KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU HÓA XẠ TRỊ TIỀN PHẪU UNG THƯ THỰC QUẢN 13 GIỮA- DƯỚI GIAI ĐOẠN II-III

<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">

<b>Kết quả bước đầu hóa xạ trị tiền phẫu ung thư thực quản 1/3 giữa- dưới giai đoạn II-III </b>

Nguyễn Thị Hà<small>1</small>, Nguyễn Đình Châu<small>1</small>, Nguyên Xuân Kiên<small>1</small>, Bùi Quang Biểu<small>1</small>, Trịnh Lê Huy<small>2</small>

<i><small>1</small>Bệnh viện Trung ương quân đội 108 </i>

<i><small>2</small>Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội. </i>

<b>Tóm tắt </b>

<i><b>Mục tiêu: Đánh giá kết quả bước đầu hóa xạ trị tiền phẫu bệnh nhân ung thư thực quản giai đoạn II-III tại Bệnh viện Trung ương quân đội 108. Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu trên 44 bệnh nhân ung thư thực </b></i>

quản 1/3 giữa - 1/3 dưới giai đoạn II-III điều trị hóa xạ trị tiền phẫu với phác đồ hóa

<i><b>chất Paclitaxel/Carboplatin kết hợp liều xạ trị 41,4Gy/23Fx và phẫu thuật. Kết quả: </b></i>

Tuổi trung bình là 55, tỷ lệ nam là 97,7%. Triệu chứng chủ yếu là nuốt nghẹn 81,8%, sút cân gặp ở 27/44 (61,2%), chiều dài trung bình của u là 6 ± 0,25 cm. Đáp ứng hoàn toàn trên cận lâm sàng tương ứng là 38,6%. Đáp ứng hoàn toàn trên giải phẫu bệnh là 43,2% (pT0N0). Các độc tính chủ yếu độ 1-2 bao gồm mệt mỏi, viêm niêm mạc thực

<i><b>quản, hạ bạch cầu. Kết luận: hóa xạ trị tiền phẫu là phương pháp điều trị có hiệu quả </b></i>

cho ung thư thực quản 1/3 giữa- dưới giai đoạn II-III với tác dụng khơng mong muốn có thể chấp nhận được.

 Từ khóa: Hóa xạ trị tiền phẫu, ung thư thực quản.

<i><b>Results of neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy in stage II-III middle-lower third esophageal cancer at 108 Central Military Hospital </b></i>

<i><b>Summary: </b></i>

<i><b>Objectives: To assess the treatment results of neoadjuvant chemoradiation in the </b></i>

<i>middle and lower thirds, stage II-III esophageal cancer patients at the 108 Military </i>

<i><b>Central Hospital. Subject and method: A retrospective and prospective descriptive </b></i>

<i>study with 44 stage II-III esophageal cancer patients underwent preoperative concurrent chemotherapy with paclitaxel/carboplatin and radiation with a dose of </i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2">

<i><b>41.4Gy/23fx followed by surgery. Results: The patients’ means age was 55 years old, </b></i>

<i>most of them were male (97.7%). The dysphagia rate was 81.8, weight loss was found in 27/44 (61.2%), the mean length of tumor is 6 ±0.25 cm. The subclinical complete responses were 38.6%. The pathology complete response was 43.2% (pT0N0) and R0 resection was achieved for 41 patients (93.2%). Adverse effects including fatigue, </i>

<i><b>esophageal mucositis, and leukopenia, most of which were in grade 1 -2. Conclusion: </b></i>

<i>Preoperative chemoradiation is an effective treatment for stgage II-III esophageal cancer patients with acceptable side effects, complications, and surgical complications. </i>

