Bài giảng Cơ sở di truyền học ung thư

CƠ SỞ DI TRUYỀN HỌC UNG THƯ

PGS.TS. Đinh Đoàn Long


Nội dung
Ung thu có phải bệnh di truyền?
Các dạng biểu hiện của bệnh ung thu
Ung thu và sự điều khiển chu trình tế bào
Khái niệm về các gen gây ung thu
(oncogene)
Kh¸i niƯm vỊ c¸c gen øc chÕ khèi u
(tumor suppressor genes)
Các cơ chế di truyền liên quan đến
sự phát sinh ung thu
2


Nội dung
Ung th có phải bệnh di truyền?
Các dạng biểu hiện của bệnh ung thu
Ung th và sự điều khiển chu trình tế bào
Khái niệm về các gen gây ung thu
(oncogene)
Kh¸i niƯm vỊ c¸c gen øc chÕ khèi u
(tumor suppressor genes)
Các cơ chế di truyền liên quan đến
sự phát sinh ung thu
3

Ung thu cã ph¶i bƯnh di trun?

4


Ung thu có phải bệnh di truyền?

Năm 2007, thế giới có 7,6 triệu ngời chết vì các bệnh ung
thu, và 12 triệu ngời khác mắc bệnh. Vậy, ung thu xuất
hiện thế nào? Tại sao bệnh này là một trong những bệnh
nan y nguy hiểm nhất ở nguời? Tại sao mét sè d¹ng bƯnh
ung thu biĨu hiƯn di trun ë một số dòng họ? Các yếu tố
môi trờng có vai trò thế nào đến phát sinh ung thu?

Định nghĩa: Ung thu là sự tăng sinh tế bào vô hạn độ, vô
tổ chức, không tuân theo các cơ chế kiểm soát chu trình tế
bào thông thuờng của cơ thể.

Đa số bệnh nhân ung thu hình thành khối u. Khác với u
lành tính (phát triển chậm tại chỗ), các u ¸c tÝnh (ung thu)
x©m lÊn c¸c tỉ chøc xung quanh giống nhu hình con
cua với các càng bám vào các tổ chức lành trong cơ thể,
hoặc giống rễ cây lan trong ®Êt.
5




Ung thu có phải bệnh di truyền?
U ác tính có thể phát tán đến các vùng khác của cơ thể,

thông qua các mạch máu hoặc mạch bạch huyết tới các
tạng ở xa, rồi hình thành nên khối u thứ cấp (sự di căn)
dẫn đến tử vong.

ở cả hai dạng khối
u lành tính và khối
u ác tính, sự mất
khả năng điều khiển
chu trình tế bào đều
thờng do các sai
hỏng liên quan đến
các cơ chế di truyền.

6


Phân biệt u lành và u ác theo đặc điểm sinh häc

U LÀNH TÍNH

U ÁC TÍNH

TÕ bµo biƯt hãa cao

TÕ bào ít biệt hóa

Phân bào ít và chậm

Phân chia nguyên phân liên tục

Không xâm lấn xung quanh

Xâm lấn lan rộng

Không có hoại tử

Thờng có hoại tử trung tâm

Có vỏ bọc

Không có vỏ bọc

Rất ít tái phát

Luôn tái phát

Không di căn

Di căn

ít ảnh hởng đến cơ thể

ảnh hởng nặng đến cơ thÓ
7


Ung th có phải bệnh di truyền?
Ung th đợc xác định là một bệnh di truyền, bởi các căn cứ sau:
1. Khi nuôi cấy các tế bào ung th, tất cả các tế bào con sinh ra đều là
các tế bào ung th.

2. Một số virut gây ung th ở nhiều tế bào do chúng mang các gen mÃ
hóa một số protein liên quan đến sự hình thành và phát triển của
các tế bào ung th.

3. Các yếu tố gây đột biến mạnh cũng thờng là các yếu tố gây ung th
mạnh.

4. Một số dạng ung th có biểu hiƯn di trun theo dßng hä.
5. Mét sè bƯnh ung th đà đợc xác định liên quan đến sai hỏng ở một
số gen và/hoặc ở một số NST nhất định.

