Luận án tiến sĩ sinh học: Nghiên cứu các kháng thể bất thường kháng hồng cầu ở một số đối tượng tại Bệnh viện nhi Trung ương

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (76.43 MB, 217 trang )

Trang 1<div class="page_container" data-page="1">

1.1.3. Những phan ứng kháng thể - kháng nguyên hồng cầu 15

1.2. Cac nguy co trong truyén mau Ze

1.3. Các nguy cơ trong truyền máu liên quan đến miễn dịch 241.3.1. Những đặc điểm chung 24

1.3.2. Hiệu ứng điều biến miên dich do truyền máu 251.3.3. Khái niệm “Cảnh báo các nguy cơ truyền máu” 251.4. Phản ứng tan mau in vivo liên quan đến bệnh nhân được 26

truyền máu, bệnh nhân sơ sinh

1.5. Các nghiên cứu về kháng thể bat thường khang hông cầu 27và các nguy cơ hình thành KTBT miễn dịch liên quan đến

truyền máu trên thế giới và ở Việt Nam

1.5.1. Trên thế giới Zi1.5.2. Ở Việt Nam 31

</div>Trang 2<div class="page_container" data-page="2">

1.6. Phản ứng tan mau in vivo liên quan đến bệnh vàng da 31

tang bilirubin do bat dong miễn dịch hồng cau mẹ con

đồng bất đồng miễn dịch hồng cầu giữa mẹ và con

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39

2.1. Đối tượng nghiên cứu 39

2.2. Phương pháp nghiên cứu 39

2.2.1. Sơ đồ lấy mau làm các xét nghiệm nghiên cứu theo muc 39

2.2.2 Các phương pháp nghiên cứu đã áp dụng 40

2.2.3. Lấy mau va các xét nghiệm cần làm theo phương pháp 40

nghiên cứu

2.3. Các máy móc sử dụng trong xét nghiệm 432.4. Hố chất sử dụng trong xét nghiệm 43

2.5. Cac ki thuật xét nghiệm 45

2.5.1. Xét nghiệm Coomb trực tiếp 452.5.2 Xét nghiệm Coombs gián tiếp 46

2.5.3. Xét nghiệm tìm kháng thể bất thường và xác định tính 46đặc hiệu của kháng thể

2.5.4 Kĩ thuật xác định các nhóm kháng nguyên hồng cầu 49

2.5.5 Qui trình làm phản ứng chéo day đủ 53

2.5.6 Kĩthuật xét nghiệm hiệu giá kháng thể kháng hồng 53

il

</div>Trang 3<div class="page_container" data-page="3">

2.7. Xử lý kết quả 56

2.8. Cơ sở nghiên cứu 57

CHƯƠNG 3. KẾT QUÁ NGHIÊN CỨU 58

3.1.8. Ti lệ kháng nguyên PI của hệ P 62

3.1.9. So sánh khả năng xuất hiện kháng thể bất thường kháng 63

hồng cầu có ý nghĩa lâm sàng

3.2. Kháng thể bất thường kháng hồng cầu 64

3.2.1. Người cho máu 65

HH

</div>Trang 4<div class="page_container" data-page="4">

3.2.2. Bệnh nhân mắc bệnh máu

3.2.3. Bệnh nhân sơ sinh với chan đoán vàng da tăng bilirubin

3.2.4. So sánh mức độ xuất hiện kháng thể bất thường giữacác đối tương qua panel sàng loc kháng thể

3.2.5. Tính đặc hiệu của kháng thé bất thường ở các nhóm đối

tượng

KẾT LUẬNKIẾN NGHỊ

Người cho máu

9999

</div>Trang 5<div class="page_container" data-page="5">

CÁC CHỮ VIẾT TÁT TRONG LUẬN ÁN

KTBTTNKi hiéu +

bất đồng miễn dich hồng cầu me con hệ ABO mẹ nhóm

máu O, con nhóm máu A

bất đồng miễn dịch hồng cầu mẹ con hệ ABO mẹ nhóm

máu O, con nhóm máu B

citrate phosphat destrose adenin - dung dịch chống đông

Etylen Diamin Tetra Acetic — dung dich chống đông máu

thường hay dùng ở dạng đông khô

kháng thể bất thường miễn dịchkháng thể tự nhiên

kháng thể bất thường tự nhiên

1. Kết hợp Ví du: Anti - E+c Anti- E kết hop với anti- c

2. Dương tính Ví dụ: Mức độ dương tính : mức độ +, kết

quả dương tính: kết quả +

Low ionic strength solution — dung dịch ion lực thấp

mién dich

mién dich héng cau

Major Histocompatibility Complex - khang nguyén hoa

hợp tổ chức

</div>Trang 6<div class="page_container" data-page="6">

Số bảng

Bang 1.1.Bang 1.2.

Các đặc điểm chung của hai nhóm trẻ bị bệnh tan

máu sơ sinh do bất đồng mẹ con hệ nhóm ABO và

Các KT kháng HC thường gặp trong bệnh tan máu

so sinh và truyền máu

Các đối tượng được lấy mâu để thực hiện các xét

Số bệnh nhân truyền máu và tổng số lần lấy mẫu

Mot số đặc trưng va ki thuật sử dung kháng huyếtthanh dùng xác định nhóm kháng nguyên hồngcầu của các hãng sản xuất.

