sulfat (%)
101,35
99,90
99,30
99,90
101,10

Lô NO T 95106 : bảo quản ở 25OC và tránh ánh sáng
Thử nghiệm
T0
T3
T6
tháng tháng
Tính chất
- độ trong
trong trong trong
- màu sắc
khơng khơng khơng
màu
màu
màu
Thử nghiệm
- pH
2,45
2,40
2,40
-lựcthẩmthấu
299
300
292
(mOsmol/kg)
Định tính
sắc ký lớp mỏng
đạt
đạt
đạt

Định lượng (HPLC)
Fomépizole sulfat (%)

T9
tháng

T 18
tháng

T 22
tháng

T 36
tháng

trong trong trong trong trong
không không không không không
màu
màu
màu
màu
màu
2,40
292

2,42
293

2,36
305

2,37
296

2,44
294

đạt

đạt

đạt

đạt

đạt

101,35 99,50 100,25 100,35 101,15 101,60 98,20

Lô NO T 95106 : bảo quản ở 45OC và tránh ánh sáng
Thử nghiệm
T0
T3
T6
tháng tháng
Tính chất
- độ trong
trong
trong
trong

- màu sắc
khơng khơng khơng
màu
màu
màu
Thử nghiệm
- pH
2,45
2,40
2,37
lực
thẩm
thấu 299
298
293
(mOsmol/kg)
Định tính
sắc ký lớp mỏng
đạt
đạt
đạt
Định lượng (HPLC)
Fomépizole sulfat (%)

T 12
tháng

99,80

T9

tháng

T 12
tháng

T 18
tháng

T 24
tháng

trong
không
màu

trong
không
màu

trong
không
màu

trong
không
màu

2.39
295

2,43
293

2,35
304

2,38
297

đạt

đạt

đạt

đạt

98,20

97,80

101,35 101,55 100,60 100,40 100,70


Lô NO T 96006 : Bảo quản 2 - 8 OC tránh ánh sáng
Thử nghiệm
T0
T 4 tháng
T 8 tháng
T 11 tháng

Tính chất
- độ trong
trong
trong
trong
trong
- màu sắc
khơng màu khơng màu khơng màu khơng màu
Thử nghiệm
- pH
2,48
2,39
2,42
2,41
- lực thẩm thấu (mOsmol/kg)
289
296
294
285
Định tính
sắc ký lớp mỏng
đạt
đạt
đạt
đạt
Định lượng (HPLC)
Fomépizole sulfat (%)
101,73
101,80
100,90

99,00
O
O
Lô N T 96006 : Bảo quản 25 C tránh ánh sáng
Thử nghiệm
T
0 T
5 T
7 T
10 T
19 T
31 T
36
tháng tháng tháng tháng tháng tháng tháng
Tính chất
- độ trong
trong
trong
trong
trong
trong
trong
trong
- màu sắc
khơng khơng khơng khơng khơng khơng khơng
màu
màu
màu
màu
màu

màu
màu
Thử nghiệm
- pH
2,48
2,39
2,42
2,41
2,41
2,42
2,44
-lựcthẩmthấu
289
296
292
280
294
296
295
(mOsmol/kg)
Định tính
sắc ký lớp mỏng
đạt
đạt
đạt
đạt
đạt
đạt
đạt
Định lượng (HPLC)

Fomépizole sulfat (%)
101,73 101,00 98,85 99,15 100,25 100,20 100,19
O
Lô N T 96006 : Bảo quản 45 OC tránh ánh sáng
Thử nghiệm
T 0 tháng T 5 tháng T 7 tháng T
11 T
18
tháng
tháng
Tính chất
- độ trong
trong
trong
trong
trong
trong
- màu sắc
không
không
không
không
không
màu
màu
màu
màu
màu
Thử nghiệm
- pH

2,48
2,40
2,42
2,41
2,40
- lực thẩm thấu (mOsmol/kg) 289
293
308
279
295
Định tính
sắc ký lớp mỏng
đạt
đạt
đạt
đạt
đạt
Định lượng (HPLC)
Fomépizole sulfat (%)
101,73
100,85
100,45
99,00
100,70


Lô NO T 96099 : Bảo quản 2 - 8 OC tránh ánh sáng
Thử nghiệm
T0
Tính chất

- độ trong
trong
- màu sắc
khơng màu
Thử nghiệm
- pH
2,40
- lực thẩm thấu (mOsmol/kg)
291
Định tính
sắc ký lớp mỏng
đạt
Định lượng (HPLC)
Fomépizole sulfat (%)
100,40
Lô NO T 96006 : Bảo quản 25 OC tránh ánh sáng
Thử nghiệm
T0
T 3 tháng
Tính chất
- độ trong
- màu sắc

trong
không
màu

Thử nghiệm
- pH
2,40

- lực thẩm thấu (mOsmol/kg)
291
Định tính
sắc ký lớp mỏng
đạt
Định lượng (HPLC)
Fomépizole sulfat (%)
100,40

T 3 tháng
trong
khơng màu
2,46
282
đạt
99,30

T
tháng

12 T
tháng

24 T
tháng

36

trong
không

màu

trong
không
màu

trong
không
màu

trong
không
màu

2,42
283

2,40
294

2,41
296

2,40
296

đạt

đạt

đạt

đạt

100,75

100,30

99,40

Lô NO T 96006 : Bảo quản 45 OC tránh ánh sáng
Thử nghiệm
T0
Tính chất
- độ trong
trong
- màu sắc
khơng màu
Thử nghiệm
- pH
2,40
- lực thẩm thấu (mOsmol/kg)
291
Định tính
sắc ký lớp mỏng
đạt
Định lượng (HPLC)
Fomépizole sulfat (%)
100,40

