Nghiên cứu một số cytokin huyết thanh và hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp azithromycin

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (548.47 KB, 27 trang )

Trang 1<div class="page_container" data-page="1">

---

MAI PHI LONG

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CYTOKIN HUYẾT THANH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH TRỨNG CÁ THÔNG THƯỜNG MỨC ĐỘ

VỪA VÀ NẶNG BẰNG ISOTRETINOIN KẾT HỢP AZITHROMYCIN

Ngành/Chuyên ngành: Nội khoa/Da liễu Mã số: 9720107

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội – 2024

</div>Trang 2<div class="page_container" data-page="2">

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

Người hướng dẫn khoa học:

1. PGS.TS. Châu Văn Trở 2. PGS.TS. Đặng Văn Em

Phản biện:

1. 2. 3.

Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Viện họp tại: Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108.

Vào hồi giờ ngày tháng năm

Có thể tìm hiểu luận án tại:

1. Thư viện Quốc gia Việt Nam

2. Thư viện Viện NCKH Y Dược lâm sàng 108

</div>Trang 3<div class="page_container" data-page="3">

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh trứng cá là một bệnh lý thường gặp nhất của nang lông tuyến bã. Bệnh diễn tiến kéo dài, hay tái phát, gây khó khăn trong việc điều trị. Bệnh tác động tiêu cực đến tâm lý và làm ảnh hưởng nặng nề đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

Sinh bệnh học của bệnh trứng cá xoay quanh các yếu tố chính: tăng tiết bã nhờn, dày sừng cổ nang lông tuyến bã, vai trò của thảm vi

trùng mà vai trị chính là Cutibacterium acnes và phản ứng viêm.

Trước đây, người ta cho rằng vi nhân mụn là bước đầu tiên trong quá trình hình thành tổn thương trứng cá, nhưng hiện nay phản ứng viêm được xem là yếu tố khởi động trong cơ chế bệnh sinh của bệnh trứng cá. Một số kết quả nghiên cứu đã làm sáng tỏ hơn vai trò của mạng lưới các cytokin trong việc hình thành phản ứng viêm tại tổn thương trứng cá. Nhiều nghiên cứu khác cũng cho thấy sự thay đổi nồng độ các cytokin trong huyết thanh bệnh nhân trứng cá và sự thay đổi này có tương quan với mức độ nặng của bệnh và đáp ứng điều trị.

Hiệu quả điều trị bệnh trứng cá hiện nay chưa được như mong muốn đặc biệt trên những bệnh nhân bệnh trứng cá vừa và nặng. Isotretinoin ra đời từ năm 1982 và được xem là một cuộc cách mạng trong điều trị bệnh trứng cá, nhất là thể trứng cá nặng, có nguy cơ tạo sẹo cao. Nó tác động lên hầu hết các cơ chế sinh bệnh học chính của bệnh trứng cá và cho hiệu quả điều trị kéo dài ngay cả sau khi ngưng thuốc. Tuy nhiên, isotretinoin có nhược điểm là gây một số tác dụng không mong muốn, làm giảm mức độ tuân thủ, hoặc khiến bệnh nhân bỏ dở điều trị. Các tác dụng phụ này thường phụ thuộc theo liều nên một số tác giả đã thử nghiệm isotretinoin liều thấp (<0,5 mg/kg/ngày)

</div>Trang 4<div class="page_container" data-page="4">

trong điều trị bệnh trứng cá nhưng đáp ứng lâm sàng tương đối chậm và thời gian điều trị kéo dài.

Kháng sinh đã được sử dụng trong điều trị bệnh trứng cá từ những năm 1950 và đến nay vẫn là một lựa chọn phổ biến. Với việc

được chỉ định rộng rãi trong một thời gian dài, tỉ lệ C.acnes đề kháng

với kháng sinh ngày càng tăng, đặc biệt với những nhóm kháng sinh thường xuyên được sử dụng như tetracycline đường uống.

Azithromycin, kháng sinh thuộc nhóm macrolid, được sử dụng trong điều trị bệnh trứng cá thời gian gần đây và đã được chứng minh có hiệu quả tương đương doxycycline, minocycline với ít tác dụng phụ hơn và có thể sử dụng trên phụ nữ có thai, cho con bú và bệnh trứng cá ở trẻ em. Một số nghiên cứu kết hợp azithromycin với isotretinoin liều thấp cho kết quả rất khả quan ngay cả trên bệnh nhân bệnh trứng cá mức độ nặng với ít tác dụng khơng mong muốn.