Các bước chủ yếu của qui trình xét nghiệm tìm KTbất thường

Nguyên lí, kĩ thuật của qui trình xét nghiệm xác

60

</div>Trang 7<div class="page_container" data-page="7">

Bảng 3.4.

Bảng 3.5.

Bảng 3.6.Bảng 3.7.

Bảng 3.8.

Bảng 3.9.Bảng 3.10.

So sánh các khả năng xuất hiện KT can cứ vào ti lệ

các kiểu hình của các hệ nhóm hồng cầu

Đặc điểm các KTBT ở người cho máu qua panel

sàng lọc KT

Tính đặc hiệu của KTBT ở người cho mau

Một số đặc điểm chung của bệnh nhân bệnh máu

nghiệm Coombs trực tiếp dương tính

Ti lệ (%) các xét nghiệm + với huyết thanh Coomb

đơn giá ở các nhóm bệnh nhân bệnh máu

Kết quả thử phản ứng chéo 637° C và Coombs giántiếp ở các nhóm bệnh nhân bệnh máu

Kết quả một số xét nghiệm MD huyết học, phản

ứng tức thì với các nhóm bệnh nhân bị huyết tán

Tỉ lệ (%) số bệnh nhân có thay máu và khơng thay

máu ở mức bilirubin , điểm hiệu giá, lượng huyết

sắc tố, vàng da nhân ở 2 nhóm bất đồng OA, OB

Kết quả XN xác định KT của các bà mẹ sơ sinh và

bệnh nhân sơ sinh bằng panel HC đa giá.

So sánh mức độ xuất hiện KTBT ở các đối tương

6566

</div>Trang 8<div class="page_container" data-page="8">

Bang 4.6.

Bang 4.7.

Bang 4.8.

Tỉ lệ các KTBT xác định được tinh đặc hiệu bang

panel HC ở các đối tượng

So sánh tỉ lệ các kiểu hình Rh trong các nghiên

So sánh tỉ lệ (%) các kiểu tổ hợp gen của hệ Rh

Ti lệ kháng nguyên C” so sánh với các tác gia

Ti lệ KN K qua một số nghiên cứu

Tỉ lệ các kiểu hình hệ Kidd của 2 KN Jk* va Jk°,

so sánh với các nghiên cứu khác

Ti lệ các kiểu hình hệ Duffy (so sánh vớicác

97

</div>Trang 9<div class="page_container" data-page="9">

DANH MỤC CÁC HÌNH

Số hình Tên hình in

Hình 1.1. | Mo hình một số KNHC sắn với cấu trúc của màng HC 6

Hình 1.2. Mơ hình cơ chế tan máu trong lịng mạch 18

Hình 1.3. Mơ hình trình bày cơ chế tan máu ngồi lịng mạch 19

Hình 1.4. | So đồ một số qua trình dap ứng miên dich 20

Hình 1.5. Đồ thị trình bày lượng kháng thể hình thành do các lần 22

đáp ứng miên dịch

Hình 1.6. So đồ phân loại các phan ứng truyền máu 23

Hình 1.7. Mo hình trình bay su bất dong ABO trong quá trình 32

mang thai

Hình 1.8. Mơ hình trình bày sự bất đồng Rh và các hệ nhóm khác 33

trong q trình mang thai

Hình 2.I. Sơ đồ trình bày các đối tượng và các xét nghiệm nghiên 40

cứu theo mục tiêu

Hình 3.1. Cac biểu đồ ( A, B, C) về tỉ lệ các thể đồng hợp tử, dị 59

hợp tử của các cặp alen khác nhau của hệ Rh

Hình 3.2. Biểu đồ về tỉ lệ (%) các kiểu tổ hợp thường gặp củacác 6]

(A, B) alen hé MNSs

Hình 3.3. Biéu đồ tỉ lệ ( %) KN Di" 61Hình 3.4. Biéu đồ tỉ lệ ( %) các kiểu hình hệ Lewis 62Hình 3.5. Biểu đồ tỉ lệ ( %) KN PI 62Hình 3.6. Biểu đồ tỉ lệ ( % ) bệnh nhân bệnh máu có KTBT 67Hình 3.7. Biểu đồ về kết quả xét nghiệm + với huyết thanh Tả

Coomb đơn giá ở các nhóm bệnh nhân bị bệnh máu

Hình 3.8. Biểu đồ các giá trị trung bình về định lượng bilirubin và 74định lượng huyết sắc tố ở các nhóm bệnh nhân bệnh

Hình 3.9. Biểu đồ hàm lượng bilirubin và Hb của bệnh nhân 75

huyết tán có KTBTMD ( so sánh các giá trị trung bình,Min, Max của các bệnh nhân cùng nhóm )

Hình 3.10. Biểu đồ một số tỉ lệ (%) nhóm bất đồng MDHC trong 80tổng số bệnh nhân sơ sinh

Hình 3.11. Biểu đồ tỉ lệ các nhóm bất đồng MDHC me con 80Hình 3.12. Biểu đồ tỉ lệ xét nghiệm Coombs trực tiếp + 6 céic 81

IX

</div>Trang 10<div class="page_container" data-page="10">

Biểu đồ (A, B) tỉ lệ (%) xét nghiệm dung li + của các

trường hợp xét nghiệm Coombs trực tiếp âm tính ở 2

nhóm bất đồng OA, OB

Biểu đồ so sánh điểm hiệu giá trung bình của các

KTBTMD ở bệnh nhân bệnh máu và bệnh nhân sơ sinh.

