Bài giảng Đặc điểm hệ gen người & Các phương pháp nghiên cứu Dược di truyền

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

ĐẶC ĐIỂM HỆ GEN NGI &
Các PhƯơng pháp nghiên cứu
dƯợc di truyền


NỘI DUNG
VÀI NÉT VỀ HỆ GEN NGƯỜI
CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU DƯỢC DI TRUYỀN

 SỰ ĐA DẠNG CỦA QUẦN THỂ

 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU DI TRUYỀN NGƯỜI
 PHÂN TÍCH GEN VÀ SẢN PHẨM CỦA GEN

2


Đặc điểm bộ NST người


Người có 23 cặp NST, một
bản sao có nguồn gốc bố,
bản sao cịn lại có nguồn
gốc mẹ. NST là dạng ADN
được cuộn gập trong phức
hệ với các protein histon và
phi histon. Trong điều kiện

bình thường tất cả các NST
được truyền nguyên vẹn
qua thế hệ.


Đặc điểm bộ NST người
23 cặp NST; 46, XX hoặc 46, XY
 Xác định được NST ở tế bào đang nguyên phân
(mitosis)
 Tế bào Lympho nuôi cấy trong 2-3 ngày hoặc sinh
thiết tế bào tủy xương trong 4-24 giờ


Dinh Doan Long @VNU-SMP


Đặc điểm bộ NST người (tiếp)
Đơn bội: 23 NST
 Lưỡng bộ: bình thường 46 NST
 Lệch bội: khơng phải bội số của 23, thường là 45
hoặc 47, hiếm là 48,49
 Tam bội: 69 NST (phần lớn sẩy thai sớm)
 Thể khảm
 Bất thường trong mất đoạn và chuyển đoạn (cân
bằng và không cân bằng)


Dinh Doan Long @VNU-SMP

SỰ ĐA DẠNG VỀ CẤU TRÚC CỦA CHẤT NHIỄM SẮC
Các sinh vật bậc cao có mật độ gen trong hệ gen gim
Các trình tự
đơn nhất

Trình tự ADN
liên gen
(2.000 Mb)

Các trình tự
liên gen khác
(600 Mb)

Các trình tự lặp lại
phân bố khắp hệ gen
(1.400 Mb)

inh on Long

Các trình tự lặp lại số
l-ợng biến động
microsatellite
(90 Mb)

Intron và các trình tự
không đ-ợc
phiên mà cđa gen

HƯ gen ng-êi
(3.200 Mb)

Tỉ chøc hƯ gen ng-êi. HƯ gen ng-ời
gồm nhiều loại trình tự ADN khác nhau,
trong đó phần lớn không mà hóa protein.

(510 Mb)

Các trình tự
liên quan đến gen
(1.152 Mb)

Các phân đoạn
không hoàn chỉnh
của gen

GEN

Gen giả

Gen và trình tự liên
quan đến gen (1.200
Mb)

(48 Mb)


NỘI DUNG
VÀI NÉT VỀ HỆ GEN NGƯỜI
CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU DƯỢC DI TRUYỀN

 DI TRUYỀN HỌC QUẦN THỂ

 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU DI TRUYỀN NGƯỜI
 PHÂN TÍCH GEN VÀ SẢN PHẨM CỦA GEN

7


SỰ TIẾN HĨA LỒI NGƯỜI (Homo sapiens)

8


SỰ TIẾN HĨA LỒI NGƯỜI (Homo sapiens)

9


Sự di truyền trong quần thể
Đối với quần thể giao phèi cËn huyÕt (néi phèi)

 Xét về tần số kiểu gen, nội phối là q trình đồng hợp tử hóa. Qua
từng thế hệ, tần số cá thể đồng hợp tử tăng dần, ngược lại số dị hợp
tử giảm dần.