<i> Keywwords: Esophageal cancer, preoperative chemoradiotherapy. </i>

<b>ĐẶT VẤN ĐỀ </b>

Ung thư thực quản (UTTQ) là bệnh lý ác tính nằm trong nhóm các bệnh ung thư có tỷ lệ mắc mới và về tỷ lệ tử vong cao. Theo số liệu thống kê Globocan 2020, ước tính có khoảng 604 127 ca mắc mới và 544 076 ca tử vong trong năm 2020 [1]. Riêng ở Việt Nam, năm 2020 có khoảng 3281 trường hợp mắc mới, nằm trong 15 nhóm bệnh ung thư hay gặp nhất [2]. Điều trị UTTQ là điều trị đa mơ thức. Hóa xạ trị tân bổ trợ kết hợp phẫu thuật triệt căn là điều trị chuẩn cho UTTQ 1/3 giữa- dưới. Tại Bệnh viện Trung ương quân đội 108, hóa xạ trị tiền phẫu UTTQ đã được ứng dụng từ năm 2015 tuy nhiên chưa có nghiên cứu chính thức nào đánh giá hiệu quả của phác đồ

<i>hóa xạ trị này, vì vậy chúng tơi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu: Mô tả một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư thực quản 1/3 giữa- dưới giai đoạn II-III tại Bệnh viện Trung ương quân đội 108 và đánh giá kết quả điều trị hóa xạ trị tiền phẫu trên những bệnh nhân này. </i>

<b>ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Đối tượng nghiên cứu </b>

44 bệnh nhân (BN) UTTQ giai đoạn II-III điều trị hóa xạ trị tiền phẫu và phẫu thuật tại Bệnh viện Trung ương quân đội 108 từ tháng 12/2015 đến tháng 12/2020.

 Địa điểm tiến hành nghiên cứu: Bệnh viện Trung ương quân đội 108.

</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">

 Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Tuổi: 18-70, toàn trạng tốt ECOG 0-1.

- Được chẩn đoán ung thư thực quản vị trí 1/3 giữa- dưới giai đoạn II-III. - Chẩn đốn mơ bệnh học là ung thư biểu mơ.

- Có đầy đủ hồ sơ theo dõi và đồng ý tham gia nghiên cứu.

- BN được giải thích liệu trình và tự nguyện điều trị theo phác đồ.  Tiêu chuẩn loại trừ

- Các BN mất thông tin theo dõi, có bệnh lý kết hợp nặng hoặc có ung thư thứ 2 trong vòng 5 năm.

<b>2. Phương pháp nghiên cứu </b>

<i> Thiết kế nghiên cứu: mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu </i>

<i> Cỡ mẫu và chọn mẫu: Lấy thuận tiện (tất cả BN đủ tiêu chuẩn trên được điều </i>

trị từ tháng 10/ 2015 đến 12/2020).

<i> Phương pháp tiến hành: </i>

- BN được khám lâm sàng, cận lâm sàng, ghi chép theo bệnh án nghiên cứu thống nhất: đánh giá tình trạng nuốt nghẹn, sút cân, toàn trạng ECOG, công thức máu, sinh hóa máu, thơng khí phổi, điện tim.

- Tiến hành đánh giá giai đoạn bệnh: chụp cắt lớp vi tính (CLVT) ngực bụng có tiêm cản quang, chụp PET/CT toàn thân.

- BN được hội chẩn chỉ định hóa xạ trị tiền phẫu theo phác đồ:

+ Chụp CT mô phỏng trên máy CT mô phỏng chuyên dụng 580RT (GE, Mỹ). + Xạ trị 3D CRT, IMRT, VMAT trên máy xạ trị CX và TrueBeam STx (Varian, Mỹ) với tổng liều 41,4 Gy/23 phân liều trong 4,5 tuần.

+ Phác đồ hóa chất Carboplatin AUC2 và Paclitaxel 45 mg/m2 truyền ngày 1,8,15,22,29 cùng xạ trị.

- Đánh giá đáp ứng điều trị sau kết thúc hóa xạ trị 4 tuần: lâm sàng, nội soi dạ dày thực quản, chụp CLVT.

- Chuyển BN đi phẫu thuật làm ống cuốn dạ dày thực quản, đánh giá đáp ứng trên giải phẫu bệnh.

