<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">
<b>VỊ TRÍ CỦA NHĨM ỨC CHẾ DPP-4 TRONG KHUYẾN CÁO CỦA ADA 2021 </b>
<i><b>Linagliptin mảnh ghép cuối của nhóm thuốc DPP-4i</b></i>
Bài nói được tài trợ bởi Công ty Boehringer Ingelheim Việt Nam
<i><b>“The views and opinions expressed in this presentation are those of the speaker, and do not reflect the official policy or position of Boehringer </b></i>
<i><b>Ingelheim or any of its affiliates or subsidiaries” </b></i>
EM-VN-101725 PGS.TS.BS Nguyễn Khoa Diệu Vân
<i><b>Phó chủ tịch Hội Nội Tiết - Đái Tháo Đường Việt Nam</b></i>
</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2">
<b>Tỷ lệ bệnh Đái tháo đường đang gia tăng trên toàn thế giới</b>
<i><b>>90% là ĐTĐ type 2 </b></i>
First compounds of each class to be approved: exenatide 2005; sitagliptin 2007; dapagliflozin 2012
DPP4, dipeptidyl peptidase 4; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; SGLT2, sodium-glucose co-transporter-2 International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 9th edn. 2019. (accessed May 2021)
</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">
<b>Các nhóm thuốc hạ ĐH mới ra đời nhằm KSĐH tối ưu</b>
Three new classes introduced: -glucosidase inhibitors, meglitinides
</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">
<b>Các nghiên cứu kiểm soát ĐH ở BN ĐTĐ TRƯỚC năm 2010</b>
<b>Mục tiêu điều trị ĐTĐ trước năm 2010 ?</b>
<b>Blue</b>= Intensive vs standard control using same set of glucose-lowering agent(s)
<b>Purple</b>= Intensive control with a specific agent vs standard care
<b>Red</b>= Placebo- or active-controlled study
<b>*</b>= FDA-mandated cardiovascular safety trial
</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">
<b>Kiểm soát tốt đường huyết là mục tiêu quan trọngtrong điều trị đái tháo đường</b>
Adapted from Stratton IM et al. BMJ. 2000;321(7258):405-12.
</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">
<i>Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006;29:1963-1972. </i>
<b>Đồng thuận ADA - EASD 2006: </b>
<i><b>Chú trọng kiểm soát ĐH & chưa đề cập đến các nhóm thuốc mới</b></i>
<b>DiagnosisLifestyle interventions + metformin</b>
<b>Intensify insulinAdd glitazone<sup>†</sup>Add basal insulin</b>
<b>Add basal or intensify insulin</b>
<b>Add sulfonylurea<sup>†</sup></b>
<b>* Check A1C every 3 months until < 7% and then at leastevery 6 months. </b>
<b>† Although 3 oral agents can be used, initiation andintensification of insulin therapy is preferred based oneffectiveness and expense.</b>
</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">
<b>Kiểm soát đường huyết tích cực so với điều trị chuẩn: </b>
<b>Giảm BC MM nhỏ nhưng không làm giảm biến cố tim mạch và tử vong</b>
<b>ACCORD4,5</b>10 năm<sup>Các thuốc ĐT hạ ĐH ở cả 2 </sup><sub>nhánh</sub>3.4 năm<sup>8.1% (cả 2 nhánh)</sup><sub>–1.1%</sub><sub>c</sub><sup>e</sup><sup>, </sup><b>↓↔↑</b>
<b>VADT6</b>11.5 năm<sup>Các thuốc ĐT hạ ĐH ở cả 2 </sup><sub>nhánh</sub>5.6 năm<sup>9.4% ( cả 2 nhánh)</sup><sub>–1.5%</sub><sub>d</sub><sup>b</sup><sup>, </sup><b>↔↔↔</b>
