Kết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn iv bằng phác đồ có pembrolizumab

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (5.29 MB, 174 trang )

<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">

<b>TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI</b>

<b>NGUYỀN KHÁNH TỒN</b>

<b>KÉT QUẢ ĐIÈU TRỊ BƯỚC MỌT UNG THU PHOI KHƠNG TÉ BÀO NHĨ GIAI ĐOẠN IV </b>

<b>BÀNG PHÁC ĐỊ CỚ PEMBROLIZVMAB</b>

<b>LUẬN ÁN TIÊN Sì Y HỌC</b>

<b>HÀ NỘI - 2024</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2">

<b>NGUYÊN KHÁNH TOÀN</b>

<b>KÉT QUẢ ĐIÈƯ TRỊ BƯỚC MỘT ƯNG THƯ PHÔI KHÔNG TÉ BÀO NHÒ GIAI ĐOẠN IV </b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">

<i>Với tất ca sự kinh trọng và lòng biết ơn sàn sẳc. chơ phép tôi gưi lời cám ơn chán thành nhầt tời:</i>

<i>Dang uỵ. Ban Giâm hiệu. Phòng Dàơ lạo sau (lại học. Bộ mủn Ung thư trường Dụi học Y Hù Nội; Dang uy. Ban Giâm đồc. bệnh viện Ung bướu Nghệ An. bệnh viện K. bệnh viện Bạch Mai. bệnh viện Phôi Trung Ương đã tạo mọi (liêu kiện thuận lợi cho tơi trong suot qua trình học tập và tiên hành nghiên ct'ni đe lói hồn thành luận ân này.</i>

<i>Dặc biệt, tơi xin bày tị lịng kinh trọng và biết om sâu sắc tới PGS. TS. Tạ Vàn Tờ. người Thầy đà ln chi báo, đóng gịp những ỳ kiên quý háu. hướng (lấn và động viên tòi trong suốt q trinh học tập (le tơi có thế hồn thành ỉuận án này.</i>

<i>Tơi xin trân trọng bày to lịng biết (OI sâu sac (ten PGS.TS. Nguyen Quang Trung, bi thư Dáng ùy. giám (toe bệnh vìựn Ung bướu Nghệ An (tà tạo mụi (tiều kiên, tận tình hưởng (lẫn. (tụng viên giúp (tờ tơi trong suốt q trình học tập. làm viộc. nghiên cữu và truyền cho tòi niêm cam hửng và say mê trong nghiên cứu khoa học.</i>

<i>Tôi xin chân thành căm (m anh chị em khoa Nội 2. bênh viện Ung bướu Nghệ An. bạn bè đồng nghiệp (tà luôn động viện và giúp (tờ tỏi n ong q trình học tập và cịng ĩảc.</i>

<i>Tịi võ cùng bìềt ơn nhừng người thân trong gia (tình, bạn bè (tà luôn (lộng viên, giúp (tờ. chia se và ỡ bèn lơi trong suốt q trình học lụp. nghiên cừu (tê tỏi có the hồn thành (tược luận án.</i>

<i>Hà nội. ngày thăng nãm 2023</i>

Tác giã luận án Nguyễn Khánh Toàn

</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">

Tơi là Nguyền Khánh Tồn, nghiên cứu sinh khóa 39 Tnrừng Đại học Y Hà Nội. chuyên ngành Ung thư. xin cam doan:

1. Đây là luận án do ban thân lôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn cua PGS.TS. Tạ Vân Tờ.

2. Công trinh nãy không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác dã dược công bố tại Việt Nam.

3. Cảc số liệu và thông tin trong nghiên cứu lã hoàn loàn chinh xác. trung thực và khách quan, dà dược xác nhận và chấp thuận cua CƯ sư noi

</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">

AE : Adverse Event (Tác dụng không mong muốn) AJCC : American Joint Committee on Cancer

(Úy ban Ung thư Hoa Kỳ) BCTT : Bạch cầu trung tinh

BMI : Body Mass Index (Chi số khối cơ thê) CLVT : Chụp cảt kíp vi tinh

DOR : Duration of Response ( Thời gian kéo dài đáp ửng) ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group

(Tố chức liên hiệp Ung thư Phương Dông)

CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu chuẩn thõng dụng đè đánh giá các biển cổ bẳt lợi) ESMO : European Society for Medical Oncology

(Hiệp hội ung thư Châu Âu)

EGFR TKIs : Thuốc ức chế tyrosine kinase cùa EGFR

GPB : Giải phảu bệnh HMMD : 1 lóa mỏ miền dịch

HFS : 1 lội chửng bàn taybàn chân (Hand-foot syndrome) IARC : International Agency for Research on Cancer

(Cơ quan nghiên cứu Ung thư Quốc tế) NCCN : National Comprehensive Cancer Network

(Mạng lưới Ung thư Quốc gia 1 loa Kỳ) ORR : Overall Response Rate (Ty lệ dáp ứng toàn bộ)

</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">

(Chụp xạ hinh cat lớp đồng vị phóng xạ) PFS : Progression-Free Survival

(Thịi gian sống thêm bệnh khơng liến triên) PS : Physical status (thê trạng chung)

RECIST : Responnse Evaluation Criteria for Solid Tumors (Tiêu chuân đánh giá đáp ứng cho các khói u đặc) SPECT : Single Photon Emission Computed Tomography

(Ghi hình cắt lớp vi linh bằng bức xạ đơn photon) TDKMM : Tác dụng không mong muốn

ƯTBM : ưng thư biêu mỏ UTP : Ung thư phổi

UTPKTBN : Ung thư phôi không lề bào nho.

WHO : World Health Organization (Tô chức Y tế Thế giới).

</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">

ĐẠT VÃN ĐẼ...1

CHƯƠNG I: TÔNG QUAN TÀI LIỆU...3

I. I. Dịch te học...3

1.2. Nguyên nhân và các yêu tỏ nguy cơ... 3

1.3. Chân dốn ung thư phơi khơng tế bào nho...4

1.3.1. Triệu chửng lãm sàng...4

1.3.2. Cận lâm sàng... 6

1.3.3. Chân đoán mỏ bệnh học... 8

1.3.4. Chân đoán giai đoạn bệnh... 10

1.3.5. Các chất chi diêm sinh học... 11

1.6.4. Điều trị các tình huống dặc biệt...25

1.7. Tác dụng khơng mong muốn và quan lý tác dụng không mong muon quan den thuốc mien dịch... 25

1.7.1. Định nghĩa vã phân độ tác dụng không mong muon cùa thuốc ... 25

1.7.2. Nguyên lac theo dòi phát hiện sớm tác dụng không mong muốn liên quan den thuoc miền dịch... 26

1.7.3. Quán lý tác dụng không mong muốn liên quan thuốc miễn di.ch. 26 1.8. Thuốc sư dụng trong nghiên cứu... 26

1.8.1 Thuốc pembrolizumab...26

</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">

1.8.4. Thuốc carboplat in... 30

1.9. Các nghiên cứu điều trị bước một pembroiizumab phối hợp vói bộ đơi platinum trên thế giới... 31

CHƯƠNG 2: ĐÔI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁI’ NGHIÊN CƯU... 33

2.1. Đỗi tượng nghiên cứu... 33

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn... 33

2.1.2. Tiêu chuấn loại trừ... 33

2.2. Địa điếm, thời gian nghiên cứu...34

2.3. Phương pháp nghiên cứu... 34

2.3.1. Thiết ké nghiên cửu... 34

2.3.2. Cờ mầu... 34

2.3.3. Bien so và chi so nghiên cứu... 35

2.3.4. Thu thập sổ liệu...40

2.4. Quy trinh nghiên cứu...40

2.4.1. Ghi nhận đánh giá về lâm sàng và cận làm sàng trước diều trị.... 40

2.4.2. Tiến hãnh điều tri... 42

2.4.3. Đánh giá...43

2.5. Xư lý và phân tích số liệu...44

2.6. Khía cạnh đạo đức cúa đe tài... 45

CHƯƠNG 3: KÉT QUẢ NGHIÊN CỨƯ...47

3.1. Đặc diem lâm sàng, cận lâm sàng dối tượng nghiên cửu...47

3.1.1. Tuổi và giới... 47

3.1.2. Lý do vào viện...48

3.1.3. Thời gian từ khi xuất hiện triệu chủng dầu liên đen khi nhập viện.. 48

3.1.4. Tinh trụng hút thuốc...49

</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">

3.2.1. Phác dồ điều trị pembrolizumab phối hợp bộ đôi platinum... 52

3.2.2. So chu kỳ hóa trị bộ dơi platinum phơi hợp pembrolizumab... 53

3.2.3. Diều tộ tiếp theo sau hỏa tri bộ dôi platinum phổi lx.jp pembrolizumab. 53 3.2.4. Tông sổ chu kỳ điều trị có pembrolizumab...54