Kiểu hình nhóm kháng nguyên HC thường gặp

Sơ đồ an toàn miễn dịch cho bệnh nhân thay máu

126

</div>Trang 11<div class="page_container" data-page="11">

nhóm BDMD

Hình 3.13. Biểu đồ (A, B) tỉ lệ (%) xét nghiệm dung li + của các 82

trường hợp xét nghiệm Coombs trực tiếp âm tính ở 2

nhóm bất đồng OA, OB

Hình 3.14. Biểu đồ so sánh điểm hiệu giá trung bình của các 84

KTBTMD ở bệnh nhân bệnh máu và bệnh nhân sơ sinh.

Hình 4.1. Kiểu hình nhóm kháng ngun HC thường gặp 98

Hình 4.2. Sơ đồ an tồn miễn dịch cho bệnh nhân thay máu 126

</div>Trang 12<div class="page_container" data-page="12">

bệnh nhân [105]. Nhiều nhà nghiên cứu đã ví truyền máu thực chất là phép mô

lỏng [2, 91]. Một trong các tai biến lớn nảy sinh trong truyền máu là tai biến

gắn với miễn dịch. Hệ thống miễn dịch giúp con người thoát khỏi gánh nặng

của bệnh tật [148], nhưng mặt trái của đáp ứng miễn dịch cũng gây ra hiệu

ứng khơng có lợi cho con người như thải ghép, các bệnh tự miễn, phản ứng

quá mẫn của miễn dịch bệnh lí như q trình mang thai gây bất đồng nhómmáu me con, phản ứng tan máu cấp và muộn do truyền máu [6, 7, 24, 25, 26,

29, 73, 113, 134, 148].

Trước năm 1900 các cuộc truyền máu không thành công vì người tachưa biết đến hệ thống nhóm hồng cầu và các vấn đề liên quan đến miễn dịch

hồng cầu. Năm 1900 Karl Landsteiner cùng các học trị của ơng phát hiện ra

hệ thống nhóm máu ABO thì việc truyền máu đồng nhóm ABO được thực

hiện. Sau đó, người ta đã tìm tịi, khám phá ra nhiều hệ thống nhóm kháng

nguyên, kháng thể của hồng cầu ngoài hệ ABO [52, 73, 111, 134, 216]. Các

nhà khoa học trên thế giới đã xác định có tới hơn 200 kháng nguyên hồng cầu

khác nhau trên màng hồng cau [43, 129, 134, 212]. Kháng thể bất thường

kháng hồng cầu có ý nghĩa lâm sàng được hình thành do cơ thể tiếp xúc với

kháng nguyên khác alen (như quá trình truyền máu hoặc quá trình thai sản).

Kháng thể này thường làm giảm tác dụng tích cực của truyền máu [29, 51,

52, 73, 113, 134, 216, 217, 218] và là một trong các nguyên nhân gây bệnhvàng da tăng bilirubin của trẻ sơ sinh, một số trẻ bị biến chứng nặng thành

hội chứng vàng da nhân, gây bại não [14, 31, 52, 73, 101, 111, 134, 180, 216].

Kháng thể kháng hồng cầu được đánh giá có ý nghĩa lâm sàng khi phản ứng

với kháng nguyên tương ứng in vivo gây tan máu cấp và muộn ở người nhận

</div>Trang 13<div class="page_container" data-page="13">

máu được truyền những đơn vị máu không phù hợp và gây bệnh vàng da tan

máu ở trẻ sơ sinh .

Gần đây, mặc dù một số nước phát triển đã có những nghiên cứu về các

chất thay thế máu, nhưng các sản phẩm này mới chỉ dừng ở mức thử nghiệm

vì giá thành quá cao và có các hiệu ứng phụ khơng có lợi cho bệnh nhân. Vì

vậy việc sử dụng máu trong điều trị vẫn còn là giải pháp lâu dài. Việc đảm bảo

an toàn miễn dịch cho bệnh nhân được truyền máu ln được các nhà truyền

mau trong và ngồi nước quan tâm.

Tháng 7/ 2000, tại Viên (Áo), quê hương của Karl Landsteiner, Hội

nghị Quốc tế về truyền máu đã đề cao giải pháp thực hiện an toàn miễn dịch

trong truyền máu. Ở nước ta, các nhà truyền máu cũng nhấn mạnh tâm quan

trọng của an toàn miễn dịch trong truyền máu: “Nếu những người có tráchnhiệm trong cơng tác truyền máu khơng tạo điều kiện để thực hiện an tồn

miễn dịch thì đó thật là một bất hạnh thực sự cho người nhận máu” [18]. Ở

Mỹ, Pháp người ta ước tính nguy cơ liên quan đến miễn dịch lớn hơn nhiều sovới nguy cơ mắc bệnh lây nhiễm qua đường truyền máu [125]. Việt Nam nằmtrong xu thế của các nước đang phát triển, mối quan tâm lớn nhất hiện naytrong truyền máu là lây nhiễm qua đường truyền máu.

Những nghiên cứu về tai biến truyền máu do miễn dịch thực sự chỉ córất ít. An tồn miễn dịch trong truyền máu ở nước ta chủ yếu chỉ đảm bảo

không sai sót, nhầm lẫn về hệ thống nhóm ABO. Qui chế truyền máu ở nước

ta cũng mới chú ý đến các đối tượng nhận máu nói chung mà chưa có qui chế

dành riêng cho bệnh nhân nhi, bệnh nhân truyền máu mạn tính. Các nhà khoa

học ở nước ta mới chỉ nghiên cứu về tỉ lệ kháng thể bất thường kháng hồng

cầu trên các đối tượng bệnh nhân người lớn được truyền máu [1, 10, 15, 27].