<i><small>a</small>Obese patients; <small>b</small>Mean baseline HbA<sub>1c</sub>; <small>c</small>Median between-arm difference; <small>d</small>Mean between-arm difference; <small>e</small>Median baseline HbA<sub>1c</sub>.</i>
<i>CV = cardiovascular; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS); ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation; ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial. </i>
<i><b>1. UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837–853. 2. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577–1589. 3. ADVANCE Collaborative Group et al. N Engl J Med. 2008;358:2560–2572. 4. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545–2559. 5. Ismail-Beigi</b></i>
<i><b>F et al. Lancet. 2010;376:419–430. 6. Duckworth W et al. N Engl J Med. 2009;360:129–139.</b></i>
<b>Giảm HbA<sub>1c</sub>có thể phịng ngừa bệnh mạch máu lớnnếu khởi trị sớm,</b>
<b>nhưng tiên lượng tim mạch/ tử vong khôngcải thiện nếu BN mắc ĐTĐ thời gian dài</b>
</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">
<b>Nhóm kiểm sốtđường huyết tích cực ngưng nghiêncứu trong 3.5 năm(thay vì 5.6 năm như dự kiến ban đầu) do tăng tỷ lệ tử vong</b>
February 7, 2008
<b>Kiểm sốt ĐH tích cực: Tăng biến cố hạ ĐH gấp 3 lần & tỷ lệ tử vong</b>
Nhóm điều trị tích cực được dùng 3-5 thuốc ĐTĐ đường uống cùng với insulin
</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">
<b>Các biến cố chính đưa đến quyết định của FDA về CVOT </b>
1. Nissen. Ann Intern Med 2012;157:671–2. 2. Nissen et al. JAMA 2005;294:2581–6. 3. Nissen et al. N Engl J Med 2007;356:2457–71. 4. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59. 5. FDA Guidance for Industry. 6. EMA Guidelines. 7. FDA Safety Information.
UGDP: tolbutamide làm gia tăng nguy cơ tim mạch so với các thuốc điều trị khác
•Nhà tài trợ tự rút
•Rút khỏi thị trường EU1
•Dùng hạn chế tại Mỹ *
Năm 2013, FDA giảm mức độ cảnh báo với rosiglitazone
7
Muraglitazar tiềm ẩn tăng nguy cơ tim
Rosiglitazone liên quan đến tăng nguy cơ
ACCORD: Kiểm sốt ĐH tích cực làm tăng tử suất chung 4
HR 1.22 (95% CI: 1.01-1.46); p = 0.04
<b>Yêu cầu mới của FDA5</b>
<b>Yêu cầu mới của EMA 6</b>
Các thuốc ĐTĐ mới nên chứng minh tính an tồn tim mạch bằng phân tích gộp và một
</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">
<b>Nhóm ức chế DPP4 là nhóm thuốc viên mới đầu tiên cầnthỏa mãn các yêu cầu của FDA về an toàn tim mạch</b>
Three new classes introduced: -glucosidase inhibitors, meglitinides
</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">
<b>Tác động phụ thuộc glucose của GLP-1 truyền TM lên nồng độinsulin và glucagon máu ở BN ĐTĐ type 2</b>
được giá trị bình thường, nồng độ glucagon tăng lên
Khi nồng độ glucose đạt được giá trị bình thường, nồng độ insulin giảm xuống
N=10 BN ĐTĐ type 2. BN được nghiên cứu trong 2 tình huống (truyền GLP-1 và placebo). BN vẫn ăn và uống thuốc bình thường trong 1 ngày giữa thử nghiệm với GLP-1 và placebo.