3.2.5. Đánh giá dáp ứng...55

3.2.6. Đánh giá đãp ứng theo các yếu tố... 55

3.2.7. Dừng diều trị phổi hợp hay duy tri do nguyên nhân...57

3.2.8. Phác dồ điều trị bước hai... 57

3.2.9. Thời gian sổng thêm bệnh không tiền triên...58

3.2.10. Ti lệ sống thêm bệnh không tiến tricn theo thủng... 58

3.2.11. Thòi gian sống thêm bệnh không tiền then và các mối lien quan... 59

3.2.12. Thin gian sống thêm toàn bộ... 74

3.2.13. Ti lộ sống tồn bộ theo tháng... 74

3.3. Tác dụng khơng mong muốn... 75

3.3.1. Tác dụng không mong muốn trên làm sàng...75

3.3.2. Tác (lụng không mong muốn trên hệ tạo huyết...76

3.3.3. Tác dụng không mong muốn trên chức năng gan thận... 77

3.3.4. Tác dụng không mong muốn liên quan đến miền dịch... 78

3.3.5. Mối liên quan giừa tác dụng không mong muốn đến phác đổ bộ dôi platinum phổi họp với pembrolizumab... 79

</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">

Chương 4: BÀN LUẬN...81

4.1 Đặc diêm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phoi khơng tể bào nhị giai đoạn IV... 81

4.1.7. Các phương pháp điều trị trước...84

4.2. Kct quá diêu trị pembrolizumab phôi hợp bộ dôi platinum... 85

4.2.1. Phác dồ diều trị... 85

4.2.2. Dành giá dáp ứng... 90

4.2.3. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển... 93

4.2.4 Diều trị tiếp theo... 103

4.2.5. Thời gian sống thêm toàn bộ... 105

4.3 .Tác dụng không mong muốn... 110

4.3.1. Một số tác dụng không mong muốn... 110

4.3.2. Mối liên quan đen tác dụng không mong muốn... 114

4.4. Hạn che của nghiên cứu... 115

</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">

Báng 1.1. Chan đoán giai đoạn theo phân loại AJCC 8. năm 2017... 10

Bang 3.1. Tuổi vã giới...47

Bang 3.7. Mức độ biểu hiện PD-L1...51

Bang 3.8. Các phương pháp diều trị trước... 52

Bang 3.9. Phác dồ pembrolizumab phối họp bộ dôi platinum... 52

Bang 3.10. số chu kỳ hóa trị bộ đơi platinum phổi hợp pembrolizumab... 53

Bang 3.11. Điều trị tiếp theo sau hóa trị bộ đỏi platinum phổi họp pembrolizuniab...53

Bang 3.12. Tông số chu kỳ diều trị có pembrolizumab... 54

Bang 3.13. Đánh giá dáp ứng...55

Bang 3.14. Dành giã dáp ứng theo các yểu tố...55

Bang 3.15. Dừng diều trị do nguyên nhân... 57

Bang 3.16. Phác đỗ diều trị bước hai...57

Báng 3.17. Tí lệ sống bệnh khơng tiến triển theo tháng... 58

Báng 3.18. Thòi gian sổng thêm bệnh không tiến triển theo giới... 59

Bang3.19.Thờigian sống thêm bệnh không tiến hiên theotuổi...60

Bang 3.20. Thịi gian sơng thèm bệnh khơng tiến triển theo chi số toàn trạng.... 61

Bang 3.21. Thời gian sống thèm bệnh không tiến triển theo bệnh phối hợp.. 62

Bang 3.22. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triên theo tinh trạng hút thuốc.... 63 Bang 3.23. Then gian sổng thêm bệnh không tiền triển theo giãi phẫu bệnh. 64

</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">

Bang 3.26. Thòi gian sổng thân bệnh khơng tìối triển theo phác đồ điều trị...67

Bang 3.27. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo số chu kỳ hoa trị bộ đôi platinum phối họp pembrolizumab...68

Bang 3.28. Thìn gian sổng thêm bệnh khơng tiến triến theo mức độ biếu hiện

Bang 3.31. Thời gian sổng thêm bệnh khơng tiến triển theo 3 nhóm...72

Báng 3.32. Thời gian sóng thèm bệnh khơng tiến triển theo dáp úng...73

Bang 3.33. Ti lệ sồng toàn bộ theo tháng... 74

Bang 3.34. Tác dụng không mong muốn trẽn lãm sảng...75

Báng 3.35. Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết... 76

Bang 3.36. Tác dụng không mong muốn trên chức năng gan thận... 77

Bang 3.37. Tác dụng không mong muốn liên quan đến miễn dịch... 78

Bang 3.38. Mỗi hèn quan giủa tác dụng không mong muốn đen phác đồ bộ dôi platinum phối họp với pembrolizumab...79

Bang 3.39. Mồi liên quan giữa tác dụng không mong muốn với bệnh phối họp... 79

Bang 3.40. Mối liên quan giùa tác dụng không mong muốn đen tuồi... 80

Bang 4.1. Kết qua diều trị hỏa chất bộ đôi platinum vã thuốc điều trị mien dịch trong một số nghiên cứu... 94

</div><span class="text_page_counter">Trang 13</span><div class="page_container" data-page="13">

Bicu đỗ 3.1. Chi sổ toàn trạng...50

Biêu đổ 3.2. Phân loại mô bệnh học... 51

Biêu đồ 3.3. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triên... 58

Biêu đồ 3.4. Thời gian sống thèm bệnh không tiến tricn theo giới...59

Biêu dồ 3.5. Then gian sồng thêm bệnh khơng tiến triền theo tuổi...60

Biểu đồ 3.6. T11ỜÌ gian sống thêm bệnh khơng tiến niên theo chi sổ tồn trạng... 61

Biêu đồ 3.7. Thời gian sóng thêm bệnh khơng tiến triển theo bệnh phổi họp 62 Biêu đồ 3.8. Thời gian sống thèm bệnh không tiến triển theo tinh trạng hút thuốc.. 63

Biêu đỗ 3.9. Thời gian sống thêm bệnh không tiến trial theo giai phẫu bệnh.... 64

Biêu đồ 3.10. Thời gian sống thêm bệnh không tiến h iên theo tinh trạng di căn nào... 65

Biêu đổ 3.11. Tliời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo số vị tri di cán... 66

Biêu đỗ 3.12. Thời gian sồng thêm bợih không tiến triền theo phác dỗ dien trị 67 Biêu dồ 3.13. Thời gian sồng thèm bệnh không tiến hiên theo số chu kỳ hỏa trị bộ đòi platinum phối họp pembrolizumab...68

Biểu đồ 3.14. Thời gian sổng thèm bệnh không tiến trial theo mức độ biêu

Biểu đồ 3.17. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo 3 nhóm... 72

Biêu dồ 3.18. Thời gian sóng thêm bệnh khơng tiến triền theo đáp úng... 73

Biêu dồ 3.19. Thời gian sống thêm trung vị toàn bộ...74

</div><span class="text_page_counter">Trang 14</span><div class="page_container" data-page="14">

Hình 1.1. Sự gắn kct PD-L I cua le bào u và PD-1 cua te bão T... 16 Hình 1.2. Cường độ bắt màu cua lề bào u trên hóa mỏ miền dịch... 18 Hình 1.3. Hướng dẫn diều trị ung thư phơi khơng tế bào nhó giai đoạn IV có

dột biến gcn cua ESMO nám 2023... 19 I lình 1.4. I lường dần diều trị ung thư phơi khơng tế bào nhó. khơng váy. giai