Phần lớn các nghiên cứu nhằm xác định tỉ lệ có các kháng thể bất thường và

tính đặc hiệu của chúng.

Việc nghiên cứu tình trạng bất đồng miễn dịch hồng cầu ở bệnh nhânnhi nhằm đề xuất những giải pháp hữu hiệu đảm bảo an toàn miễn dịch truyền

</div>Trang 14<div class="page_container" data-page="14">

.3-máu hoặc thay .3-máu là cần thiết đối với bệnh nhi. Do vậy chúng tôi thấy cầnthiết tiến hành đề tài này nhằm:

Nghiên cứu tinh trạng bất đồng miễn dịch hồng cầu do các khángthể bất thường kháng hông cầu ở người cho máu, bệnh nhỉ mắc một số

bệnh máu, gia đình bệnh nhân sơ sinh vàng da tăng bilirubin tại bệnh viện

nhỉ trung ương.

Trên cơ sở này đề xuất một số giải pháp an toàn miên dịch hồng cầu

cho các đối tượng bệnh nhỉ truyền máu và bệnh nhỉ thay máu tại bệnh viện

nhi trung ương.

Để đạt các mục tiêu trên luận án có một số nhiệm vụ sau:

1. Nghiên cứu tan suất (tỉ lệ %) kháng nguyên hồng cầu một số nhóm,

từ đó tính khả năng hình thành kháng thể có ý nghĩa lâm sàng để đề xuất một

số giải pháp an toàn cho bệnh nhân truyền máu và bệnh nhân thay máu sơ

2. Nghiên cứu kháng thể bất thường kháng hồng cầu ở nhóm bệnh nhân

bệnh máu bằng một số xét nghiệm miễn dịch huyết học và trên cơ sở này đềxuất các giải pháp an toàn miễn dịch hồng cầu cho bệnh nhân truyền máu.

3. Nghiên cứu kháng thé bất thường kháng hồng cầu ở bệnh nhân sơsinh bằng một số xét nghiệm miễn dịch huyết học liên quan đến gia đình bệnh

nhân và trên cơ sở này đề xuất giải pháp an toàn miễn dịch hồng cầu cho bệnh

nhân thay máu.

</div>Trang 15<div class="page_container" data-page="15">

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN

1.1. Miễn dịch hồng cầu

1.1.1. Kháng nguyên hồng cầu

1.1.1.1. Những nét đại cương về hồng cầu ( HC)

Cấu trúc quan trọng trên màng HC là các phân tử mang các KN nhóm

máu được biểu hiện bằng hình 1.1.

Trên bề mặt của HC có từ 379 đến 400 KN [51, 111]. Nam 1996, Hộithảo truyền máu quốc tế tại Makuhary (Nhật Bản) đã đưa ra danh pháp 255

loại KNHC [129,215] được sắp xếp như sau:

= 195 KN xếp loại thành 23 hệ thống nhóm máu mang tính đa hình di truyền(polymorphism) tạo nên nhiều HC mỗi hệ.

« 5 tập hợp (collection) có 11 KN có đặc tính hình thái, hố sinh, di truyềngiống nhau.

= 37KN có tần suất thấp.

= 12 KN có tần suất cao.

Năm 2001 người ta đã phát hiện được 270 KN, 26 hệ nhóm hồng cầu [69].Tính đến tháng 9 năm 2004, người ta đã xác định được 29 hệ thống nhóm

máu, 40 gen và 707 alen [212].

Việc xác định các KN và KT của nhóm HC gắn liền với nhau thành mộthệ thống nhóm, làm cho việc truyền HC đạt được an toàn và hiệu quả. CácKNHC thu hút sự chú ý của các nhà truyền máu vì vai trị quan trọng của nó

trong trị liệu về truyền máu. Đối với các nhà di truyền học, các KNHC được

coi là dấu ấn miễn dịch. Theo Catron [214] có hai loại KN liên quan đến ditruyền:

Sản phẩm gidn tiếp của gen: Gen mã hoá cho enzym chuyển gốc đường

được coi là gen mã cho sản phẩm gián tiếp của gen. Hệ thống nhóm ABO,Lewis, P có KN là sản phẩm gián tiếp của gen bản chất là các polysaccarid.

</div>Trang 16<div class="page_container" data-page="16">

Sản phẩm truc tiếp của gen: quyết định KN là trật tự các acid amin của

protein sản phẩm trực tiếp của gen. Các protein này gắn với protein xuyên

màng HC hoặc gắn vào màng HC. Hệ thống nhóm máu Rh, Duffy, Kidd, Kell,

MNSs có KN là sản phẩm trực tiếp của gen, bản chất là các protein.

Hầu hết KNHC có tính đa hình di truyền, các biến thể (variants) của

các alen thường gặp có tan suất khác nhau ở các vùng địa lí, các dân tộc (tao

nên tần suất KNHC khác nhau ở từng chủng tộc) . Các biến thể do biến đổi

của ADN ở ngoài hay trong vùng mã hoá các KNHC đều ảnh hưởng trực tiếphay gián tiếp lên vùng epitop của KN. Vì vậy một KNHC xác định được bằng

phương pháp huyết thanh học tương đương với một alen đột biến [212, 2 14].