<i> Các biến số nghiên cứu: </i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">

- Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng: tuổi, tiền sử, triệu chứng cơ năng, giai đoạn bệnh, vị trí u, thể, giải phẫu bệnh.

- Đánh giá đáp ứng điều trị sau khi kết thúc hóa xạ trị 04 - 06 tuần dựa trên kết quả chụp CLVT và nội soi theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 [3]: đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh ổn định, bệnh tiến triển.

- Đánh giá đáp ứng trên giải phẫu bệnh sau phẫu thuật: đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng khơng hồn tồn [7].

- Đánh giá tác dụng khơng mong muốn trong q trình điều trị theo CTCAE [4], tai biến và biến chứng của phẫu thuật.

<i> Xử lý số liệu: bằng phần mềm SPSS 22.0. </i>

<b>KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU </b>

<b>1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu </b>

<i>Bảng 1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu (n = 44) </i>

<i><b>Tuổi </b></i> 55 ± 8( 39-70) <i><b>GPB: Ung thư biểu mô vảy 44 (100%) </b></i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">

Tuổi trung bình của BN nghiên cứu là 55 tuổi, trong đó nam chiếm 97,7%. 100% BN là ung thư biểu mô vảy. Đa số BN có yếu tố nguy cơ uống rượu và hút thuốc (95,4%). Triệu chứng lâm sàng chủ yếu của BN là nuốt nghẹn (95,5%). BN sút < 10% trọng lượng cơ thể chiếm tỷ lệ 38,6%. Về giai đoạn T, u chủ yếu ở giai đoạn T3 (88,6%). Đa số BN ở giai đoạn III (84,1%), chỉ 15,9 % BN ở giai đoạn II.

<b>Diện cắt phẫu thuật R0 </b> 41 93,2

<b>Số hạch trung bình vét được trong phẫu thuật </b> 17

Sau điều trị hóa xạ trị 04- 06 tuần, có 79,% BN khơng cịn hoặc thun giảm triệu chứng nuốt nghẹn. Theo RECIST, tỷ lệ đáp ứng một phần là 26/44 (59,1%) và đáp ứng hoàn toàn là 7/44 (15,1%), khơng có BN nào tiến triển sau điều trị. Sau phẫu thuật, tỷ lệ đáp ứng hoàn của u trên giải phẫu bệnh là 21/44 (47,7%), của hạch là 32/44(72,7%). Đáp ứng hoàn toàn cả u và hạch pT0N0 là 19/44 (43,2%). Tỷ lệ đạt diện cắt R0 là 93,2% và số hạch trung bình vét được là 17 hạch.

<i>Bảng 3. Một số yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị (n =44) </i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">

Tỷ lệ đáp ứng hồn tồn ở mỗi nhóm theo giai đoạn bệnh, kỹ thuật xạ trị, liều hóa chất có sự khác nhau, tuy nhiên sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p>0,05).

<i>Bảng 4. Tác dụng không mong muốn của hóa xạ trị (n = 44) </i>

<b>Tác dụng không mong muốn Không Độ I-II Độ III-IV </b> Giảm tiểu cầu 24 (54,5%) 20/44 (45,5%) 0/44 (0%)

Các dụng phụ chủ yếu là viêm da và viêm thực quản. Tác dụng không mong muốn hầu hết đều ở độ 1, 2; chỉ có 2 trường hợp bị viêm thực quản ở độ 3 (4,5%). Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học chủ yếu là giảm bạch cầu độ 1, 2, có 3/44 ca giảm bạch cầu độ 3; trong đó giảm bạch cầu hạt độ 3-4 chỉ có 2/44 trường hợp (4,5%); Giảm tiểu cầu, thiếu máu gặp ít hơn và chủ yếu là độ 1.

</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">

<i>Bảng 5. Các biến chứng sau phẫu thuật (n=44) </i>

Các tai biến, biến chứng trong quá trình phẫu thuật bao gồm viêm phổi, rò miệng nối gặp ở 1/44 (2,3%), hẹp miệng nối gặp ở 2/44 (4,6%). Có 01/44 (2,3%) trường hợp suy hơ hấp và tử vong.