đoạn IV khơng có dột biển gcn. khơng có chống chi định diều tri miền dịch cúa ESMO năm 2023... 21 Hình 1.5. Hướng dần diều trị ung thư phôi tế bào vày. giai đoạn IV khơng có

chống chi định diều trị miền dịch cua ESMO năm 2023.22 Hình 1.6. Hướng dần điều trị ung thư phơi khơng tế bào nhó khơng có đột

biển gcn theo NCCN năm 2020...23

I linh 1.7. Thuốc pembrolizumab... 26

</div><span class="text_page_counter">Trang 15</span><div class="page_container" data-page="15">

DẠ I VÁN DÈ

Ung thư phôi lã một trong những bệnh ung thư phô biên trẽn toàn the giới trong nhùng thập ký gằn đây. Theo GLOBOCAN năm 2020 trên toàn thế giới có hơn 2.206 triệu sỗ ca mắc mói. dửng hàng thứ 2 sau ung thư vú. chiếm tông sổ 11.4% bệnh nhân ung thư. Năm 2020. Việt Nam phát hiện 26.262 (14.4%) ca mac mới. và 23.797 trưởng hợp ung thư phôi tir vong. Đây thật sự là gánh nặng cho ngành y te và cho ca xã hội1.

Theo ghi nhận, có khống 80-85% bệnh nhản ung thư phối không te bảo nho dược phát hiện bệnh ờ giai đoạn muộn, khơng cịn kha nãng phẫu thuật, vì vậy điều trị đích lã lựa chọn đầu tiên. Tuy nhiên, tý lộ đột biến EGFR chi chiếm khoáng 10% ở người da trắng và 50% ờ người châu Á, chu yểu exon 19 (45%) và 21 (40%). Đột biến ALK gặp ờ khoang 5%, và hiếm tim thấy ờ bệnh nhàn ung thư phôi lề bào vả/ \

Điều trị miền dịch trong ung thư dà được ứng dụng trong những năm gần dây. gắn liền với hộ thống miền dịch tự thân. PD-L1 (Programmed cell death protein 1) lã protein xuyên mãng trẽn be mặt tế bão. hoạt dộng như một receptor với PI)-1 trên be mật lympho T. vai trò diều hòa mien dịch tế bào T. hạn chế tôn thương mô. thực hiện chết tế bào theo chương trinh. Các tể bào ung thư tạo ra: PD-L1. PD-L2. CTLA-4 (Cytotoxic- T- lymphocyte associated protein 4). CD152. Khi PD-L1 và PD-1 gán kết với nhau, phức hợp nãy giúp tế bão ung thư thoát khoi sự chét tế bão theo chương trinh, không bị tế bào T tiêu diệt. Điều trị mien dịch là dùng khăng thê dơn dòng ngăn việc kct hợp PDI và PĐ-L14 7.

Kết quá KEYNOTE-024 (2016) diều trị pembrolizumab bước một giúp kéo dãi thời gian sống bệnh không tiền triển cũng như thời gian sống thêm trung bình tồn bộ ơ những bệnh nhân ung thư phôi không tế bào nho giai đoạn muộn cỏ mức độ biêu hiện PI>L I >50% so với hóa trịs

</div><span class="text_page_counter">Trang 16</span><div class="page_container" data-page="16">

Nghiên ciru KEYNOTE-189 (2018) trên những bệnh nhân ung thư phối không tế bào nho. khơng vây. khơng có dột biến EGFR và ALK. mửc độ biêu hiện PD-L1 Ư các mức độ khác nhau (< 1%, > 1%. 1-49%, >50%). cho thấy thời gian sống bệnh không tiến triến là 8.8 tháng ớ nhóm pembrolizumab phối hợp hóa chất so vói 4.9 tháng ờ nhõm gia dược phối hợp hóa chất9.

Nghiên cứu ngầu nhiên, mù dói, pha 3 KEYNOTE-407 (2018) trên bệnh nhãn ung thư phôi loại tề bào váy giai đoạn IV. khơng có dột biền gcn. cho kct luận phối hợp penibrolizumab với hóa chất trong điều trị bước một giúp kẽo dài thời gian sồng thêm so với hóa tri đon thuần10.

Tháng 10/2017. Bộ Y tể Việt Nam cấp phép điêu trị pcmbrolizumab trên bệnh nhân ung thư phôi không tố bào nho sau thất bại hóa chất. Tháng 8/2018. FDA dà chấp thuận pcmbrolixumab phối hợp bộ đôi platinum trong điều trị bước một ung thư phôi không te bão nhô11.

Tại thời diem lien hành nghiên cứu. ớ Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu qua diều trị pembrolizumab phoi hợp hóa trị trong ung thư phôi không te bão nho. Vi vậy, chúng tôi tiên hãnh de tải “Kết quá diều trị bước một ung thư phổi khơng tể bào nhó giai đoạn IV bằng phác đồ có pvinbrolizumab" với mục tiêu sau:

<i>1. Dúnh giá kết quà (liều ỉrị bước một ung thư phoi không tể hào nhô giai đoạn tt'bung phác (tồ cỏ pemhrolizumub tại một sổ bệnh viện ừ t iệt Nam.2. Dánh giũ một sỏ túc (lụng không mong muon cũa phác (tồ (tiều trị trên.</i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 17</span><div class="page_container" data-page="17">

CHƯƠNG 1 TÒNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Dịch lề học

Ung thư phôi lã bệnh lý ác tinh phô biến nhất trong vải thập ký qua và có xu hướng gia tâng nhanh trong những nânì gần đày. Tụi Mỳ ung thư phối là nguyên nhân gãy tư vong hãng dâu trong các bênh ung thư. Trong nâm 2020 ghi nhộn phát hiện 228.820 ca mắc mới và 135.720 bệnh nhàn lư vong (72.500 bệnh nhân nam vã 63.220 bệnh nhân nừ),:. Có khoang 19% bệnh nhân ung thư phôi sổng sau 5 nám sau khi chân đốn, bao gom ung thư phơi khơng tề bào nho và ung thư phôi tế bào nho. Từ nảm 2009 den nảm 2015. thời gian sống sau 5 nãm bệnh nhân ung thư phôi tụi Mỳ đạt dược là 25%’’.

Ưng thư chiếm khống 19% tơng số ca tứ vong ờ Việt Nam. Ưng thư phôi lã loại ung thư phố biển thử hai vã là nguyên nhãn gây tư vong do ung thư dứng thứ hai ơ người Việt ké từ nám 2012. với ước tinh 26.262 ca mắc mói và 2 3.797 ca lư vong do ung thư vào nảm 20201415.

1.2. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ

Ti lệ mac ung thư phôi tren the giới câng lúc càng gia tảng và khuynh hướng này rất rị rệt ơ giói nữ do liên quan với thói quen hút thuốc lá.

- Thuổc lã: Hũt thuốc có liên quan den 90% các trường hợp ung thư phôi. Các lác nhân ung thư trong khói thuốc lã tương tác với các DNA vã thúc đấy các đột biến gcn trong tế bào phơi dẫn đen hình thành ung thư15 's.

o nhiễm không khi: chắt benzopyrene, đioxii lưu huỳnh và oxit sắt. hiện diện trong khơng khi ị nhiễm gãy ra ung thư ơ dộng vật. Các bức xạ ion hóa trong mỏi trưởng như uranium, khi radon 222 phàn rà tử radium, polonium 218. 214 và 210 cùng được xem là các yếu tổ nguy cơ dù hiếm gặp. Tẩt cá các chat dong vị phóng xạ này dược phóng thích từ dất. đá và thậm chi tữ các vật liệu xây dựng1920.

</div><span class="text_page_counter">Trang 18</span><div class="page_container" data-page="18">

Bệnh lý mãn tinh ơ phối: bệnh phối tắc nghẽn mạn tinh. hen. các nốt vơi hóa. các sẹo cũ, tốn thương lao. các viêm phe quán mụn có dị san dụng biêu bi.