Tại Việt Nam đến nay chưa có thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả điều trị, mức độ an toàn của isotretinoin kết hợp azithromycin với isotretinoin đơn độc cũng như đánh giá thay đổi nồng độ các cytokine trước và sau điều trị với liệu pháp kết hợp này. Do vậy, chúng

tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu một số cytokin huyết thanh và hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp azithromycin”.

Mục tiêu nghiên cứu:

1. Xác định nồng độ một số cytokine (IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 và IL-17) trong huyết thanh bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng trước và sau điều trị.

2. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp azithromycin.

</div>Trang 5<div class="page_container" data-page="5">

1.1.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá thơng thường

Có 4 yếu tố chính trong cơ chế bệnh sinh của bệnh trứng cá là: (1) ảnh hưởng của nội tiết tố lên số lượng và thành phần của chất bã;

(2) dày sừng nang lông; (3) vai trò của C.acnes và (4) phản ứng viêm.

Ngồi ra, cịn nhiều yếu tố khác đóng vai trị thúc đẩy hoặc tác nhân điều biến (modulator) trong cơ chế bệnh sinh của bệnh trứng cá.

1.1.3. Đặc điểm lâm sàng bệnh trứng cá thông thường

Bệnh TCTT bao gồm 2 dạng tổn thương: Tổn thương không viêm và tổn thương viêm.

- Tổn thương không viêm: gồm nhân trứng cá đóng (mụn đầu trắng) và nhân trứng cá mở (mụn đầu đen).

- Tổn thương viêm: gồm những tổn thương sẩn, mụn mủ, cục, nang, đường hầm.

1.1.4. Điều trị bệnh trứng cá thông thường

Trong điều trị bệnh trứng cá, có bốn ngun tắc chính được đặt ra: (1) Điều chỉnh những thay đổi về sự sừng hóa nang lơng; (2) làm giảm các hoạt động của tuyến bã nhờn; (3) làm giảm sự phát triển của

</div>Trang 6<div class="page_container" data-page="6">

vi trùng, đặc biệt là C.acnes, ức chế sự sản xuất các sản phẩm viêm

nhiễm ngoại bào (trực tiếp hoặc gián tiếp), thông qua sự ức chế sự phát triển của vi khuẩn; (4) chống viêm.

Các thuốc điều trị: Thuốc bôi (retinoid, benzoyl peroxide, kháng sinh bơi…); Tồn thân (kháng sinh, hormone, isotretinoin).

1.2. Cytokine và bệnh trứng cá thông thường

Tương tác giữa hệ miễn dịch tự nhiên và C.acnes đóng vai trị

quan trọng trong việc hình thành bệnh trứng cá. Cơ chế thông qua các Toll-like receptor (TLR), một nhóm thụ thể xuyên màng là trung gian cho quá trình nhận biết các vi sinh vật gây bệnh của tế bào miễn dịch (bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, neutrophil) và keratinocyte. TLR2, thụ thể nhận biết lipoprotein, peptidoglycan cũng như CAMP factor 1

được tạo ra bởi chủng C.acnes gây viêm, được tìm thấy trên bề mặt của đại thực bào xung quanh các nang lông mắc bệnh. C.acnes cũng

làm tăng biểu hiện của TLR2 và TLR4 bởi keratinocyte. Thơng qua

hoạt hóa con đường TLR2, C.acnes kích thích phóng thích các

cytokine tiền viêm như IL-1α, IL-6, IL-8, IL-12 và TNF-α. Những

nghiên cứu gần đây cũng cho thấy C.acnes kích thích đáp ứng của

Th17 trong tổn thương bệnh trứng cá. Bên cạnh thúc đẩy quá trình viêm, một số cytokine khác như IL-10, có vai trị trong việc điều hòa ức chế phản ứng viêm. IL-10 trên bệnh nhân bệnh trứng cá thường có nồng độ thấp hoặc được phóng thích muộn hơn so với người khỏe.