 Đối với người hôn nhân cận huyết được coi là nội phối.
I
II
III
IV

V
VI
VII
VIII

AA

Aa
Aa
AA
Aa
Aa aa
AA
AA Aa aa
AA aa
AA aa
AA aa

aa
aa

10


Sự di truyền trong quần thể
Đối với quần thể ngẫu phèi

 Trên cơ sở của cơ chế giảm phân, tạo giao tử và thụ tinh
có thể dễ dàng nhận thấy rằng đối với các quần thể ngẫu
phối tỉ lệ một kiểu gen nào đó sẽ là tích tần số các alen

tương ứng.

 Quần thể được coi là cân bằng khi tần số các alen và
kiểu gen trong quần thể ổn định qua các thế hệ. Năm
1908, Hardy & Weiberg phát hiện ra công thức về tần số
kiểu gen của một quần thể ngẫu phối cân bằng là:
Tần số kiểu gen: p2[A1A1] : 2pq[A1A2] : q2[A2A2],
Trong đó, p và q lần lượt là tần số hai alen A1và A2 (giả
sử locut chỉ có 2 alen), nghĩa là p + q = 1.
11


Sự di truyền trong quần thể
Đối với quần thể ngẫu phối

Có thể dễ dàng nhận thấy công thức Hardy-Weinberg
thực chất là nhị thức Newton
Tần số kiểu gen: (pA1 + q A2)2, víi p + q = 1.

 Các quần thể ngẫu phối có tần số các kiểu gen và alen
không phù hợp với công thức Hardy – Weinberg là các
quần thể không cân bằng. Tuy vậy, nếu hiện tượng ngẫu
phối xảy ra và quần thể đủ lớn, chi sau 1 thế hệ, quần
thể sẽ chuyển về trạng thái cân bằng.

12


Sự di truyền trong quần thể
Đối với quần thể ngẫu phối

Đối với các locút nhiều hơn hai alen, công thức Hardy
Weinberg đuợc mở rộng theo nguyên tắc biểu thøc
Newton, vÝ dơ: tÇn sè kiĨu gen = (pA1 + q A2+ rA3)2, víi p
+ q + r = 1 (víi locut cã 3 alen); hc (pA1 + qA2+ rA3 +
sA4), víi p + q + r + s = 1 (với locut có 4 alen), v.v

Các quần thể ngẫu phối có tần số các kiểu gen và alen
không phù hợp với công thức Hardy Weinberg là các
quần thể không cân bằng. Tuy vậy, nếu hiện tợng ngẫu
phối xảy ra hoàn toàn và quần thể đủ lớn, chi sau 1 thế
hệ duy nhất, quần thể không cân bằng sẽ chuyển về
trạng thái cân bằng.

13


Sự di truyền trong quần thể
Đối với quần thể ngẫu phối

Đối với quần thể nội phối một phần, công thức HardyWeinberg đuợc hiệu chỉnh là:
(p2 + fpq) (A1A1) + (2pq - 2fpq) (A1A2) + (q2 + fpq) (A2A2)
Trong ®ã, f là tần số cá thể nội phối trong quần thể.
Trong thực tế, f đuợc tính bằng:
[1 (tần số dị hợp tử quan sát / tần số dị hợp tö lý thuyÕt)]

14


ứng dụng của định luật hardy-weinberg

Xác định tần số các alen từ tần số các kiểu hình

Nếu hai alen sinh ra ba kiểu hình khác biệt, tần số alen tính bằng


tần số đồng hợp tử + 1/2 dị hợp tử.
Nếu quần thể ở trạng thái cân bằng, tần số alen lặn tính bằng căn
bậc hai tần số kiểu hình lặn.

Nếu quần thể ở trạng thái cân bằng, tần số alen lặn liên kết NST X
bằng số cá thể đực biểu hiện tính trạng / tổng số cá thể đực.

Quần thể ở trạng thái cân bằng, nhng tần số đồng hợp tử
cao hơn lý thuyết là do nội phối (nội phối làm thay đổi tần
số kiểu gen nhng không làm thay đổi tần số alen).