- Yếu tố gcn trong: Ngoài dột bicn gen EGFR, KRAS và BRAF. các bất thưởng về di truyền khác cỏ thê làm thay đồi liệu trinh điều trị ung thư phổi khống tể bào nhó. cịn có phức hợp tái sap xcp gen lien quan dền hoạt tính tyrosine kinase cua thụ thê ALK (vốn nhạy cam với các tác nhàn ức che ALK). tái sảp xếp gen R0S1, phức hợp chuyên vị RET. dột biến MEK và sự khuếch dại gen MET (mà hóa cho thụ the ycu tố phát triển tế bão gan)12 ■*. 1.3. Chân đoán ung thư phổi khơng tể bào nhó

<i>Lỉ. I. Triệu chừng lâm sàng</i>

Ung thư phôi cỏ dien lien âm thầm, thường không biéu hiện triệu chứng ờ giai đoạn đầu cua bệnh vi phơi có it thần kinh cam giác đau và nhờ kha nàng dự trừ hò hẩp khá lớn cua cá hai phơi.

<i>• Các triệu chứng (ỉo sự phát trièn tại cho. lại vùng cùa khôi u.</i>

- Các khối u ờ ngoại vi thường không biêu hiện triệu chứng làm sàng khi cịn nhó.

- Các khối u ờ trung lâm thường gãy ho. ho ra máu. các triệu chứng bit tắc phế quan và gày viêm phế quan tẳc nghẽn.

- ('ác triệu chủng do khối u xâm lẩn vào trung that: dau. khàn tiếng, khó thớ. nuốt khó. phù ảo khốc...

- Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cũng bèn với dị cam vùng da chi phối bời đổl sổng cò 7 (C7) vả ngực I (DI) do u xâm lấn dinh phôi, phá huy xương sườn I gày chèn ép dám rối thần kinh cành ta/2.

- Hội chứng Claudc-Bemard-liomcr: sụp mi. co dồng tư. lác ngoài, đau vai gáy do u dinh phối xâm lấn hạch thần kinh giao cam và đám rối thằn kinh vũng cỏ.

</div><span class="text_page_counter">Trang 19</span><div class="page_container" data-page="19">

- Dau và lieu xương sườn do ung Ihư xâm lẩn. - Tràn dịch mãng phối ác linh"’:4.

<i>* Các hội chừng cận I/.</i>

- Các hội chửng nội tiết:

+ Hội chửng tiết hormon chổng bài niệu không phù hợp ADH (SIADH): gáy hạ natri trong huyết thanh, có the dần đen hì lần. ngủ lịm hay co giật.

+ Hội chứng tâng tiết ACTH: sút càn. tảng huyết áp. phù. giam kali huyết, ACTII huyết thanh cao.

+ Tâng calci huyết.

+ Hội chứng do lủng sân sinh 0HCG: biếu hiện lãm sàng là chứng vú to ờ nam giới và dậy thi sớm ở nừ giới.

+ Tâng sân sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin. - Các hội chửng thằn kinh: Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược cơ gia), bệnh thần kinh cám giác bán cắp tinh.

- Hội chứng Pierre Maric: lo dầu chi. đau nhức phi đại xương khớp. - Các hội chứng cận u biêu hiện ơ da: viêm cơ da. dãy lớp gai. chai hoặc da sừng hố ơ lõng bàn lay và gót chân.

- Các biêu hiện ờ lim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc. huyết lẩc không nhiẻm khuẩn, huyết tắc ơ xa. tinh trọng máu nhanh đòng chiếm 10 -

15%. So lượng tiêu cầu làng, tảng sinh sợi huyết 54% các trưởng hợp. - Các biêu hiện ơ thận: viêm cầu thận mãng vả các hội chứng về thận.

<i>• Các triệu chừng (li cân.</i>

Ung thư phơi khơng tê bão nho cỏ ihê di cân lới bât ki vị tri não trên cơ the nhưng phố biển nhất là di cân não. xương, gan...

- Đau đầu và các hội chứng thần kinh tuỳ theo vị tri di căn não. - Đau xương do di càn xương* M.

- Đau vũng hạ sườn phai, vãng da, suy kiệt do di cân gan.

</div><span class="text_page_counter">Trang 20</span><div class="page_container" data-page="20">

<i>* Cức trifu chửng loàn than.</i>

- Chán ân, gầy sút cân là triệu chứng phố biến. - Thiểu mâu. sốt.

Tuy nhiên, các triệu chửng lâm sàng cùa ung thư phối khơng tế bão nhị thường khơng đặc hiệu nên chi có ỷ nghĩa gợi ý cho chân đoán2’ 24 2 .

<i>Chụp X/quang ngực thường quy</i>

Cho phép biết được hình anh. vị tri cua khối u phối. Ngồi ra cịn cho biết tơn thương đó có thê đà xâm lần vào trung thất, mãng phôi, mãng tim gây trân dịch các tạng này. di cản hạch rốn phôi hai bên và trung thắt, tôn thương là một khối hay nhiều khối, một bên hay cã hai bên phôi, tòn thương các xương lỗng ngực bao gồm các xương sườn, các xương đổt sống, xương ức 5.

• CLVT đánh giá khối u phơi và mức độ xâm lấn.

• Đánh giá kích thước khối u. do thê tích u. xác định vị tri khối u.

- Xâm lẳn mãng phôi: Các nghiên cứu cho thấy rằng, các nốt ơ màng phỏi hoặc dày màng phôi Là dẩu hiệu di cản màng phơi, ngay ca khi khơng có tràn dịch màng phơi.

• Xâm lấn thành ngực: Dấu hiệu xâm lấn thành ngực có the bao gồm mắt cấu trúc, khối u xâm lẩn vào thành ngực, khối u lớn liên tục với thành ngực.

- Xâm lẳn trung thất: Một vài nghiên cứu sư dụng CLVT dê xãc định xâm lẩn trang that và dựdoán kha nâng cat bo khối II.

• CLVT xácđịnh di cànhạch.

Kích cờ các hạch bạch huyết là > lem theo dưỡng kinh bé nhất được chấp nhận là một chi tiêu đảnh giá di cân các hạch bạch huyết.

• CLVT xác định di cán xa

Ưng thư phôi hay gặp di cân nào. xương, gan...2* ■:.

</div><span class="text_page_counter">Trang 21</span><div class="page_container" data-page="21">

Siêu ám giúp cho việc chân đoán giai đoạn chinh xác hon bằng cách dành giã các tổn thương di cân xa vào các tạng vã các co quan khác ’.

<i>Chụp cộng hưởng từ</i>

Chụp cộng hương từ dược sư dụng đánh giã nhùng bệnh nhàn có u o vũng dinh phơi (thuỳ trên hoặc ung thư rành trên), đánh giá linh trạng di cân hạch trung that, dậc biệt là các trường hợp nghi ngõ di cân não32.

<i>Chụp xọ hình xương</i>

Chụp khung xương loàn thân dê dãnh giá tinh trạng di cân xương35.

<i>Chụp SPECT</i>

SPECT là một cóng cụ chân đốn khơng xâm nhập sư dụng dồng vị phát lia gama dê ứng dụng xạ hinh (99m Tc MI BI), có giá trị trong chân đoán đánh giá di cán hạch trung thấi dè xác định giai doạn trong ung thư phôi chinh xác hon CLVT và giúp chúng ta dự báo kha nàng đáp ứng và theo dõi dáp ứng hóa trị'3.