1.3. Điều trị bệnh trứng cá bằng isotretinoin và azithromycin 1.3.1. Điều trị bệnh trứng cá bằng isotretinoin

Tại Hoa Kỳ, isotretinoin được FDA cấp phép năm 1982 cho điều trị bệnh trứng cá cục dạng nặng không đáp ứng với các phương pháp khác (bao gồm kháng sinh toàn thân). Qua thời gian, chỉ định sử

</div>Trang 7<div class="page_container" data-page="7">

dụng isotretinoin dần được mở rộng cho bệnh trứng cá mức độ nhẹ hơn, không đáp ứng với điều trị và/hoặc gây ra sẹo, các thể bệnh trứng cá khác (trứng cá bộc phát, trứng cá kết cụm). Các tác dụng phụ của isotretinoin thường phụ thuộc liều. Tác dụng phụ ở da và niêm ảnh hưởng rất lớn đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và là nguyên nhân chính khiến bệnh nhân ngưng sử dụng isotretinoin. Các tác giả đã nghiên cứu nhiều cách thức sử dụng khác của isotretinoin (liều thấp, liều cách ngày, liều xung) để hạn chế những tác dụng phụ này. Một số nghiên cứu cho thấy isotretinoin liều thấp giúp giảm tác dụng phụ rõ rệt so với liều thông thường, làm tăng mức độ tuân thủ của bệnh nhân. Tuy nhiên, với isotretinoin liều thấp, liệu trình điều trị kéo dài và đáp ứng lâm sàng chậm hơn so với liều thông thường.

1.3.2. Điều trị bệnh trứng cá thông thường bằng azithromycin

Với việc sử dụng kháng sinh rộng rãi trong điều trị bệnh trứng

cá, tỉ lệ C.acnes đề kháng thuốc đang là vấn đề đáng lo ngại trên phạm

vi toàn cầu. Một số nghiên cứu trên những nhóm dân số khác nhau cho

thấy tỉ lệ C.acnes kháng azithromycin in vitro thấp hơn so với những

kháng sinh thường được dùng trong điều trị trứng cá (erythomycin, clindamycin, nhóm tetracycline). Ngồi ra, những nghiên cứu lâm sàng cũng cho thấy sử dụng azithromycin theo liệu pháp xung (500 mg x 3 ngày/tuần hoặc 500 mg x 4 ngày/tháng) có hiệu quả tương đương doxycycline và minocycline trong điều trị bệnh trứng cá với ít tác dụng phụ và mức độ tuân thủ của bệnh nhân tốt hơn.

</div>Trang 8<div class="page_container" data-page="8">

2.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán:

Chẩn đoán bệnh TCTT chủ yếu dựa vào lâm sàng:

+ Tổn thương cơ bản là nhân trứng cá, sẩn đỏ, mụn mủ, cục. + Vị trí: khu trú ở vùng da dầu, chủ yếu ở mặt, ngực, lưng.

2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Nhóm bệnh nhân bệnh TCTT: Bệnh nhân được chẩn đoán

TCTT, mức độ vừa và nặng; ≥16 tuổi; Khơng có chống chỉ định dùng isotretinoin và azithromycin; Đồng ý, tự nguyện tham gia nghiên cứu và thực hiện đúng qui trình nghiên cứu.

- Nhóm người khỏe: người khỏe mạnh tương đồng về tuổi và

giới với nhóm bệnh nhân.

2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân bệnh trứng cá các thể khác; Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú; Dị ứng với bất cứ thành phần nào của thuốc; Suy giảm nghiêm trọng chức năng gan, thận, rối loạn lipid máu, đái tháo đường, lỗng xương, trầm cảm; Khơng tn thủ liệu trình điều trị.

2.2. Vật liệu và trang thiết bị nghiên cứu

- Azithromycin: Azicine 500 mg

- Isotretinoin: Zoacnel10 mg

- Hóa chất dùng xét nghiệm: Human ELISA Kit High Sensitivity do công ty Abcam (Anh) sản xuất.

</div>Trang 9<div class="page_container" data-page="9">

- Máy phổ quang đọc đĩa ELISA - Varioskan Lux (Thermo - Singapore) sử dụng định lượng các cytokine.

2.3. Phương pháp nghiên cứu 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu

Mục tiêu 1: Tiến cứu, mơ tả cắt ngang có đối chứng, so sánh. Mục tiêu 2: Tiến cứu, thử nghiệm lâm sàng, ngẫu nhiên có đối chứng, so sánh.

2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu

- Mục tiêu 1:

+ Nhóm người bệnh: 80 bệnh nhân TCTT mức độ vừa và nặng, cũng là nhóm nghiên cứu (40 bệnh nhân) và nhóm đối chứng (40 bệnh nhân) của mục tiêu 2.