<i>*p<0.05 GLP-1 vs. placebo. Adapted from Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744. </i>
Giảm ĐM đói và sau ăn , ít nguy cơ hạ ĐH và trung tính trên cân nặng
</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">
<b>Thuốc ức chế DPP-4 làm tăng hoạt tính GLP1 </b>
<i>Adapted from: 1. Drucker DJ. Cell Metab. 2006; 3: 153–65. 2. Ludwig DS. JAMA. 2002; 287: 2414–23. </i> glucose tại gan
Mô ngoại biên
</div><span class="text_page_counter">Trang 13</span><div class="page_container" data-page="13">
<b>Hiệu quả giảm đường huyết của nhóm DPP4i</b>
Meta-analysis: phân tích tổng hợp
*Có ý nghĩa thống kê so với chất được so sánh: đơn trị liệu so với giả dược, DPP-4i + metformin versus metformin, DPP-4i + SU versus SU, DPP-4i + metformin + SU versus metformin + SU, DPP-4i + pioglitazone versus pioglitazone, DPP-4i + insulin versus insulin, pioglitazone versus pioglitazone, DPP-4i + insulin versus insulin. CrI, credible interval; DPP-4i, dipeptidylpeptidase-4 inhibitor; RCT, randomised controlled trial; SU, sulphonylurea
<i>Craddy P et al. Diabetes Ther 2014;5:1</i>
<b>Phân tích tổng hợp 83 nghiên cứu RCT so sánh hiệu quả các thuốc ức chế DPP-4 trong điều trị ĐTĐ týp 2</b>
</div><span class="text_page_counter">Trang 14</span><div class="page_container" data-page="14">
<b>Tác dụng ngoài giảm ĐH của thuốc DPP-4i</b>
<b>Hoạt hóa giao cảmTương tác với ƯCMCHoạt hóa receptor Y<sub>1</sub>Tình trạng tăng đơng</b>
<b>Ức chế DPP-4</b>
</div><span class="text_page_counter">Trang 15</span><div class="page_container" data-page="15">
<b>Linagliptin là ức chế DPP-4 duy nhất hiện nay đào thải chính qua mật và ruột1</b>
<b>Đào thải qua thận2, %</b> và/hoặc theo dõi trước và trong khi dùng thuốc
<small>1. Of currently globally approved DPP-4 inhibitors.</small>
<small>2. Including metabolites and unchanged drug; excretion after single dose administration of C14 labeled drug.</small>
Yêu cầu chỉnh liều trên BN suy thận và/hoặc theo dõichức năng thận do thuốc
</div><span class="text_page_counter">Trang 16</span><div class="page_container" data-page="16">
<b>Liều sử dụng của nhóm thuốc DPP4i ở các giai đoạn của suy thận</b>
<i><b>Linagliptin Không cần chỉnh liều theo chức năng thận1</b></i>
*Saxagliptin recommended daily dose is 2.5 mg or 5 mg od; <small>†</small>Alogliptin prescribing information kidney impairment expressed in CrCl, ml/min
bid, twice daily; CrCl, creatinine clearance; CKD, chronic kidney disease; DPP4, dipeptidyl peptidase-4; eGFR, estimated glomerular filtration rate; ESKD, end-stage kidney disease; od, once daily
1. Trajenta® (linagliptin) summary of product characteristics. May 2021; 2 Merck. Januvia® (sitagliptin) summary of product characteristics. Feb 2021; 3. AstraZeneca. Onglyza® (saxagliptin) summary of product characteristics. Apr 2021; 4. Novartis Galvus® (vildagliptin) summary of product characteristics. Nov 2020; 5. Takeda. Vipidia® (alogliptin) summary of product characteristics. Apr 2021
</div><span class="text_page_counter">Trang 17</span><div class="page_container" data-page="17">
<b>Các thử nghiệm về an tồn TM của các nhóm thuốc DPP4i </b>
Adapted from Johansen. World J Diabetes 2015
</div><span class="text_page_counter">Trang 18</span><div class="page_container" data-page="18">
CV, cardiovascular; OAD, oral antidiabetic drug; SU, sulphonylurea; T2D, type 2 diabetes
<i>1. FDA. Guidance for Industry: Diabetes mellitus — evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. 2008; 2. Nathan DM et al. Diabetes Care 2009;32:193</i>
<b>Góc nhìn lịch sử: bối cảnh CVOT năm 2010 là gì?</b>
<b>SAVOR-TIMI 53EXAMINE</b>
<b>Linagliptin versus placebo</b>
<b>Linagliptin versus SU comparator (glimepiride): first major active comparator CV trial </b>
<i>Tương tác của các quy định khác</i>
<b>Hướng dẫn của FDA cho các thuốc mới</b>
<b>Các nhà tài trợ được yêu cầu chứng minh không tăng rủi ro CV</b>
<i>Khuyến cáo SU điều trị thêm vào metformin </i>
18
</div><span class="text_page_counter">Trang 19</span><div class="page_container" data-page="19">
<b>Thiết kế của các nghiên cứu an toàn TM của thuốc DPP‐4i</b>
</div><span class="text_page_counter">Trang 20</span><div class="page_container" data-page="20">
<b>Hazard ratio (95% CI)</b><i><b>P value</b></i>
<b>EXAMINE: Kết quả lâm sàng với Alogliptin</b>
<b>EXAMINE Safety Endpoints (n=5380)</b>
*Upper boundary of 1-sided repeated CI, alpha level 0.01.