PET-CT là một phương pháp tương dổi mói dê đánh giá những bệnh nhân ung thư phôi. Với nguyên lý là te bão ung thư hấp thu và chuyền hoá đường cao hơn 20 lần so với tể bào lành người ta tiêm chất 2-(18F) fluoro-2-deoxy-D- glucosc vào lĩnh mạch bệnh nhãn, le bão sau khi hap thu sè phát xạ và dược ghi hình. Độ nhạy và độ đặc hiệu cùa phương pháp này lã 85% dền 90" o ' '

<i>Nộì soi phcquun</i>

Nội soi phe quan bang ống mềm dưới ánh sáng tráng hoặc ánh sàng huỳnh quang quan sát trực tiếp dược tôn thương, xác định dược vị tri tôn thương trên cây phe quan dưới dạng u sùi hoặc loét, thâm nhiễm, chít hụp... Qua nội soi. tiên hãnh các kỳ thuật chai rữa niêm mạc phê quán, sinh thiết

</div><span class="text_page_counter">Trang 22</span><div class="page_container" data-page="22">

khối u. sinh thiết kim nho xuyên thành phế quan, làm chân đốn IC bào hục. mị bệnh học. Nội soi phế quán sứ dụng Video scope phóng đại, nhuộm màu giúp quan sát de hem. nhờ vậy phát hiện tôn thương tir ràt sớm với độ chinh xãc 95%56 3S.

<i>Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướnịi (lẫn cùa CLỈT.</i>

Tiên hành dưa chinh xác kim sinh thict vào tới u dê tiến hãnh cat hoặc hút bệnh phàm làm mơ bệnh học. Kim sinh thicl nói chung có hai loại kim hút và kim cắt.

Kim hút: Kim tháng, kim Chiba.

Kim cẳt: Kim Green có đầu cất. kim Westcott có lỏ đựng bệnh phẩm ngay sát đầu kim, kim Tru-cut bệnh phàm dược cắt nằm ờ bên trong, bệnh phàm lấy được là nhờ kết họp giừa phần kim cắt trong với võ cat ngoài 6 :9 ’°.

<i>Nội soi chọc hút xuyên thành phế quan</i>

Nội soi chọc hút xuyên thành phể quan dược ứng dụng rộng rãi trong các trung tâm chân đoản các bệnh li phơi, dược thực hiện tốt nhất vói thiết bị soi huỳnh quang dê xác định chính xác vị tri lỏn thương. Nội soi chọc hút xuyên thành phe quan đánh giá các tôn thương hạch bạch huyết ờ trung that: cho tý lộ dương tinh 60% ơ bệnh nhân cỏ hạch di cân trên 2cm. Hcrmens (2003) thực hiện nội soi chọc hút xuyên thành phế quan cho 106/264 bệnh nhân chẩn đoán ung thư phơi, két qua mị bệnh học dương tinh 63/106 (59%) vã 20/106 (26%) bệnh nhân hạch trung thất dương tinh s.

Hiện nay. nội soi lồng ngực ít được thực hiện vi các biến chứng cua nó và các kỳ thuật cao thay thề phương pháp này’9

Theo phàn loại mô học ung thư phối khơng tế bào nhó cua Tố chức y te the giới nãm 201542.

</div><span class="text_page_counter">Trang 23</span><div class="page_container" data-page="23">

<i>Ung thir biêu mơ tuyển</i>

ưng thir biểu mị tuyến đặc trưng vi thế bơi cấu trúc tuyến, ống. túi. hoặc dạc. có sự tạo nhay các te bão u thay dơi tùy theo dộ biệt hóa. Biệt hóa vừa: tế bào có nhân trịn, nhiễm sắc thơ. hạt nhàn 10 nồi rị. bào tương có lượng vừa phai và có the chứa nhùng khơng bào dạng nhay nho hay thô.

Ưng thư biêu mô tuyên chia thành nhiêu dưới nhóm:

Ưng thư biêu mơ tun dụng lát vách (Lcpidic Adenocarcinoma): lã sự tàng sinh lớp dơn các te bào khơng diên hình từ nhẹ đến vừa. tế báo hĩnh trịn hoặc hình khối với nhàn giàu chất nhiễm sầc vã thường với bao phu thành phế nang dược mở rộng. Ưng thư bièu mò tuyển dạng lát vách thay thề thuật ngừ ung thư biêu mô tuyến tiêu phế quán- phe nang trong phân loại trước.

Ưng thư biếu mõ nhầy tuyển xâm nhập bao gồm các loại ung thư biêu mô tuyển hồn hợp nhầy vã không chế nhầy xàm nhập. Được phân loại theo mẩu cầu tnìc chu yen trong mỏ phẫu thuật, được kiêm tra mị bệnh học tồn điện và dánh giá theo phương pháp bản định lượng các thê xâm nhập như chùm nang. nhú. dặc hoặc vi nhú.

Ưng thư biểu mò tuyến dụng vi nhú dược thèm vào như lã một thứ typ chinh vi tiên lượng kẽm. Thứ typ này gốm các tể bào phát triển tạo các "búi" nhú mà không có thành phần trục liên kểt xơ mạch.

Ưng thư biêu mò tuyển dạng nhú.

Ưng thư biêu mỏ tuyến dạng tủi tuyến hay dạng chũm nang. Ưng thư bicu mõ tuyên dạng dặc.

Ưng thư biêu mỏ tuyến dạngkeo. Ung thư biếu mó tuyến dạng thai. Ưng thư biêu mỏ tuyền dạng ruột.

Ưng thư biêu mô tuyến xâm nhập tối thiểu: Dạng không chế nhầy và dạng chế nhầy.

</div><span class="text_page_counter">Trang 24</span><div class="page_container" data-page="24">

Các tốn thương tiền xám nhập: Tảng sán tuyến khơng điền hình vã ung thư biểu mơ tuyền tại chỏ45.

Ưng thư biêu mò tế bào vảy là một khối u biêu mỏ ác tính cõ đặc trưng là các tế bào u biệt hóa váy hình hành các hình anh cầu sừng và the keratin:

Ưng thư biếu mò tế bào vay sừng hố. Ung thư biêu mơ te bào vay khơng sừng hố. Ưng thư biêu mơ tế bào vây dạng đáy. Ưng thư biêu mô tế bào vay tại chỗ.

<i>Ung thư hiên mô tuyển- vây.Ung thư biếu mô tế hào lởn.Ung thư hiểu mơ tể hào hình thoi.Ung thư hiều mơ tể hào khống lo'' 45.1.3.4. Chân dốn giai doạn bệnh</i>

u ngun phát (T)

TO Khơng cị u nguyên phát

Kích thước Ư < 3cm. bao quanh bui nhu mỏ hoặc mãng phổi lạng không dấu xàm lẩn gần hơn cuống phôi Ihùy trên nội SOI phe quán

Tla Kích thước u < lem

Tlb Kích thước Ư > lem nhưng < 2cm Tie Kích thước u > 2cm nhưng < 3cm

Kích thước Ư >3cm nhưng < 5cm hoặc cỏ bất kỳ đặc tính sau dày: xàm lan máng phổi tạng xâm lấn phe quan gỗc cách canna xa hơn 2cm, xẹp viêm phôi thủy nhưng không hết tốn bộ phơi

T2a Kich thước u >3cm nhưng < 4cm T2b Kích thước u >4cm nhưng < 5cm

</div><span class="text_page_counter">Trang 25</span><div class="page_container" data-page="25">

Giai đoạn IV T3

Kích thước Ư > 5cm nhưng < 7cm hoặc xâm lẳn trực tiếp váo thành ngực, co hoành, thần kinh hoành, inane phối tiling thất máng ngoài tim hoỳc bướu xám lấn phế quán gốc cách canna gần hơn 2cm; hoặc Xụp phối viêm phối tấc nghèn toàn bộ một bên phối hoặc nốt di cân cùng thủy phôi

Kich thước Ư >7cm 11OẶC bât kỹ kích thước xâm kin váo tun. mạch máu lim. khi quan, thần kinh hồi thanh quan, thục quan, thản dot sồng, canna: hoặc nót di cán khác thuy cũng bèn phịi Hạch vũng (N)

NO Không di cản hạch vũng

Nl <sup>Di càn hạch quanh phe quan, hạch rón phổi, trong phồi cũng </sup> bèn kê cã do xâm lấn trục tiếp

N2 Di cán hạch trung that cùng bèn hoặc hạch dưới canna N3 Di cản hạch tiling that dổi bẽn hạch rổn phổi dỗi bên

Di cân xa (M

MO Không di cản xa

Mla <sup>Di cản thủy phổi dối bên nốt màng phổi hoặc trân dịch màng </sup> phối

Mlb Di cán ngoài lỗng ngực đem ố một vị tri

MIC Di căn ngoài lồng ngực nhiều ồ một hoặc nhiều vị tri

Giai đoạn IVA Bát kỳT Bất kỳN <sub>Mla.b</sub> Giai đoụn IVB Bắt kỳ T Bất kỳN Mlc

CEA (Carcino Embryonic Antigen): Nghiên cứu cua Tomita M và cộng sự (2005) cho thấy hàm lượng CEA tâng có sự khác biệt giừa ung thư phôi giai đoạn I và III. nhừng bệnh nhân có nồng độ CEA táng cao trước phẫu thuật thi có tiên lượng xẩu. đặc biệt là ung thư biêu mô tuyển4*.

see (Squamous Cell Carcinoma): độ nhạy cua scc trong ung thư phôi không cao. lừ 25 - 60% và rat thấp ư ung ihư biêu mỏ tuyên cùa phôi < 5%.