+ Nhóm người khỏe: 40 người khỏe mạnh, tương đồng về độ tuổi, giới tính với nhóm bệnh nhân.

- Mục tiêu 2: Cỡ mẫu được tính theo cơng thức Tổ chức Y tế

Thế giới cho nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, so sánh. Kết quả tính tốn n1 = n2 = 38. Chúng tôi thực hiện mỗi nhóm 40 bệnh nhân.

2.3.3. Các bước tiến hành nghiên cứu

- Tuyển chọn: 80 bệnh nhân TCTT mức vừa và nặng đủ tiêu

chuẩn nghiên cứu được phân ngẫu nhiên vào 2 nhóm: 40 bệnh nhân nhóm nghiên cứu và 40 bệnh nhân nhóm đối chứng.

- Xét nghiệm trước điều trị:

+ AST, ALT, triglyceride, cholesterol.

+ Xét nghiệm nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 trước điều trị.

</div>Trang 10<div class="page_container" data-page="10">

+ Thử thai trên bệnh nhân nữ (đồng thời tư vấn các biện pháp tránh thai cần thiết trong quá trình điều trị và sau khi kết thúc điều trị ít nhất 01 tháng).

- Tiến hành điều trị:

+ Nhóm nghiên cứu (40 bệnh nhân): Uống isotretinoin viên 10 mg (bệnh nhân <50kg: 01 viên/ngày; bệnh nhân ≥50kg: 02 viên/ngày) trong 16 tuần + azithromycin 500 mg (01 viên/ngày x 03 ngày/tuần, uống cách ngày) trong 08 tuần.

+ Nhóm đối chứng (40 bệnh nhân): Uống isotretinoin viên 10 mg (bệnh nhân <50kg: 01 viên/ngày; bệnh nhân ≥50kg: 02 viên/ngày) trong 16 tuần.

- Đánh giá kết quả điều trị: Sau 4, 8, 12 và 16 tuần. - Xét nghiệm sau khi kết thúc điều trị:

+ Thử thai trên bệnh nhân nữ mỗi 4 tuần.

+ Xét nghiệm nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 và AST, ALT, triglyceride, cholesterol sau 16 tuần điều trị.

- Theo dõi tái phát: Sau khi kết thúc điều trị 1, 2 và 3 tháng.

2.3.5. Các kỹ thuật ứng dụng trong nghiên cứu

2.3.5.3 Các chỉ tiêu đánh giá kết quả điều trị

- Xác định mức độ bệnh: Bệnh nhân được đánh giá mức độ bệnh

theo thang điểm GAGS (Global Acne Grading System)

- Đánh giá kết quả điều trị: dựa vào thay đổi điểm số GAGS và

mức độ cải thiện bệnh.

+ Thay đổi điểm số GAGS sau sau 4 tuần, 8 tuần, 12 tuần và 16 tuần điều trị.

</div>Trang 11<div class="page_container" data-page="11">

+ Mức độ cải thiện bệnh được tính bằng phần trăm giảm của GAGS so với trước điều trị theo công thức: (GAGS trước điều trị - GAGS sau điều trị) x 100 / GAGS trước điều trị.

Dựa vào phần trăm GAGS giảm, chia ra 4 mức độ: Tốt (GAGS giảm ≥75%); Khá (GAGS giảm 50 - < 75%); Vừa (GAGS giảm 25 - < 50%); Kém (GAGS giảm <25%).

- Đánh giá tác dụng không mong muốn: Trên lâm sàng(khô da

niêm, khô niêm, khô môi, buồn nôn…), cận lâm sàng (thay đổi chức năng gan, mỡ máu).

- Đánh giá mức độ hài lòng của bệnh nhân: Sau khi kết thúc 16

tuần điều trị bệnh nhân sẽ đánh giá kết quả theo 4 mức độ: Rất hài lòng, hài lòng, tương đối hài lịng, khơng hài lịng.

- Đánh giá tái phát: Theo dõi tái phát sau khi kết thúc điều trị 1

tháng, 2 tháng và 3 tháng. Trong thời gian theo dõi tái phát, bệnh nhân được điều trị duy trì bằng Differin® gel. Bệnh nhân được xem là tái phát khi độ nặng của mụn (theo GAGS) tăng lên so với thời điểm kết thúc điều trị.

2.3.6. Xử lý số liệu

Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 27.0.