Tính đa hình của nhóm KNHC hồn tồn độc lập với các yếu tố khơng

di truyền như tuổi, giới tính và mơi trường [212].

1.1.2.2. Sự phát sinh của các kháng nguyên hông câu trong quá trình phát

triển cá thể

Trong quá trình phát triển cá thể, hoạt động của các kháng nguyên hệ

ABO, hệ Lewis ở đỉnh cao từ tuần thứ 5 sau khi thụ thai. KN ABH phân bố số

lượng lớn trên tế bào nội mô, trên hầu hết tế bào biểu mô mầm và đặc biệt là ở

các cơ quan phát triển sớm như các mầm tế bào máu, túi noãn, tế bào nội mơ

ống tiêu hố... Hệ thống than kinh trung ương, gan, tuyến thượng thận và các

ống tiết không có kháng nguyên trong thời kỳ này. Từ cuối tuần 12 đến tuần

14 của thai nhi, biểu hiện KN ABH yếu đi ở tế bào vách biểu mô, tuyến giáp

và các tuyến, các cơ quan khác. Cho đến nay người ta chưa giải thích được cơ

chế biểu hiện của tính KN từ mạnh thành yếu trong quá trình phát triển của

bào thai. Các KNHC có thể được sử dụng như là dấu ấn đánh giá sự phát triển

của HC trong q trình biệt hố [70, 134].

Các KN I, Le’, Le°, A, B, P1, Lu’, Lu°, Yt, Xg, Vel, Ch/Rg va các KN

của tập hợp Cost biểu hiện yếu ở HC trẻ em hơn là ở HC người lớn. Các KN

của hệ thống Rh, K, Fy, Jk, MNSs, Di, Sc, Do, Co và Ge cũng như hệ thống

Au’ và Lu phát triển day đủ từ lúc mới sinh. Các KN HC chủ yếu phân bố trên

=

</div>Trang 17<div class="page_container" data-page="17">

màng HC ( hình 1.1. ), một số tìm thấy ở bạch cầu, tiểu cầu. Người ta cịn thấy

KNHC ở dạng hồ tan trong các dịch tiết như sữa, nước bọt hoặc được phân bố

ở các cơ quan khác [20, 26, 111, 134, 212, 213].Bề mặt hông cầu

= pct Bo khung te bao hony cau

Hình 1.1. Mơ hình một số KNHC gắn với cấu trúc của mang HC ( theo[43])

1.1.1.3 Một số đặc tính di truyền và hố sinh của kháng ngun hơng cầu

Một số đặc tính di truyền và đặc tính hố sinh của KNHC được trình

bày ở bang 1.1.

1.1.1.4. Chức năng sinh học của các phân tử mang kháng nguyên hông cau° Các chức năng liên quan đến hoạt động của hồng cầu

Các KNHC được nghiên cứu không chỉ qua vai trò quan trọng trong

truyền máu và gây bệnh mà còn được nghiên cứu như là một thành phần quantrọng về cấu trúc và chức năng của màng HC. Các KN của HC gắn với một số

cấu trúc màng HC được trình bày ở hình 1.1. Các KN của HC có thể là sản

phẩm trực tiếp hoặc gián tiếp của gen.

KNHC gắn với:

- Protein có một vùng ky nước xuyên màng (glycophorinA, B, C; Kell,Lu)

- Protein có nhiều vùng ky nước xuyên màng ( Rh, Band 3 (Dia), Fy...)

- Protein gan trực tiếp lên màng bằng lên kết

glycosylphosphatidylinositol.

</div>Trang 18<div class="page_container" data-page="18">

Vị trí các locus

Bản chất hố |của KN

Cấu trúc màngHC gắn với KNSố alen đột

Dựa trên cấu trúc xuyên màng hoặc gắn vào màng của KNHC người ta dua

ra các giả thuyết về chức năng sinh học của KNHC [43, 68,73, 86,115,134,

</div>Trang 19<div class="page_container" data-page="19">

212, 213]. Mối liên quan giữa KNHC và chức năng màng HC được trình bày ở

bảng 1.2.

Bảng 1.2. KNHC và các chức năng liên quan đến hoạt động của HC

(theo [68, 113, 214]).

* Mối liên quan của kháng nguyên hồng cầu với các bệnh

Những sự thay đổi về các KNHC thường đi kèm với bệnh tan máu hoặc

làm cho hình thái HC và cấu trúc màng khơng bình thường. Một số bệnh như

các bệnh ác tính, tình trạng stress, thai nghén ... có thể làm thay đổi mức độ

biểu hiện của KN HC. Tần suất KNHC cịn liên quan đến bệnh lí. Trong một

số bệnh người ta lại thấy một nhóm máu nào đó có tỉ lệ mắc cao hơn. Các

các bệnh ác tính, tác mạch nhóm A nhiều hơn O; cịn bệnh chảy máu, loét dạ

dày gặp nhiều ở nhóm O. KNHC có thể biến mất trong bệnh ung thư sau đóxuất hiện KN mới như KN mơ, KN bào thai: ví dụ KN T, Tn khơng có mặt

trên HC bình thường, nhưng lại xuất hiện trong một số bệnh ác tính và số

lượng KN này xuất hiện trên HC tương đương với tiém năng phát triển củamô. Các yếu tố tham gia vào q trình đơng máu cũng biến đổi số lượng ởmột số nhóm: yếu tố VIII và VonWinlerbrand của nhóm A nhiều hơn nhóm

O. Chính vì vậy người nhóm O dễ bị bệnh liên quan đến xuất huyết, nhóm A

có nguy cơ mắc bệnh liên quan đến tăng đông. Một số người hồn tồn khơng

có KN của nhóm máu cũng là dấu hiệu bệnh lí: bệnh liên quan đến thiếu máu,

tan máu như người nhóm Rh,„ có bệnh HC hình cầu, người khơng có KN

UG.