Cyfra 21-1 (Fragmens of Cytokeratin 19): tảng trong ung thư phối, ung thư bàng quang xâm lấn tiến tricn. Độ nhạy cua Cyfra 21-1 đạt lừ 55 - 83% tùy theo tìmg týp mị bệnh học và kích thước khối u1 iS.

</div><span class="text_page_counter">Trang 26</span><div class="page_container" data-page="26">

1.4. Dột biến gen

Dột biến gen EGFR

EGFR là một glycoprotein bề mật màng, gồm một vùng gắn kết các phổi tử nam ngoài màng tế bão. một vùng xuyên màng dặc hiệu và một vùng trong tế bão với vai trỏ kích thích sự tâng sinh, biệt hoá cùa te vào binh thường vã các tế bão ác tinh. Khi phối tứ lã yến tố phát then biền bi (Epidermal Growth Factor: EGF) gắn với EGFR sẽ gày nên sự phân cực thụ the và sự tự phosphoryl hoá vùng có hoạt tính enzym cua thụ thê. Diêu này khơi đầu cho một loạt phàn ủng te bào dẫn đen sự tâng sinh và tiên triền ác tinh cua khối u: táng sinh mạch máu. di cán và ức che quá trinh chét theo chương trinh.

Dột biển gen EGFR xay ra ơ giai đoạn rất sớm và có tỹ lộ cao trong ung thư phôi không tế bão nhó. Tất cã các đột biến gây hoạt hóa EGFR đền thuộc vùng bám adenosine triphosphate (ATP) cua thụ thè tyrosine kinase, cùng dồng thời là vị tri tương tác cua các loại thuốc ức chc tyrosine kinase cua EGFR (EGFR TKls). Các đột biến gen EGFR thuộc bốn exon 18-21, mã hóa vùng tyrosine kinase, khiển cho protein EGFR luôn trong trạng thãi hoạt hóa khơng phụ thuộc vào phơi từ. có tác dụng tăng sự nhạy cam cùa khơi u hoặc giúp kháng lụi các EGFR TKIs'9 íl.

Tái sấp xếp gen ALK

Gcn ALK nằm trên nhiễm sẳc thế số 2 (2p23). Tái sap xcp gcn ALK chiếm 3-7% ung thư phơi khơng tề bào nhó. phơ biến ơ bệnh nhàn ung thư biêu mó tuyến, có hút thuốc, nừ tre tuổi khơng có dột bien EGFR và

KRAS

25

ỉ

.

Tái sắp xếp gen ROS1

ROSI là một thụ thè có hoạt tinh tyrosin kinase xuyên màng có quan hệ gần với ALK. Xuất hiện ROSI sê hoạt hoá theo con dường giống như nhừng thụ thê tyrosin khác. Chuyên đoạn nhiễm sắc thê cùa ROS1 có khoang 1% den 2% các bệnh nhân ung thư phôi không te bào nho gan lien với nhiều chất

</div><span class="text_page_counter">Trang 27</span><div class="page_container" data-page="27">

chi diêm, trong đó nhiều nhất lã CD74. Protein ROSI hoạt dộng theo co chế nào chưa được hiếu biết rị ràng, có lè dịng dẫn truyền tin hiệu phụ thuộc vào các chat này. cấu tạo chuồi enzyme cua ROSl tương tự như ALK. chinh vi vậy việc sừ dụng ức chế ALK như crizolinib có hiệu lực kháng u hiệu qua trên bệnh nhân ung thư phơi khơng tế bào nhó có tái sấp xếp ROS l '4 55.

Đột biến gen KRAS

Dột biến KRAS là dột biền khá thưởng gặp. Tụi Bẳc Mỹ. các dữ liệu cho thấy dột biến KRAS chiếm khoang 25% - 30% ung thư biêu mô tuyến. Đột biến nãy thường gập trẽn nhừng bệnh nhân hút thuốc. Khi đột biến. KRAS ờ dạng hoạt dộng co ban. khiến các tể bào trư nên bất tứ. thúc dày le bào phân chia và sống sót% 5S.

Đột biến gen BRAF

Được báo cáo lần đầu tiên trong nám 2002 cỏ xu hướng xay ra ờexon 11 vã 15 cùa mien kinase. Tuy nhiên, các dột biến V600E thường dược tim thay trong khối u ác tinh khác vã rất hiểm trong ung thư biêu mô tuyến. BRAF là một chắt trung gian trong con đường tin hiệu cua KRAS có vai trơ kích hoạt con đường MAP kinase. Dột biến BRAF phát hiện 1-3% ung thư biểu mỏ luyến, thưởng dược thấy ờ nhừng người hút thuốc lã. Mặc dù vai trò chinh xác cua đột bicn BRAF trong sự phát triển cua ung thư biếu mó tuyến vàn cịn chưa rỏ ràng, tuy nhiên có bang chủng ve lợi ích diều trị đích với dột biến V600E với một chất ức chề BRAF. PLX403259.

Dột biến chuyến doạn RET

RET cùng ki một thụ thế lyrosin kinasc bề mặt khác, dẫn truyền tin hiệu theo con đường RAF-MEK-MAPK. PI3K-AKT-mTOR, và phospholipase c- gamma. Chiếm khoang l%-2% ung thư biêu mơ tuyến. Sự hoạt hố gcn sinh u gây ra do dột biến chuyên đoạn. Có 4 dấu ấn thường di kèm với dột biển nãy. thường gặp nhất là KIF4B. Tương tự như ALK. các chuồi xoắn kép cua

</div><span class="text_page_counter">Trang 28</span><div class="page_container" data-page="28">

các thành phần liên kết RET cỏ kha nâng nhị trùng dộc lập với ligand và hoạt hoá chùngM6!.

Dột bion khuếch dại gen MET

MET mâ hố cho tuột thụ thê tyrosin kinase có tên HGFR (hepatocyte growth factor receptor), cần thief cho phát triển mơ phơi, hình thảnh cơ quan và hàn gân vét thương. Chóng như các thụ thê tyrosin kinase khác, nó tham gia vào con dường dần truyền tin hiệu và là trung gian dần tới phát triền tế bào. Cơ chề thơng thường hoạt hố ME T trong ung thư phối không tế bào nho là khuycch dại gen MET. Có một tý lệ dáng kê bệnh nhân khảng với diều trị EGFR TKIs có khuếch dại gen MET. Khuếch đại MET dã chi ra kháng với diều trị EGFR TKIs trong in vitro. Điều này gợi ý việc lựa chọn diều trị EGFR TKIs dựa trên các xét nghiệm tim yếu tố kháng thuốc. HGFR cùng là một đích cùa crizotinib .

Khuếch dại gen FGFR1

Khuếch dại FGFR1 dược xác định trong một số nhóm bệnh nhân ung thư biêu mơ tế bào vay. Nghiên cứu về đột biển và các nghiên cứu tiền lâm sàng với các thuốc ức che dang hứa hẹn65.

Khuếch dại gen HER2

Khuyểch dại ERBB2 (IIER2) xuất hiện một tý lộ nho trong ung thư phối không tể bào nho. Khuyểch dại và dột biến thường là kct qua hoạt hóa cơ ban cua HER2. ửc chế HER2 có thè chứng minh lợi ích vã đang dược lien hành nghiên cửu6465.