99,85

T 3 tháng

T 12 tháng

trong
không màu

trong
không màu

2,42
289

2,39
295

đạt

đạt

99,50

99,80


Lô NO T 99009 : Bảo quản ở 25 OC/60 % HR
Thử nghiệm
T0

Tính chất
- độ trong
trong
- màu sắc
khơng màu
Thử nghiệm
- pH
2,40
- lực thẩm thấu (mOsmol/kg)
298
Định tính
sắc ký lớp mỏng
đạt
Định lượng (HPLC)
Fomépizole sulfat (%)
99,93
Lô NOT 99009 : Bảo quản ở 40 OC/75 % HR
Thử nghiệm
T0
Tính chất
- độ trong
trong
- màu sắc
khơng màu
Thử nghiệm
- pH
2,40
- lực thẩm thấu (mOsmol/kg)
298
Định tính

sắc ký lớp mỏng
đạt
Định lượng (HPLC)
Fomépizole sulfat (%)
99,93
Lô NO T 00014 : Bảo quản ở 25 OC/60% HR
Thử nghiệm
T0
Tính chất
- độ trong
trong
- màu sắc
khơng màu
Thử nghiệm
- pH
2,41
- lực thẩm thấu (mOsmol/kg)
299
Định tính
sắc ký lớp mỏng
đạt
Định lượng (HPLC)
Fomépizole sulfat (%)
99,93

T 12 tháng

T 18 tháng

trong

không màu

trong
không màu

2,41
308

2,39
295

đạt

đạt

100,60

99,85

T 3 tháng

T 6 tháng

trong
không màu

trong
không màu

2,36

297

2,37
294

đạt

đạt

101,15

100,65

T 3 tháng

T 6 tháng

trong
không màu

trong
không màu

2,34
295

2,38
293

đạt

đạt

98,00

100,05


Lô NO T 00014 : Bảo quản 40 OC/75% HR
Thử nghiệm
T0
Tính chất
- độ trong
trong
- màu sắc
khơng màu
Thử nghiệm
- pH
2,41
- lực thẩm thấu (mOsmol/kg)
299
Định tính
sắc ký lớp mỏng
đạt
Định lượng (HPLC)
Fomépizole sulfat (%)
99,93

T 3 tháng

T 6 tháng

trong
không màu

trong
không màu

2,36
295

2,36
292

đạt

đạt

100,85

99,50

2.7. Kết luận

Các kết quả thu được với 4 lô ống tiêm fomépizole sulphat (5 mg/ml, ống 20 ml) chứng tỏ là
mọi phân tích đã thực hiện ở các nhiệt độ thữ nghiệm thì:
1. khơng có sản phẩm giảm cấp khi quan sát bằng HPLC.
2. nồng độ hoạt chất ban đầu là hằng số trong tiêu chuẩn chấp nhận để kiểm tra hàng
ngày mỗi lơ sản xuất.
3. khơng có biến đổi về hình thức cảm quan và tính chất bên ngồi của các lơ.

4. Kết luận:

lô T 95106 bền 36 tháng ở + 25OC và 24 tháng ở + 45 OC;

lô T 96006 bền 36 tháng ở 25 OC và 24 tháng ở + 45 OC;

lô T 96099 bền 36 tháng ở + 25 OC và 12 tháng ở+ 45 OC;

lô T 99009 bền 12 tháng ở 25 OC /60 % HR và 6 tháng ở 40 OC /75 % HR ;

lô T 00014 bền 6 tháng ở 40 OC /75 % HR.
2. 8. Trong khi khảo sát.

Các kết quả này sẽ được hoàn tất đối với lô (T 00014) bảo quản ở 25 OC /60 % HR trong 36
tháng.
2. 9. Khoảng thời gian thẩm định và điều kiện bảo quản

Khi quan sát kết quả, hạn dùng tạm thời của các ống fomepizole sulfat (nồng độ tính theo
dạng base 5 mg/ml và thể tích 20 ml được xác định 2 năm ở + 25oC và tránh ánh sáng
2.10. Khoảng thời gian thẩm định sau khi tái thiết lập và /hoặc mở đầu tiên

Không đối tượng


2. 11. Các khảo sát theo dõi độ bền vững

Khảo sát này theo dõi để đặt các yếu tố đầy đủ nhằm thiết lập hạn dùng xác định.
Ô xám : Các phân tích đã thực hiện hay sẽ thực hiện trong tương lai
Số lô

Điều kiện

T
3 T
6 T
9 T 12 T 18 T 24 T 36
tháng tháng tháng tháng tháng tháng tháng

2-8oC tránh ánh
sáng
25oC tránh ánh sáng
45oC tránh ánh sáng
2-8oC tránh ánh
sáng
25oC tránh ánh sáng
45oC tránh ánh sáng
2-8oC tránh ánh
sáng
25oC tránh ánh sáng
45oC tránh ánh sáng
T 99009 25oC /60 % HR
25oC /75 % HR
T 00014 25 °C/60 % HR
ắtude en
cours
40 °C/75 % HR
Ơ xám: phân tích được hoạch định
Ơ trắng: phân tích được thực hiện

8/2001 8/2002

8/2001 2/2002 8/2002 8/2003