8


Nội dung
Ung th có phải bệnh di truyền?
Các dạng biểu hiện của bệnh ung th
Ung th và sự điều khiển chu trình tế bào
Khái niệm về các gen gây ung th
(oncogene)
Kh¸i niƯm vỊ c¸c gen øc chÕ khèi u
(tumor suppressor genes)
Các cơ chế di truyền liên quan đến
sự phát sinh ung th
9


Các dạng biểu hiện của bệnh ung th

Đến nay, ngời ta đà biết đến trên 200 loại ung th khác
nhau trên cơ thể ngời. Những loại ung th này giống nhau
về bản chất, nhng khác nhau về biểu hiện:

1) Khác nhau về nguyên nhân gây ung th (carcinogen): Theo
Doll & Petro, >80% tác nhân gây ung th là môi trờng
sống, trong đó 35% do chế độ ăn uống (đờng tiêu hóa),
30% do thuốc lá (phổi, đờng hô hấp). Ngoài ra là: các tác
nhân vật lý (tia phóng xạ, UV, các dạng bức xạ ion hóa),
các tác nhân hóa học (vd: hóa chất đột biến, hóa chất
độc), và các tác nh©n sinh häc (vd: virut, transposon).

10


Các dạng biểu hiện của bệnh ung th

Ung th thờng xuất phát từ hai loại tổ chức chính:
i. Từ các tế bào biểu mô của các tạng, các cơ quan (ung th
biểu mô).

ii. Từ các tế bào của tổ chức liên kết của cơ thể (các
sarcoma). Ví dụ: Ung th của cơ quan tạo huyết (máu,
hạch bạch huyết) là một dạng đặc biệt của ung th tổ chức
liên kết (hematosarcoma).

2) Khác nhau về tiến triển: Mỗi loại ung th ở mỗi cá thể có
thể có hớng tiến triển khác nha, vd: c¸c ung th tiÕn triĨn
nhanh (ung th m¸u, hạch, các ung th liên kết), các ung th
tiến triển chậm (ung th da, ung th giáp trạng, ung th cỉ tư

cung), …
11


Các tế bào bám lên bề mặt đĩa và
bắt đầu phân chia.

Khi một lớp tế bào đã hình thành và phủ kín bề
mặt đĩa ni cấy, các tế bào ngừng phân chia
(gọi là sự ức chế phân chia phụ thuộc mật độ).

Nếu lấy đi một số tế bào, các tế bào còn lại lại
phân chia trở lại cho đến khi chỗ trống được lấp
đầy, rồi sự phân chia lại dừng lại

12


Nội dung
Ung th có phải bệnh di truyền?
Các dạng biểu hiện của bệnh ung th
Ung th và sự điều khiển chu trình tế bào
Khái niệm về các gen gây ung th
(oncogene)
Kh¸i niƯm vỊ c¸c gen øc chÕ khèi u
(tumor suppressor genes)
Các cơ chế di truyền liên quan đến
sự phát sinh ung th
13

Ung th là sự rối loạn điều khiển chu trình tế bào

Sự gắn kết của các yếu tố sinh trởng lên các thụ thể đặc trng tơng ứng trên màng tế bào thờng là tín hiệu cho sự phân chia tÕ
bµo.
Yếu tố
sinh trưởng

Thụ thể

Con đường
truyền tín hiệu

Màng tế bào

Các
protein
truyền
tín hiệu

Điểm kiểm tra G1

Hệ thống
điều khiển

14


Ung th là sự rối loạn điều khiển chu trình tế bào
Một chu trình tế bào thông

thờng gồm hai pha sinh trëng (G1&G2), xen kÏ bëi
mét pha sao chÐp ADN (S)
và một pha phân bào (M).