Dột bion gen PI3KCA

Chicm khống 5% các trường hợp ung thư biêu mơ tề bão vây. Các thuốc dang được tiến hành nghiên cứu cho những bệnh nhân có đột biền này.

Dột biển gen AKTI1

Chiếm 0,6-2% các trường hợp ung thư phôi không te bào nhỏ. Tham gia vào con đường truyền tin hiệu sau P1K3. Bệnh nhân mang dột biền nãy nhạy cam với thuốc kháng AKTI và PBK.

</div><span class="text_page_counter">Trang 29</span><div class="page_container" data-page="29">

Dột biến gen PTEN

(’ó vai trị ức chế đường truyền tín hiệu PI3K/AKT1. ĐỘI hiến PTEN gây mất chức năng hay không bộc lộ PTEN gây ra hiện tượng kháng với chét theo chương trinh và kháng với TKIs.

Còn rất nhiều bất thưởng liên quan den ung thư phối không te bào nho chưa được lim ra vã cỏn nhiều đột biến chưa có thuốc diều trị thúc đấy các nhà khoa học nghiên cứu sâu hơn nữaM6 .

1.5. Cơ che hoạt động và phương pháp phát hiện diem kiêm soát mien dịch PD-L1

Cơ chế hoạt động thuốc miễn dịch

Tương tác giừa phối tư - thụ thè PD-1 là con đường chinh mà các khối u chiếm lắy dê ngân chận việc kiêm soát miền dịch. Trong diều kiện binh thường. PD-1 bộc lộ tiên bề mạt cua các te bào T hoạt động với vai trô hạn che nhùng đáp ứng miền dịch quá mức hoặc không đáng có, bao gồm ca các phan ứng tự miền dịch. PD-1 (được mA hóa bời gen Pdcdl) là một thành viên trong gia đình Ig có liên quan den CD28 và CTLA-4, dã dược chúng minh có vai trò diều hòa âm tinh tin hiệu thụ thè kháng nguyên khi gắn với phối tư cua nỏ ( PD-L1 và/hoặc PD-L2). Cơ che mà PD-I diều chinh đáp úng tế bão T là tương lự nhưng khác với CTLA-4 do cã hai đểu kiêm soát một tập họp chồng chéo các protein tin hiệu. PD-1 được chứng minh là được bộc lộ trẽn bể mặt tế bão lympho hoạt dộng bao gồm tề bào T CD-I • và CD8 • ngoại vi. tề bào B, tế bào T điểu hòa và các tế bào diệt tự nhiên. Các phối tứ cua PD-1 (PDL-1 và PDL-2) dược cầu thãnli hoặc câm ứng ơ nhiều loại tế bão. bao gồm cãc mỏ không tạo huyết cùng như nhiều mó u khác. Ca 2 phối tử nãy đều là các thụ the xuyên màng type I chứa miền giống Ig-V vá Ig-C ơ vùng ngoại bào vá bao gốm cãc x úng tương bào ngăn không cô kiêu tin hiệu nào dược biết đến. Việc gắn phối tư PD-1 với PD-1 irc che sự kích hoạt tế bào T dược bắt dầu thòng qua thụ the receptor. PD-L1 biêu hiện nồng độ thấp ơ nhiều mị khơng tạo

</div><span class="text_page_counter">Trang 30</span><div class="page_container" data-page="30">

huyết, đáng chú ý nhất là ớ nội mò mạch máu. trong khi protein PD-L2 chi biêu hiện rỏ ràng trên các tế bão trinh diện kháng nguyên dược tìm thầy trong mơ ỉympho hoặc các mơi trường viêm mạn tinh. PD-L2 được cho là kiêm soát sự kích hoạt các tề bão T mien dịch ờ mỏ lympho, trong khi PD-L1 hạn ché các chức nâng không cần thiết ciia tế bào T trong các mò ngoại vi. Mộc dù các co quan khoe mạnh bộc lộ rắt it (nếu có) PD-L1, nhưng nhiều loại ung thư được chúng minh là bộc lộ một lượng lổn chắt ức chc te bão T này. Mức bộc lộ cao PD-L1 trẽn các tề bão u (vã mức dộ ít hơn cùa PD-L2) dược nhận thấy có sự lương quan với tiên lượng kẽm. Tương tác giừa phối tư - thụ thè PD-1 là con dường chinh mà các khối u thực hiện (kiêm soát, giành lấy. cướp lấy. chiếm lầy) dế ngân chộn việc kiềm soát miền dịch. Trong điều kiện binh thường, PD-1 bộc lộ trên bề mật cua cãc tề bào T kích hoạt với vai trỏ làm hạn chề những dãp ứng mien dịch quá mức hoặc khơng đáng có. bao gồm ca các phân ứng tự miền dịch65 °.

<i>Hình l.l. Sự gắn kểt PD-L1 cúa tể bào li và PD-l cùa tể hào T'.Cơ sờ phổi họp thuốc miễn dịch với hóa </i>chất

Thuốc hóa chất có thê kích thích đáp ứng miễn dịch kháng u một cách trục tiếp và giãn tiếp thông qua 2 quá trinh:

</div><span class="text_page_counter">Trang 31</span><div class="page_container" data-page="31">

+ Trên hộ mien dịch: Hóa trị tác dộng lên hộ mien dịch cua co thê bằng cách triệt tiêu các te bào ức che miền dịch (T-reg. MDSCs. M2 TAM) và kích thích cảc te bào miễn dịch hiệu lực (APCs, CTLs).

+ Tại khối u: Bên cạnh kha năng gây dộc tề bào (tiêu diệt tế bào khối u). hóa trị cịn có vai trị rất quan trọng trong việc làm làng linh kháng nguyên cùa khối u cụ thể: Táng giai phỏng các manh tề bào u chct, giúp hệ mien dịch lãng cường kha năng nhận diện kháng nguyên ung thư. Giãi phóng các chất trung gian miền dịch như Interleukin. Cytokin. yếu tổ hoại tư u qua đó làm lảng kha năng đáp ứng cùa hệ miền dịch đối với khoi u, tâng kha nàng xâm nhập cua te bào miền dịch vào trong khối u. Gia lâng bộc lộ các diêm kiêm soát mien dịch trên be mặt tế bào u như PD-L1 '.

Phương pháp phát hiện sự bộc lộ 1’1) 1.1 trên tế bào ung thư

Diêm cốt lòi cùa liệu pháp miền dịch kháng PD-1 là trước hềt phai xác định xem tế bào u có bộc lộ dấu ẩn ức che tế bão T hay không. Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy PD-LI có biêu hiện ờ nhiều loại te bào u (ung thư hắc lố. ung thư ờ dưỡng tiêu hóa. ung thư vũ....). riêng với ung thư phối, tý lộ bộc lộ từ 35 95% 5 4. Nghiên cứu cùa Andreas H.Scheel (2016) cho thấy có 34.4 % người bệnh ung (hư biêu mị tuyển phơi có biêu hiện dương linh với PD-L1 (có ti lệ dương tinh từ 1% trơ lẽn). Trong đò. cỏ 3.4% dương tinh từ 1-10%, 9.1% dương linh từ 10-33%; 20.5% dương tinh từ 33-66% và 67,0% dương linh > 66%. Cưởng độ bất màu mạnh chiếm 20,5%. trung binh chiêm 47.7% vã ycu chiêm 31.8%. Bệnh nhãn ung thư biêu mô vay cỏ tý lộ bộc lộ PD-LI là 33.9 % 5.

Một sỗ diem kiếm soái miễn dịch mà thuốc ung thư ức chế:

• ■ Anti PD-I: Thụ the PD-I có trên tề bão T khi gắn kết với phân lư PD- Ll trên be mặt tế bào ung thư hoặc tế bào miễn dịch khác sẽ ức chế đáp ứng miền dịch.

</div><span class="text_page_counter">Trang 32</span><div class="page_container" data-page="32">

+ Anti PD-LI: Phân tứ này có trên bề mạt tế bào ung thư vả chúng cũng có kha nâng khiến các tể bào miễn dịch gần đó bộc lộ PD-L1.