</div>Trang 20<div class="page_container" data-page="20">

Kell có hội chứng HC gai, cơ bất bình thường. Ngày nay xu hướng chính trong

nghiên cứu KNHC là áp dụng các phương pháp sinh học phân tử tìm ra các

đột biến và đưa ra ý nghĩa sinh học thực sự của nhóm KNHC [43, 68, 71, 158,

212, 214].

1.1.2.5. Tỉ lệ kiểu hình của các nhóm kháng ngun hơng cầu ở các ching tộcNhờ sự phát triển của sinh học phân tử người ta đã xác định được cấu

trúc gen và các alen của nhiều nhóm KNHC, nhưng ý nghĩa sinh học thực sự

của KNHC chưa thể xác định được. Ở những dân tộc khác nhau, các chủng

tộc khác nhau có tỉ lệ kháng nguyên hồng cầu khác nhau [200, 212]. Vì vậykháng nguyên HC còn được coi dấu ấn nhân chủng học: tỉ lệ KN Mia, KN

Dia hiếm gặp ở người châu Âu, nhưng lại gặp ở người châu Á với tỉ lệ cao.

Hiện nay người ta đưa ra giả thuyết về sự lưu hành kiểu hình HC Fya-Fyb- (hệ

nhóm Duffy) với tỉ lệ cao ở người châu Phi như là dấu hiệu thích nghi chống

lại bệnh sốt rét. Kiểu hình này rất hiếm gặp ở người châu Á và châu Âu [20,

29, 43, 68, 212, 214].

1.1.1.6. Tính sinh miên dịch của kháng nguyên hồng câu

KNHC gây cản trở quá trình truyền máu. Các cuộc truyền máu không

thành công trước khi hệ nhóm ABO được phát hiện chính là liên quan đếnKNHC. Ngồi ra KNHC cịn liên quan đến bệnh tan máu tự miễn, bệnh tan

máu ở trẻ sơ sinh. Đặc tính quyết định để một phân tử hố học được gọi là KN

chính là tính sinh miễn dịch.

- Điều kiện bắt buộc của chất sinh miễn dich

= Tính "la" của kháng ngun

Điều kiện đảm bảo cho một KN có tính miễn dịch là sự khác biệt vềchủng loại giữa cơ thể vật chủ và KN. Trong truyền máu thì đó chính là đưaKN khác alen gắn trên HC của máu truyền vào cho bệnh nhân. Hàng trăm

KNHC khác nhau được phát hiện, nên khả năng người nhận máu nhận đơn vịmáu không phù hợp hệ KNHC rất dễ xảy ra. Trong bệnh bất đồng MDHC mẹ

con do thai nhi mang KNHC di truyền từ bố mà người mẹ khơng có. KNHCngười cho trong phản ứng tan máu cấp và muộn do bất đồng MDHC giữa

«9 =

</div>Trang 21<div class="page_container" data-page="21">

người cho và người nhận, trong bệnh vàng da sơ sinh do bất đồng MDHC mẹ

con còn được gọi là alloantigen (KN khác nhau cùng loài) [2,16, 23, 25, 73,

134, 148].

* Trọng lượng phân tử đủ lớn, cấu trúc phân tử phức tạp

KN có trọng lượng phân tử lớn thì dễ bị thực bào khởi đầu đáp ứng MD.

Trọng lượng phân tử của một chất dưới 10.000 D thường khơng có khả năng

sinh miễn dịch. Các KNHC có ban chất là glycoprotein, glycolipid, protein

đều là những phân tử có trọng lượng lớn. Phân tử KN càng lớn càng có nhiều

nhóm quyết định lạ trên bề mặt. Trọng lượng phân tử từ 40.000 đến 50.000 Dđược coi là KN có tính sinh miễn dịch. Trọng lượng phân tử của một sốKNHC được trình bày ở bảng 1.1. Tuy nhiên đáp ứng MD khơng chỉ phụ

thuộc vào tính sinh MD của KN mà còn phụ thuộc vào đáp ứng của vật chủ,

và liều gây miễn dịch.

» Các đặc tính của KN ảnh hưởng đến đáp ứng MD

Đáp ứng MD của một KN phụ thuộc vào kích thước,tính phức tạp của

cấu trúc, điện tích, khả năng tiến đến KT, tính hồ tan, khả năng bị phân cắt,

cấu trúc hố học. Vì cấu trúc, trọng lượng phân tử của các KNHC khác nhau

nên các KNHC khơng có cùng tính sinh MD in vivo [2, 23, 25, 111, 148].

Kha năng sinh MD được xếp theo thứ tự giảm dan: D, K, c, E, k, e, Fy’, C, Jk’,

S, Jk’, S [73].