<b>BÀN LUẬN </b>

<b>1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng </b>

Qua nghiên cứu 44 BN UTTQ được hóa xạ trị tiền phẫu và phẫu thuật cho thấy tuổi trung bình. 55 ± 8 (39-70), nhóm tuổi gặp cao nhất là 40-59 tuổi. Kết quả tương tự với các tác giả trong nước như Phạm Đức Huấn và cộng sự tuổi trung bình là 53 (43-70 tuổi) [5], của Nguyễn Đức Lợi là 38-80 tuổi, hay gặp nhất ở nhóm 40-59 tuổi [6]; nghiên cứu của P.van Hagen là 60 (36-79) [7]. Ung thư thực quản cũng gặp chủ yếu ở nam giới chiếm 97,7% tương tự như các nghiên cứu khác như Phạm Đức Huấn 96,9% [5], nghiên cứu của Luketich là 97,6% [8].

Các yếu tố nguy cơ UTTQ bao gồm rượu và thuốc lá gặp ở 95,4% số BN. Các nghiên cứu đã chứng minh mối liên quan mạnh mẽ giữa hút thuốc lá và ung thư biểu mô thực quản (OR=2.08, 95%[CI] = 1,83 -2,37) [9]. Rượu cũng làm tăng nguy cơ UTTQ, những người uống rượu hoặc có liên quan đến rượu làm nguy cơ tăng đáng kể (OR=2.34, 95%[CI]= 1,22-3,45) [10]. Thuốc lá và rượu là hai yếu tố không phụ thu ộc lẫn nhau và ảnh hưởng của chúng là độc lập, nếu kết hợp hai yếu tố vào thì nguy cơ UTTQ là cao hơn. Nghiện rượu và thuốc lá làm tăng nguy cơ UTTQ cao hơn (OR=23.1, 95% [CI]=9.6–56.0) [11].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, triệu chứng chủ yếu của BN là nuốt nghẹn 81,8% và chủ yếu là độ 1-2, tương tự như một số nghiên cứu khác như của Nguyễn

</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">

Xuân Hòa là 77,67% [12], của tác giả Shane Lloyd tỷ lệ nuốt nghẹn là 90% [15]. Triệu chứng sút cân chủ yêu dưới 10% trọng lượng cơ thể 38,6%. Có 43,2% BN không sút cân. Theo Shane Lloyd thì sút cân gặp ở 40-70 % [13], theo Nguyễn Đức Lợi tỷ lệ sút cân là 35,6% [6]. Về vị trí giải phẫu u thực quản 1/3 giữa và dưới tương tự là 47,7% và 52,3%, tương tự như kết quả của một số nghiên cứu khác như của Nguyễn Xuân Hòa là 44% và 56 % [12]; Baofu Chen là 57% và 29,6% [14]. Khối u nguyên phát trong nghiên cứu này có chiều dài trung bình là 6 ± 0,25 cm lớn hơn so với nghiên cứu của P.van Hagen với chiều dài trung bình của khối u 4,0 cm [7], và tương đương kết quả nghiên cứu của một tác giả khác với chiều dài khối u chủ yếu >5 cm [15].

<b>2. Kết quả điều trị và tác dụng phụ </b>

<i><b>Kết quả hóa xạ trị tiền phẫu ung thư thực quản </b></i>

Các nghiên cứu hóa xạ trị tiền phẫu UTTQ sử dụng liều xạ 41,4Gy/23 phân liều với phác đồ hóa chất thường sử dụng là Paclitaxel/ Carboplatin. Mục đích khi lựa chọn phác đồ hóa chất trong phác đồ kết hợp là làm tăng tính nhạy cảm của tế bào ung thư với tia xạ và tiêu diệt các tế bào vi di căn [16], [17], [18].

Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên nội soi và CLVT tương ứng là 38,6% và 22,7% tương tự như các nghiên cứu khác là 18, 9% [19]. Đáp ứng hoàn toàn trên giải phẫu bệnh sau phẫu thuật là 43,2%, diện cắt R0 là 93,2%. Trong nghiên cứu CROSS so sánh giữa 2 nhóm hóa xạ trị tiền phẫu kết hợp phẫu thuật và phẫu thuật đơn thuần cho kết quả tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn giải phẫu bệnh (pCR) là 29%, nếu xét riêng nhóm ung thư biểu mô tuyến (AC) là 23 %, ung thư biểu mô vảy (SCC) là 49 % (p=0,008), tỷ lệ diện cắt R0 ở 2 nhóm lần lượt là 92 % và 69% (p<0,001) [7], trong nghiên cứu của chúng tôi 100% BN là ung thư biểu mô vảy nên kết quả tương đương với nghiên cứu này. Tác giả E van Meerten sử dụng liều xạ được sử dụng là 18,5Gy/5Fx, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên giải phẫu bệnh là 26% [19]. Tỷ lệ đáp ứng khác nhau có thể do khác nhau về liều xạ. Một nghiên cứu phân tích tổng hợp các nghiên cứu từ 1980-2020 so sánh 2 nhóm hóa chất đơn thuần và hóa xạ trị tiền phẫu cho thấy k ết qu ả đáp ứng ở nhóm kết hợp giữa hóa xạ trị cho tỷ lệ đáp hồn toàn giải phẫu bệnh và tỷ lệ cao hơn và kết quả có sự khác biệt giữa 2 nhóm ung thư biểu mô vảy và ung thư biểu mô

</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">

tuyến [20]. Một bài báo khác đã đưa ra tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn giải phẫu bệnh với nhóm hóa xạ trị tiền phẫu từ 18% đến 43% [21].

Số hạch vét được trung bình là 17 hạch tương đương với trong nghiên cứu CROSS, số hạch vét được ở nhóm có hóa xạ trị là 15 và nhóm phẫu thuật đơn thuần là 18 [7]. Trong nghiên cứu hồi cứ 972 bệnh nhân ung thư thực quản có hạch di căn, tỷ lệ sống sau 5 năm là 55% khi vét được ít hơn 11 hạch, 66% khi vét được 11 -17 hạch và 75% khi vét được từ 18 hạch trở lên [22].

Qua phân tích sự liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng và một số yếu tố khác như giai đoạn bệnh, kỹ thuật xạ trị liều hóa chất, chúng tơi nhận thấy ít nhiều có sự khác nhau về tỉ lệ đáp ứng. Tuy nhiên sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Có th ể lý giải vì nghiên cứu của chúng tơi mẫu cịn thấp, cần có những nghiên cứu lớn hơn để đánh giá về vấn đề này. Có một số nghiên cứu dự đoán về đáp ứng với hóa xạ trị tiền phẫu tuy nhiên chưa tìm ra các yếu tố có giá trị [23]

.

<i><b>Các tác dụng phụ của điều trị </b></i>

Các tác dụng phụ viêm thực quản, viêm da, sút cân, buồn nôn, giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu chủ yếu độ 1, 2; có 4,5% - 6,8% độ 3 tương tự như một số nghiên cứu khác [7], [19]. Kết quả của chúng tôi thấp hơn một số nghiên cứu khác cùng liều xạ và phác đồ hóa chất với viêm thực quản độ 3 là 7,5%, giảm bạch cầu độ 4 gặp ở 23,5% [19], trong một nghiên cứu khác là 17,5% [24]. Một nghiên cứu trên 313 BN điều trị hóa xạ trị tiền phẫu với Carboplatin và Paclitaxel so với nhóm hóa chất tiền phẫu cho thấy, tác dụng không mong muốn độ 3, 4 ở nhóm hóa xạ trị chủ yếu là viêm thực quản, trong khi nhóm hóa chất đơn thuần có tỷ lệ biến cố huyết kh ối tắc mạch độ 3 và 4 cao hơn, sốt giảm bạch cầu trung tính độ 5 là 1,5% [25].