<small>†</small>
CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, urgent revascularization for unstable angina.
CI, confidence interval; CV, cardiovascular; EXAMINE, Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care; MI, myocardial infarction.
<i>White W, et al. N Engl J Med. 2013;369:1327-1335.</i>
</div><span class="text_page_counter">Trang 21</span><div class="page_container" data-page="21">
<b>Các kết quả lâm sàng với Saxagliptin</b>
<b>SAVOR-TIMI Prespecified Composite Endpoints and Mortality (n=16,492)</b>
<b>Hazard ratio (95% CI)</b><i><b>P value</b></i>
CI, confidence interval; CV, cardiovascular; SAVOR-TIMI, Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction.
<i>Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013;369,1317-1326.</i>
</div><span class="text_page_counter">Trang 22</span><div class="page_container" data-page="22">
<b>Hazard ratio (95% CI)</b><i><b>P value</b></i>
<b>Các kết quả phụ cụ thể với Saxagliptin</b>
*Doubling of creatinine, initiation of dialysis, renal transplantation, or creatinine >6.0 mg/dL CI, confidence interval; CV, cardiovascular;
<i>Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013;369,1317-1326.</i>
<b>SAVOR-TIMI Prespecified Individual Endpoints (n=16,492)</b>
</div><span class="text_page_counter">Trang 23</span><div class="page_container" data-page="23">
<b>Kết quả NC Tecos : Các tiêu chí chính và phụ với Sitagliptin</b>
<b>TECOS Per Protocol Analysis (n=14,523)</b>
*Cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for unstable angina.
<small>†</small>
Secondary composite: cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke.
NF, noninferiority; TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin.
<b>Hazard ratio (95% CI)</b><i><b>P value</b></i>
Bất kỳ ung thư nào (ngoại trừ ung
<i>Green JB, et al. N Engl J Med. 2015; Jun 8. [Epub ahead of print]</i>
</div><span class="text_page_counter">Trang 24</span><div class="page_container" data-page="24">
<b>Hazard ratio (95% CI)</b><i><b>P value</b></i>
Nhập viện do suy tim hoặc tử
<b>Kết quả các tiêu chí phụ với Sitagliptin</b>
<b>TECOS Intent to Treat Analysis (n=14,671)</b>
CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction; NF, noninferiority; TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin.
<i>Green JB, et al. N Engl J Med. 2015; Jun 8. [Epub ahead of print]</i>
</div><span class="text_page_counter">Trang 25</span><div class="page_container" data-page="25">
<b>Tính an toàn tim mạch và nguy cơ nhập viện do suy timcủa nhóm thuốc DPP4i qua 3 nghiên cứu</b>
<i>1. Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:1317; 2. White WB et al. N Engl J Med 2013;369:1327; 3. Zannad F et al. Lancet 2015;385;2067-76; </i>
<i>4. Green JB et al. N Engl J Med 2015;373:232; </i>5. <i>Rosenstock J et al. JAMA 2018; doi: 10.1001/jama.2018.18269; </i>6. <i>McGuire DK et al. Circulation</i>
2018;doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038352
Tác động trên thận trong các nghiên cứu này chưa được đề cập.
</div><span class="text_page_counter">Trang 26</span><div class="page_container" data-page="26">
<b>Kết thúc 3 nghiên cứu- Những câu hỏi cịn bỏ ngỏ</b>
Với ưu thế khơng cần chỉnh liều trên nhóm bệnh nhân suy thận, liệu Linagliptin có ưu thế trên BN có bệnh thận do ĐTĐ ?
Linagliptin liệu có thực sự an tồn trên TM không tăng tỷ lệ suy tim nhập viện ?