- Tính đặc liệu của kháng nguyên

Tính đặc hiệu của một KN là đặc tính mà KN ấy chỉ được nhận biết bởi

phản ứng với một dạng KT hoặc tế bào do chính KN ấy gây ra đáp ứng miễndịch, chứ không phải những đáp ứng miễn dịch do các KN khác. Đặc tính này

là nguyên lí của một số kĩ thuật miễn dịch. Ví dụ trong truyền máu: định

nhóm máu bằng phương pháp hồng cầu mẫu (Simonin), định danh kháng thể

bằng dàn panel hồng cầu đã biết KN.

Phần quyết định KN gắn với KT được gọi là "epitop", tại vùng KT có sự

kết hợp với KN được gọi là paratop. Đối với KN glycoprotein, glycolipid,

«10+

</div>Trang 22<div class="page_container" data-page="22">

epitop có từ 1 đến 7 gốc đường. KN protein có 5 hoặc 10 acid amin . Phân tử

polysaccarid (polyose) dạng thẳng hay có nhánh như các KNHC hệ ABO, KNtrực khuẩn tạo ra một epitop nhắc đi nhắc lại hoặc một số epitop hạn chế. Một

dạng KN nhóm máu khác là polypeptid (KNHC hệ Rh và các hệ nhóm khác)có cấu trúc khơng gian phức tạp với ba dạng epitop khác nhau có từ 5,6 đến 15

acid amin. KN có cấu tạo lập thể có khả năng tích điện, cấu trúc phức tạp càng

dễ nhận biết, dễ bị đại thực bào xử lí... tính sinh miễn dịch càng lớn [2, 16, 23,

24, 25].

Nhóm quyết định KN được nhận biết bởi các thụ thể của tế bào lympho

T: TCR (T Cell Receptor) hoặc các thụ thể tế bào lympho B: BCR (B Cell

Receptor) là nhờ tính bổ sung mà KN chọn BCR hay TCR để kết hợp và hoạt

hố. TCR nhận biết một peptid có 9 acid amin kết hợp phân tử MHC lớp I

CD’8 hoặc một peptid có từ 8 đến trên 34 acid amin kết hợp với phân tử MHC

lớp II CD4. Đây là cơ chế chủ yếu của miễn dịch HC vì phân tử KN trên HCcủa máu truyền vào có nguồn gốc ngoại lai [148].

Phản ứng chéo ( qui luật ngoại lệ của KN) cùng một KT có phản ứng

với hai KN có cấu trúc giống hệt hoặc tương tự như nhau [2,16, 23, 24, 25].

- Cách gây miên dịch và liều kháng nguyên

Quá trình truyền máu nhất là ở những bệnh nhân được truyền máunhiều lần rất dễ gây miễn dịch vì các lí do như sau: KNHC khác alen nằmngay trên bề mặt HC, đưa HC vào có nghĩa là đưa yếu tố hữu hình vào quađường tinh mach, dễ dàng kích thích đáp ứng miễn dịch. Tiêm dưới da và tiêmtrong cơ sẽ làm giảm tính gây miễn dịch. Đưa KN vào bằng cách truyền máu

nhac di nhac lại tạo ra MD trí nhớ, dé tang tính MD. Đáp ứng miễn dịch HC

xảy ra ở những đối tượng có nguy cơ: truyền máu và các chế phẩm máu nhiều

lần, mang thai, tiêm vacxin có nguồn gốc từ người, ghép cơ quan.Truyền máu

nhắc đi nhắc lại với liều KN lớn mang lại nguy cơ cao về đáp ứng miễn dịch

sinh KT hơn là quá trình thai sản [2, 23, 51, 52, 113].- Khả năng đáp ứng của vật chủ

? Cluster of differentiation: cụm biệt hoá đặc trưng cho các biến đổi trong các giai đoạn phát triển của tế bào

XE =

</div>Trang 23<div class="page_container" data-page="23">

Đây là yếu tố quan trọng. Cùng một KN nhưng cơ thể vật chủ khác

nhau thì có đáp ứng miễn dịch ở mức độ khác nhau. Đáp ứng MD với KN cịn

phụ thuộc vào tình trạng sức khoẻ, trạng thái thần kinh nội tiết, tuổi, đặc điểm

di truyền. Do đó mức độ đáp ứng MD cịn khác nhau giữa các loài, giữa các cá

thể cùng loài [23]. Karl Landsteiner phân biệt 2 khái niệm:

- Tính KN là khả năng kích thích sinh KT của bản thân KN và các yếu tố cấu

trúc phân tử KN.

- Tính sinh miễn dịch là tính KN và khả năng đáp ứng MD của vật chủ.

Khả năng đáp ứng MD có thể mang tính di truyền. Sự nhận biết các KN

đặc hiệu để sinh ra đáp ứng miễn dịch chống lại các quyết định KN được

khống chế bởi gen đáp ứng miễn dịch (immune response gene). Gen nay nằm

trên nhiễm sắc thể có liên quan chặt ché với phức hợp gen phù hợp tổ chức

chủ yếu ( gen của MHC).

Căn cứ vào gen mã cho các globulin miễn dịch thì bộ gen người có

khoảng 10” khả năng tạo các KT khác nhau [2].

- Sư hop tác của các tế bào trong đáp ứng miễn dich hồng cầu

Đáp ứng trong quá trình miễn dịch HC là đáp ứng miễn dịch dịch thể

tạo ra KT và đáp ứng qua trung gian tế bào có sự tham gia của nhiều tế bào có

thẩm quyền miễn dịch: tế bào B, T,, (T hỗ trợ). Tế bào trình diện KN, bao gồm

chủ yếu là T-CD4 liên kết với MHC lớp II [2, 23, 24, 25, 73, 111, 134, 148].