Sự chuyển từ pha này sang
pha kia của chu trình tế bào
có sự phối hợp thực hiện của
các phân tử tín hiệu tại các
điểm kiểm tra tế bào
(checkpoint). Nếu tín hiệu bị
truyền sai, hoặc phản ứng
tế bào với tín hiệu sai, tế
bào có thể chuyển sang trạng
thái ung th.

im kim
tra G1
H thng
iu khin

im kiểm tra M

Điểm kiểm tra G2

15


Ung th là sự rối loạn điều khiển chu trình tế bào
Cơ chế phân tử tại các điểm
kiểm tra tế bào là tơng đối

phức tạp. Tuy vậy, có hai
loại protein đà biết giữ vai
trò quan trọng gọi là các
protein cyclin và kinase phụ
thuộc cyclin (CDK).

Các CDK có vai trò xúc tác
thúc đẩy diễn tiến của chu
trình tế bào, bằng việc hoạt
hóa một số protein khác.
Tuy vậy, CDK chỉ có hoạt
tính khi ở dạng liên kết với
cyclin (cyclin/CDK).

16


Ung th là sự rối loạn điều khiển chu trình tế bào
Một trong những điểm khởi
đầu chu trình tế bào quan
trọng nằm giữa pha G1
(START). Lúc này tế bào
nhận cả hai tín hiệu nội bào
(cylin/CDK) và ngoại bào
(yếu tố sinh trởng) để xác
định tế bào phù hợp để
chuyển sang pha S.

START

Điểm kiểm tra này đợc điều khiển bởi protein cyclin D kết hợp với
CDK4/5. Vào cuối pha G1, các protein ức chế có thể nhận biết các
vấn đề cđa ci pha G1 (nh thiÕu dinh dìng, ADN bÞ sai hỏng) và gây
phân hủy phức hệ cyclinD/CDK4, ngăn tế bào bớc vào pha S.

Nếu các trạng thái tế bào bình thờng, các protein ức chế không có
mặt (hoặc không đợc hoạt hóa), phức hệ cyclinD/CDK4 giúp tế bào
vợt qua pha G1 vào pha S, tạo tiền đề cho mét chu tr×nh míi.
17


Ung th là sự rối loạn điều khiển chu trình tế bào
Các điểm kiểm tra khác thuộc chu trình tế bào đợc điều khiển bởi
một số phức hệ cyclin/CDK khác, vd: cyclinE/CDK2 (đầu pha S),
cyclinA/CDK1 (cuối S/đầu G2), cyclinB/CDK1 (G2 sang M), v.v…

18


Ung th là sự rối loạn điều khiển chu trình tế bào

ở các tế bào ung th, các hoạt động tại điểm kiểm tra tế bào
không thực hiện đợc. Sự mất khả năng điều khiển này có thể
do sai hỏng di truyền dẫn đến làm hỏng bộ máy điều khiển
tổng hợp cyclin/CDK, hoặc sai hỏng tại chính các gen mà hóa
các protein này.

Các sai hỏng liên quan đến ®iỊu khiĨn ®iĨm kiĨm tra START
cã nguy c¬ ung th cao một cách đặc biệt. Bởi ở điểm này, các tế
bào dừng lại để đảm bảo cho việc sửa chữa ADN đợc hoàn

thành. Nếu ADN sai hỏng không đợc sửa chữa mà đi tiếp vào
pha S thì ADN sai hỏng sẽ bị nhân lên.

Qua nhiều lần phân bào, các đột biến đợc tích lũy dần và dẫn
đến sự mất khả năng điều hòa hoạt động phân bào. Vì vậy,
một dòng tế bào hỏng chức năng tại điểm START sẽ trở thành
các tế bào ung th phát triển mạnh.
19


Nội dung
Ung th có phải bệnh di truyền?
Các dạng biểu hiện của bệnh ung th
Ung th và sự điều khiển chu trình tế bào
Khái niệm về các gen gây ung th
(oncogene)
Kh¸i niƯm vỊ c¸c gen øc chÕ khèi u
(tumor suppressor genes)
Các cơ chế di truyền liên quan đến
sự phát sinh ung th
20