</div><span class="text_page_counter">Trang 27</span><div class="page_container" data-page="27">
CV, cardiovascular; OAD, oral antidiabetic drug; SU, sulphonylurea; T2D, type 2 diabetes
<i>1. FDA. Guidance for Industry: Diabetes mellitus — evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. 2008; 2. Nathan DM et al. Diabetes Care 2009;32:193</i>
<b>Nghiên cứu CVOT của Linagliptin liệu có trả lời được câu hỏi này?</b>
<b>SAVOR-TIMI 53EXAMINE</b>
<b>Linagliptin versus placebo</b>
<b>Linagliptin versus SU comparator (glimepiride): first major active comparator CV trial </b>
<i>Tương tác của các quy định khác</i>
<b>Hướng dẫn của FDA cho các thuốc mới</b>
<b>Các nhà tài trợ được yêu cầu chứng minh không tăng rủi ro CV</b>
<i>Khuyến cáo SU điều trị thêm vào metformin </i>
27
</div><span class="text_page_counter">Trang 28</span><div class="page_container" data-page="28">
<b>CARMELINA® </b>
<b>*Linagliptin patients only</b>
<b>CV, cardiovascular; T2D, type 2 diabetes</b>
<i><b>Rosenstock J et al. JAMA 2019;321:69</b></i>
<b>Đặc điểm dân số nghiên cứu</b>
</div><span class="text_page_counter">Trang 29</span><div class="page_container" data-page="29">
<b>CARMELINA® đánh giá tính an tồn trên tim mạch và thận về dài hạn của Linagliptin</b>
*Per local guidelines
3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events; CV, cardiovascular; eGFR, estimated glomerular filtration rate; ESKD, end-stage kidney disease; MI, myocardial infarction
<i>Rosenstock J et al. JAMA 2019;321:69 </i>
<b>Randomisedand treated</b>
<b>Linagliptin 5 mg/day + </b>standard of care*
<b>Matching placebo + </b>standard of care*
</div><span class="text_page_counter">Trang 30</span><div class="page_container" data-page="30">
<b>BN ĐTĐ typ 2, đang được điều trị ổn định bằng thuốc hạ ĐH </b>
BMI, body-mass index; CV, cardiovascular; CAD, coronary artery disease; eGFR, estimated glomerular filtration rate; HbA1c, glycated hemoglobin; MI, myocardial infarction; PAD, peripheral artery disease; T2D, type 2 diabetes; UACR, urinary albumin-to-creatinine ratio
<i>Rosenstock J et al. Cardiovasc Diabetol 2018;</i>17:39
<b>Bệnh mạch máu lớn</b>
<b>và albumin niệu (UACR ≥30 mg/g)</b>
≥1 tiêu chuẩn sau:
• eGFR: ≥45−75 ml/min/1.73 m2với UACR >200*
<b>Nguy cơ cao biến cố TM: và/hoặc</b>
</div><span class="text_page_counter">Trang 31</span><div class="page_container" data-page="31">
<b>CARMELINA<sup>® </sup>cho thấy tính an toàn lâu dài của linagliptin trên Tim mạch trên phổ rộng bệnh nhân</b>
</div><span class="text_page_counter">Trang 32</span><div class="page_container" data-page="32">
<b>Comparison of trials should be interpreted with caution due to differences in study design, populations and methodology </b>
CVOT, cardiovascular outcomes trial; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; HHF, hospitalisation for heart failure
<i>1. Filion KB & Suissa S. Diabetes Care 2016;39:735; 2. Rosenstock J et al. JAMA 2019;321:69 </i>
• Tỉ lệ biến cố nhập viện do suy tim trong các CVOTs của thuốc ức chế DPP-4
<b>số nguy cơ cao</b>
</div><span class="text_page_counter">Trang 33</span><div class="page_container" data-page="33">
<b>So với các CVOTs DPP-4i khác, </b>
<b>CARMELINA tuyển chọn BN có nguy cơ bệnh thận cao nhất</b>
</div><span class="text_page_counter">Trang 34</span><div class="page_container" data-page="34">
CV, cardiovascular; CVOT, cardiovascular outcomes trial; eGFR, estimated glomerular filtration rate; ESKD, end-stage kidney disease; VEGF, vascular endothelial growth factor
†ESKD, renal death, ≥50% decrease in eGFR, albuminuria progression, use of retinal photocoagulation or intravitreal injections of an anti-VEGF therapy for diabetic retinopathy, or vitreous haemorrhage or diabetes-related-blindness