Có thể xác định tần số nội phối từ số dị hợp tử quan sát và số
dị hợp tử lý thuyết.
T VN DI TRUYỀN
15


CÂU HỎI VẬN DỤNG
Một locut có 3 alen A, B và C. Từ 200 cá thể, xác định
được số cá thể có các kiểu gen như sau: 6 AA, 34 AB, 46
AC, 12 BB, 60 BC, 42 CC. Hỏi:
1. Tần số các kiểu gen dị hợp tử bằng bao nhiêu?
2. Tần số alen A và B bằng bao nhiêu?
3. Tần số kiểu gen AB mong đợi (lý thuyết) bằng bao
nhiêu?

4. Quần thể có cân bằng khơng (suy từ kiểu gen AB)?

DDL@VNU-SMP






Các yếu tố ảnh hởng trạng thái cân bằng di truyền
Đột biến. ở mỗi thế hệ, vốn gen của quần thể thờng đợc bổ
sung thêm bởi những đột biến mới. Sự ảnh hởng của số lợng
đột biến đến tỉ lệ các kiểu gen và alen trong quần thể gọi là áp
lực đột biến. áp lực đột biến (mức độ ảnh hởng) liên quan đến
số đột biến thuận (mới) và nghịch (phục hồi) hình thành.
Chọn lọc. có 3 phơng thức chọn lọc.
Chọn lọc
bỡnh ổn

Chọn lọc
định huớng

Chọn lọc
tách ly

Các cá thể truớc
khi chän läc
Qu¸ trinh
thÝch øng
C¸c c¸ thĨ sau

khi chän läc
17




Các yếu tố ảnh hởng trạng thái cân bằng di truyền
Kích thớc quần thể. Kích thớc quần thể càng nhỏ, hệ số
nội phối càng lớn, làm tăng các thể đồng hợp tử, và ngợc lại.

Nhập c. Mang đến các kiểu gen từ một vốn gen khác,
gây ra sai lệch. NÕu c¸c kiĨu gen kh¸c nhau cã xu hưíng
di cư hoặc nhập c khác nhau thì mức độ sai lệch sẽ diễn
ra theo một chiều hớng nhất định .

Giao phèi chän lùa. VÝ dơ: sù cùc ®oan ë mét dòng họ
dẫn đến sự hôn nhân giữa những ngời trong họ hàng,
chẳng hạn 33% ca bệnh alkapton niệu là do giao phi cn
huyt. Nếu theo xu hớng ngợc lại, sẽ làm tăng số cá thể
dị hợp tử.

Các yếu tố ngẫu nghiên. Do cơ hội di truyền thành công
của các alen nhất định từ thế hệ này sang thế hệ khác có thể
khác nhau, gây sai khác về tần số kiểu gen so với mong đợi.
18


Các lực làm thay đổi tần số alen trong quần thể
Đột biến

Tỉ lệ đột biến nhìn chung là thấp, song khác nhau giữa các
locut.

Ngoài khả năng đột biến tự phát, nhiều yếu tố môi trờng
có tác động trực tiếp làm tăng tần số đột biến (hóa chất,
chiếu xạ, các tác nhân lây nhiễm ).

Đột biến là nguồn gốc tận cùng của mọi biến dị mới.

Đột biến có thể trung tính, có hại (phần lớn) hoặc có lợi
(him) và việc chúng có đợc duy trì hay không phụ thuộc
vào các điều kiện đặc thù của môi trờng (yếu tố chọn lọc).
19


Các lực làm thay đổi tần số alen trong quần thể
Đột biến

Phần lớn các gen có thể đột biến xuôi và ngợc (t bin
thay th - SNP). Đột biến ngợc thờng xuyên xảy ra với
tần số thấp hơn so với đột biến xuôi.

Sự thay đổi tần số alen qua mỗi thế hệ:

20