</div>Trang 12<div class="page_container" data-page="12">

Chương 3:

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết

thanh của bệnh nhân TCTT mức vừa-nặng trước và sau điều trị

3.1.2. Kết quả định lượng nồng độ cytokine huyết thanh của bệnh nhân TCTT mức độ vừa và nặng trước điều trị

Bảng 3.14. So sánh nồng độ cytokine huyết thanh của hai nhóm

Nhận xét: Nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của

nhóm bệnh nhân TCTT mức độ vừa và nặng đều cao hơn nhóm người

khỏe có nghĩa thống kê, đều với p<0,001.

Bảng 3.21. Mối liên quan giữa nồng độ 6, 8, 10, 12, 17 huyết thanh và mức độ bệnh (n = 80)

IL-Cytokine

(pg/ml)

Mức độ bệnh

p Trung bình

(n = 12)

IL-6 41,7 ± 17,0 34,9 ± 3,9 0,169IL-8 166,1 ± 111,8 114,2 ± 81,2 0,128IL-10 26,8 ± 9,7 24,2 ± 5,6 0,380IL-12 25,9 ± 8,1 23,4 ± 5,9 0,304IL-17 28,1 ± 13,6 24,3 ± 4,4 0,345

Nhận xét: Khơng có mối liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-8, IL-10,

IL-12, IL-17 huyết thanh với mức độ bệnh, đều với p>0,05.

</div>Trang 13<div class="page_container" data-page="13">

3.1.3. Kết quả định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của bệnh nhân TCTT mức độ vừa và nặng sau điều trị

Bảng 3.22. So sánh nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của bệnh nhân TCTT mức độ vừa-nặng trước, sau điều trị và

Nhận xét: Nồng độ IL-6, IL-10, IL-17 ở bệnh nhân trứng cá sau điều

trị giảm có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị, đều với p<0,01; nhưng vẫn lớn hơn nhóm người khỏe, đều với p<0,01. Nồng độ IL-8 và IL-12 sau điều trị không khác biệt so với trước điều trị, với p>0,05.

3.2. Kết quả điều trị bệnh TCTT mức độ vừa-nặng bằng isotretinoin kết hợp azithromycin

3.2.1. Đặc điểm đối tượng của NNC và NĐC

</div>Trang 14<div class="page_container" data-page="14">

Bảng 3.27. Đặc điểm đối tượng của NNC và NĐC

Đặc điểm Nhóm nghiên cứu (n = 40) Nhóm đối chứng (n = 40) p Tuổi (X� ± SD) 20,4 ± 2,4 20,7 ± 2,3 0,566

3.2.4. So sánh kết quả điều trị của 2 nhóm

3.2.4.1. So sánh kết quả trên lâm sàng

Biểu đồ 3.11. So sánh kết quả điều trị của hai nhóm theo GAGS

Nhận xét: Sau 04 tuần điều trị, kết quả của nhóm nghiên cứu tốt hơn

nhóm đối chứng có ý nghĩa thống kê, với p<0,05. Tuy nhiên, sau tuần thứ 8, 12 và 16, hiệu quả điều trị ở 2 nhóm là tương đương nhau, đều với p>0,05.

</div>Trang 15<div class="page_container" data-page="15">

3.2.4.2. So sánh tác dụng khơng mong muốn ở 2 nhóm

Biểu đồ 3.12. So sánh tác dụng không mong muốn trên lâm sàng

Nhận xét: Bùng phát mụn trong 4 tuần đầu điều trị ở nhóm đối chứng

nhiều hơn nhóm nghiên cứu có ý nghĩa thống kê, với p<0,05. Các tác dụng phụ cịn lại ở hai nhóm khơng có sự khác biệt, với p>0,05.

Nhận xét: Tỉ lệ tái phát ở nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng

khơng có sự khác biệt sau khi kết thúc điều trị 1 tháng, 2 tháng và 3 tháng, đều với p>0,05.

Khô môiKhô daKhơ niêmChảy máu camĐau cơ, khớpBuồn nơnRụng tócBùng phát mụn

Tỉ lệ %Nhóm đối chứngNhóm nghiên cứu

</div>

Nghiên cứu một số cytokin huyết thanh và hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp azithromycin

<b>NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CYTOKIN HUYẾT THANH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH TRỨNG CÁ THÔNG THƯỜNG MỨC ĐỘ </b>

<b>VỪA VÀ NẶNG BẰNG ISOTRETINOIN KẾT HỢP AZITHROMYCIN </b>

Tài liệu liên quan

Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về