+ Anti CTLA-4: CTLA-4 lả một protein trên bề mật te bào T. Khi được kích hoạt. CTLA-4 có thè ửc che đáp ứng miền dịch, vi vậy các nhà nghiên cứu sư dụng một kháng thê kháng CTLA-4 gắn với protetin này dê tế bào T tiếp tục tiêu diệt tể bào ung thư \

<i>Nhuộm hâu mô miền dịch vứi các khủng thè PD-L1/PD-I.2</i>

Theo quy trinh cùa máy nhuộm, đọc kểt qua trên kinh hiến vi quang học. Tùy theo KI T kháng thè, có hướng dần đánh giá sự bộc lộc PD-L1 khác nhau và tương ứng với thuốc dược chấp thuận diều trị. Với peinbrolizutnab. FDA chấp thuận hướng dần đánh giá sự bộc lộ PD-L1 trẽn nhuộm hóa mơ miền dịch với KIT kháng the 22C3 cua DAKO và SP263 cua VENTANA. Việc xác định tý lệ tế bão u có bộc lộ PD-LI trên mẫu mơ giúp các bác sĩ lâm sàng dưa ra chi dinh thuốc miễn dịch cho bệnh nhân.

Trẽn nhuộm hóa mơ miễn dịch. PD-L1 biêu hiện ờ một phần hoặc toàn bộ màng lề bào u. mức độ biêu hiện cao khi có trên 50% te bào u dương tinh ữ mọi cường độ s.

<i>Hình 1.2. Cường dộ bũt màu cùa tê bào u trên hóa mơ miên dịch .</i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 33</span><div class="page_container" data-page="33">

1.6. Diều trị ung thư phồi không te hào nhó giai đoạn IV

<i>Hình 1.3. Hưởng dẫn dien trị ung thư phối khơng tể bàn nhị giai doụn IV cà dột biến gen cùa ESMO /lủm 2023^.</i>

Đa sỗ các đột bicn gen EGFR thường gặp nhất là các đột biến mẳt đoạn exon 19 (DEL) và exon 21 (L858R),...”.

Điều trị bước một có thê chọn lựa một trong các thuốc ức chế EGFR tyrosill kinase:

Gefitinib 250mg/ngày Erlotinib 150 mg/ngày

</div><span class="text_page_counter">Trang 34</span><div class="page_container" data-page="34">

Afatinib 4ỡmg/ngây Osimertinib 80mg/ngà/; s:.

Điểu irị bước mội: Crizolinib. ceritinib. alectinib3'.

Diêu trị bước hai: Sotorasib, adagrasib.

Điều trị bước một: Ceritinib. crizotinib. entrectinib. Điều trị bước hai: Lorlalinib. cntrcctinib.

Điều trị bước một: Dabrafcnib/ tramctinib. dabrafenib. vemurafenib. Điều trị bước hai: Dabratenib tramctinib.

<i>Bệnh nhân cá (lột hiển gan NTRKỊ/2/3</i>

Diều trị bước một. bước hai: Larotrcctinib. cnlrectinib.

Diều trị bước một. bước hai: Capmatinib. crizotinib. tcpotiiúb.

Diều trị bước một. bước hai: Sclpcrcatinib. pralsetmib. cabozantinib.

Diều trị bước hai: Fam-trastuzumab. ado-transUizumab emtansine .

</div><span class="text_page_counter">Trang 35</span><div class="page_container" data-page="35">

<i>trình 1.4. Hưởng dần diều trị ung thư phối không tể hào nhó, khơng vây, giai doạn /ỉ 'khơng có dột biển gen, khơng có chống chi dịnh diềit trị miễn </i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 37</span><div class="page_container" data-page="37">

Hướng dẫn diều tri cùa NCCN 2020 dối vói bệnh nhân cỏ mức dộ biếu hiện PD L1 >50% .

Hướng dẫn điều trị của NCCN 2020 đối vói bệnh nhân có mức dộ bleu hiện PD Ll < 50%ĩ i:.

<i>Hình 1.6. Hướng dẫn diều trị ung thư phoi không tế hào nhơ khơng có dột hiển gcn theo xcc.\ nũnt 2020.</i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 38</span><div class="page_container" data-page="38">

ưng thư biếu mô tuyền, ung thư biểu mô tế bào lớn. ung thư biếu mơ khơng xềp loại (thể trạng tốt)

• Bcvacizumab/carboplatin paclitaxel • Bevacizumab/carboplatin/pemetrexed • lỉevacr/umab cisplatin pcmeirexcd • Carboplatin albumin-bound paclitaxel • Carboplatin docetaxel

• Carboplatin/etoposide • Carboplatin/gemcitabine

Ưng thư biếu mô tuyến, ung thư biêu không xếp loại (thê trạng kém) ô tế bào lớn. ung thư biêu mơ

• Albumin-bound paclitaxel • Carboplatin/pcmctrcxed • Carboplatin/albumin-bound paclitaxel • Docetaxel

• Carboplatin docetaxel • Gemcitabine

• Carboplatin etoposide • Gemcitabine docetaxel

• Carboplẳn gemcitabine • Gemcitabinc'vinorelbinepaclitaxel • Carboplatin paclitaxel • Pemetrexcd

Ưng thư biếu mơ tế bào váy (thể trạng tổt)

• Carboplatin albumin-bound paclitaxel • Cisplatin/ctoposide • Caiboplatin docetaxel • Cisplatin gemcitabine • Carboplatin/gemcitabinc • Cisplatin paclitaxel • Carboplalin paclitaxel • Gcmcitabinc/docetaxcl • Cisplatin docetaxel • Gemcitabine/vinorelbine

</div><span class="text_page_counter">Trang 39</span><div class="page_container" data-page="39">

Ung thư biểu mơ tế hào vảy (thể trạng kém) • Albumin-bound paclitaxel • Docetaxel • Carboplatin/albumin-bound paclitaxel • Gcmcitabnc

Điều trị dặc hiệu toàn thán

Sư dụng thuốc acid zoledronic là một trong nhùng chất ức chế tiêu xương do húy cốt bão.

Xạ trị tại chỗ tại vùng giam nhẹ triệu chứng đau, dự phòng phèn ép tuy xương cột sòng.

Cảc biện pháp phẫu thuật thẩn kinh, chinh hình nhằm cố định xương hoặc giãi ãp chèn ẽp tuy...s?.

Di căn não

Diều trị đặc hiệu loàn thân

Diều trị triệu chứng: chống phù nào. chống động kinh ...

Diều trị tại chỗ tại vùng: xạ phầu Gamma Knife, xạ toàn nào.5S'W.

1.7. Tác dụng không mong muốn và quan lý tác dụng không mong muốn quan den thuốc miễn dịch

<i>Ỉ.7.Ỉ. Định nghĩa và phân dộ tác dụng không mong muon cùa thuồc</i>

Tlteo tiêu chuân thông dụng đê đánh giá các biền cố bất lợi CTCAE 5.0. năm 2017 cua Viện Ung thư Hoa Kỳ^.

</div><span class="text_page_counter">Trang 40</span><div class="page_container" data-page="40">

<i>1.7.2. \’gun file theo (lịi phát hiện sớm tác (lụng khơng mong muon liên quan dển thuồc miễn (lịch</i>

Theo quán lỷ tác dụng không mong muốn liên quan đến miền dịch của NCCN 2020”

<i>1.7.3. Quán lý tác (lụng không mong muôn liên quan thuôc miên (lịch.</i>

Theo quán lý tác dụng không mong muốn liên quan đển miền dịch cua

ưng thư phôi không phai tế bào nhó. ưng thư biêu mơ vay vùng dầu cơ. ư lympho Hodgkin,

ư lympho tế bào B lớn.

ưng thư bàng quang và đường tiết niệi Ưng thư đại trực tràng có bất ơn định \ vệ tinh.

Ưng thư cố tứ cung.

<i>Hình 1.7. Thuồc pembroUzumah </i>

Ưng thư dạ day. Ưng thư gan ‘ . Lieu dùng

Liều 200 mg truyền tĩnh mạch trong 30 phút, chu kỳ 3 tuần9 .

</div>