Tai biến, biến chứng trong nghiên cứu của chúng tơi viêm phổi và rị miệng nối 2,3%, hẹp miệng nối trong 30 ngày đầu hậu phẫu gặp ở 2/44 (4,6%) và có 01/44 (2,3%) trường hợp suy hô hấp và tử vong trong thời gian hậu phẫu, 4,6% hẹp miệng nối trong vòng 30 ngày sau phẫu thuật. Kết quả của chúng tôi tương đương so với các nghiên cứu khác như thử nghiệm CROSS, 2-3% tử vong sau phẫu thuật 30 ngày, một số biến chứng khác như biến chứng tim, phổi của chúng tôi thấp hơn, tuy nhiên thử nghiệm cũng cho thấy khơng có sự khác biệt giữa 2 nhóm hóa xạ tri tiền phẫu và phẫu

</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">

thuật so với phẫu thuật đơn thuần [7]. Một số nghiên cứu có tỷ lệ biến chứng cao hơn như tỷ lệ tử vong sau mổ 7,2% [19], [26].

<b>KẾT LUẬN </b>

Phác đồ hóa xạ trị tiền phẫu với carboplatin và paclitaxel cho BN UTTQ trong nghiên cứu có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn khá cao với các tác dụng không mong muốn chấp nhận được. Để đánh giá đầy đủ hơn hiệu quả của phác đồ hóa xạ trị tiền phẫu cần số lượng bệnh nhân lớn hơn, cũng như thời gian theo dõi dài hơn, đánh giá thời gian sống thêm cũng như các biến chứng, tác dụng không mong muốn.

<b>TÀI LIỆU THAM KHẢO </b>

1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. và cộng sự. (2021). Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in

<i><b>185 Countries. CA Cancer J Clin, 71(3), 209–249. </b></i>

2. 704-viet-nam-fact-sheets.pdf.

< -viet-nam-fact-sheets.pdf>, accessed: 02/07/2021.

3. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. và cộng sự. (2009). New response

<i>evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur </i>

<i><b>J Cancer, 45(2), 228–247. </b></i>

4. (2017). Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). 155.

<i>5. Phạm Đức Huấn (2003), Nghiên cứu điều trị phẫu thuật ung thư thực quản, Luận </i>

án tiến sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội.

<i>6. Nguyễn Đức Lợi (2015), Đánh giá hiệu quả phác đồ hoá xạ trị đồng thời và một số yếu tố tiên lượng ung thư biểu mô vẩy thực quản giai đoạn III,IV, Luận án tiến </i>

sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội.

7. van Hagen P., Hulshof M.C.C.M., van Lanschot J.J.B. và cộng sự. (2012).

<i>Preoperative Chemoradiotherapy for Esophageal or Junctional Cancer. N Engl J </i>

<i><b>Med, 366(22), 2074–2084. </b></i>

8. Luketich J.D., Pennathur A., Awais O. và cộng sự. (2012). Outcomes After

<i><b>Minimally Invasive Esophagectomy. Ann Surg, 256(1), 95–103. </b></i>

9. Cook M.B., Kamangar F., Whiteman D.C. và cộng sự. (2010). Cigarette smoking and adenocarcinomas of the esophagus and eso phagogastric junction: a pooled

<i><b>analysis from the international BEACON consortium. J Natl Cancer Inst, 102(17), </b></i>

1344–1353.

10. Liu X., Wang X., Lin S. và cộng sự. (2014). Dietary patterns and oesophageal

<i>squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer, </i>

<b>110(11), 2785–2795. </b>

11. Lagergren J., Bergström R., Lindgren A. và cộng sự. (2000). The role of tobacco, snuff and alcohol use in the aetiology of cancer of the oesophagus and gastric

<i><b>cardia. Int J Cancer, 85(3), 340–346. </b></i>

</div>