<i>1. Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:1317; 2. White WB et al. N Engl J Med 2013;369:1327; 3. Green JB et al. N Engl J Med 2015;373:232; 4. Rosenstock J et al. </i>
<i>JAMA 2018; doi: 10.1001/jama.2018.18269</i>
<b>HR (95% CI)HR (95% CI)</b><i><b>p-value</b></i>
<b>Prespecified adjudicated kidney composite outcome</b>
<b>Other DPP-4 CVOTs<sup>1-3</sup></b>Not studied
<b>ESKD, renal death or ≥40% eGFR decrease<sup>4</sup></b>1.04 (0.89, 1.22)0.6164
<b>Prespecified microvascular composite outcome<sup>†</sup></b>0.86 (0.78, 0.95)0.0032
</div><span class="text_page_counter">Trang 35</span><div class="page_container" data-page="35">
<b>*Exclusion criterion; †Linagliptin patients only</b>
<b>ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; CV, cardiovascular; T2D, type 2 diabetes</b>
<i><b>Rosenstock J et al. JAMA 2019;322:1155</b></i>
</div><span class="text_page_counter">Trang 36</span><div class="page_container" data-page="36">
<b>DPP4i chiếm tỉ trọng tăng dần trong điều trị Đái tháo đường type 2</b>
DPP4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; SGLT2i, sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor; SU, sulphonylurea; T2D, type 2 diabetes; TZD, thiazolidinedione
<i>Montvida O et al. Diabetes Care 2018;41:69 </i>
<b>Tỉ lệ sử dụng các thuốc điều trị sau metformin tính từ năm 2005<sup>Gần 50% vẫn</sup></b>
<b>điều trị với SUs</b>
</div><span class="text_page_counter">Trang 37</span><div class="page_container" data-page="37">
*Data reported from 10 trials; †Data reported from 12 trials RCT, randomised clinical trial; RR, relative risk; SU, sulphonylurea
<i>Hirst JA et al. Diabetologia 2013;56:973</i>
<b>SU cho thấy làm gia tăng nguy cơ hạ đường huyết và tăng cân</b>
<b>Meta-analysis of 6236 patients across 31 RCTs</b>
</div><span class="text_page_counter">Trang 38</span><div class="page_container" data-page="38">
<b>Nghiên cứu CAROLINA® cho thấy tính an tồn TM dài hạn của Linagliptin </b>
<small>All prespecified endpoint events will be confirmed by central adjudication</small>
<small>*Study medication given on top of stable background glucose-lowering therapy: to ensure an adequate level of glycaemic control for participants, investigators could institute glycaemic rescue medication, provided specific protocol criteria were met; investigators were encouraged to treat all other CV risk factors in accordance with local guidelines; †Starting dose of 1 mg/day up-titrated to a potential maximum of 4 mg/day every 4 weeks for the first 16 weeks. The dose of glimepiride was increased if the fasting self-monitored blood glucose values were >110 mg/dl (6.1 mmol/l), unless the investigator thought that it would place the patient at an increased risk of hypoglycaemia. Doses could be up- or down-titrated at any point of the study as required</small>
<small>3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events; 4P-MACE, 4-point major adverse cardiovascular events; CV, cardiovascular; CVOT, cardiovascular outcomes trial; DPP4, dipeptidyl peptidase-4; HbA</small><sub>1c</sub><small>, glycated haemoglobin; MI, myocardial infarction; T2D, type 2 diabetes</small>
<b>CAROLINA® is the only DPP4 inhibitor CVOT with an active comparator</b>
<b>Linagliptin 5 mg/day + </b>standard of care*
<b>Glimepiride 1–4 mg/day† + </b>standard of care*
• Tử vong tim mạch (gồm tử vong do NMCT và ĐQ). • NMCT khơng tử vong (ngoại trừ NMCT thầm lặng) • Đột quỵ khơng tử vong.
<b>Study duration 6.3 years</b>
<b>Kết cục phụ chính</b>
<b>Thời gian đến lần đầu xuất hiện các biến cố:</b>
•HbA<sub>1c</sub>≤7.0% và khơng cần dùng thuốc cấp cứu, khơng có bất kỳ đợt hạ đường huyết trung bình hoặc nặng nào và không tăng cân> 2% ở lần khám cuối cùng.
•<sub>HbA</sub><sub>1c</sub><sub>≤7.0% và khơng cần dùng thuốc cấp cứu và không tăng cân> 2% ở lần khám </sub>cuối cùng.
</div>