1.1.2. Kháng thể kháng hồng cầu1.1.2.1. Đặc điểm chung

Các KT kháng HC là những imunoglobulin (Ig) nằm trong một ho

protein có hai chức năng là gắn với KN và là vị trí trung gian của các hiệu ứngsinh học khác nhau.

Về cấu trúc, các phân tử KT đều có vùng gắn bổ thể và các vùng có

hiệu ứng sinh học. Đặc trưng cấu trúc: hai chuỗi nặng polipeptid nối với nhau

bằng cầu disulfid. Hai chuỗi nhẹ gắn với chuỗi nặng. Vùng bản lề cho phépKT có thể hoạt động dễ dàng khi gắn KN, khi kết hợp với bổ thể. Các KT

nhóm máu chủ yếu là IgG, IgM và một số ít là IgA.

$9

</div>Trang 24<div class="page_container" data-page="24">

1.1.2.2. Các loại kháng thể kháng hơng cầu

Xét về nguồn gốc hình thành kháng thể, người ta chia các loại kháng

thể kháng hồng cầu như sau:

Kháng thể tự miễn Kháng thể miễn dịch Kháng thể tự nhiên

Kháng thể bất thường Kháng thể thường thấy

Một số đặc tính của các KT kháng HC được trình bày trên bảng 1.3.

Bảng 1.3. Một số đặc tính của các nhóm kháng thể kháng HC (theo [43, 51])

Phân lớp immunoglobulin IgM IgM trong đáp ứng lần dau; IgG

trong đáp ứng so cấp, thứ cấp

Cố định bổ thể Thường xun và có hiệu quả

Nhiệt độ thích hợp để xảy ra | Lạnh, rất ít khi hoạt động ở | Nóng, rất ít khi hoạt động ở

ngưng kết nhiệt độ trên 25°C nhiệt độ dưới 30°C

Dac tính hoạt động in vitro KT đủ (ngưng kết trong nước | KT thiếu chỉ gắn trên HC đôi khi

muối) gây tan máu gây ngưng kết trong nước muối

Và gây tan máu

Hầu hết là vô hại nhưng một số | Phản ứng tan máu do truyền

KT hệ ABO, hệ P có phản ứng | máu và bệnh tan máu sơ sinhtan máu đối với KN tương ứng.

Các hệ thống nhóm HC ABO, Lewis, O, Ii Rhesus, Kell, Duffy, Kidd, ABO

- KT tự nhiên (natural antibody): có thể tìm thấy ở người chưa từng

Y nghĩa lâm sàng

nhận máu hoặc chế phẩm máu, chưa tiêm vacxin, chưa mang thai, chưa ghép

cơ quan. Nguồn gốc của KT này mới chỉ là giả thuyết. Theo một số tác giả,

các kháng thể này được hình thành do trong cơ thể có những tế bào miễn dịch

tiềm năng lớn có khả năng sản xuất các KT mà khơng có sự kích thích của KN

hoặc các KT hình thành do đáp ứng các chất có trong mơi trường mang đặc

tính tương tự như KN nhóm máu [29, 51, 73, 111].

sáo

</div>Trang 25<div class="page_container" data-page="25">

KT tự nhiên thường thấy (regular antibody): KT hệ ABO theo qui luật

Landsteiner [29, 73] là hệ duy nhất mà người ta có thể dự đốn trước sự có

mặt của KT trong huyết thanh của người bình thường khơng có KN tương ứng.

Ví dụ: anti - B ở người có nhóm máu A, anti - A ở người có nhóm máu B.

Những KT hệ ABO thường có cả cấu trúc IgM và IgG khi gắn trên hồng cầu

có KN tương ứng (các trường hợp truyền nhầm nhóm máu) hoạt hố bổ thể tạo

thành phức hợp tấn cơng màng hồng cầu gây vỡ HC với các triệu chứng lâm

sàng được mô tả trong phan phản ứng KN — KT của hồng cầu in vivo.

KT bất thường tự nhiên ( KTBTTN ): KT này chỉ gặp một số ít ở ngườikhơng có KN tương ứng. Ví dụ: anti- Le* ở người Le (a b* ); anti- M ở ngườiMN'. Các KT tự nhiên bất thường bản chất là IgM hoạt động chủ yếu ở nhiệt

độ dưới 37 ° C, ít có ý nghĩa lâm sàng.

- KT bất thường miễn dịch (KTBTMD) : KT hình thành khi co thể gặp

các yếu tố KN lạ, như trong trường hợp truyền máu hoặc q trình mang thai,

tiêm vacxin. Cơ thể có khả năng đáp ứng miễn dịch sinh KT, KT này còn đượcgọi là KT di loại (alloantibody). KT miễn dịch được gọi là KT bất thường vìkhả năng đáp ứng miễn dịch sinh KT cũng như ảnh hưởng tới mức độ biểuhiện lâm sàng không giống nhau giữa các cá thể và các yếu tố như bản chất

đặc hiệu KT, phổ nhiệt độ hoạt động của KT, số vị trí KN trên màng tế bào,

khả năng chuyển động của KN trong màng, sự tổng hợp phân lớp và dưới lớp

KT, số HC cảm nhiễm gắn KT, hằng số cân bằng KT, sự có mặt của KN hồ

tan trong huyết tương người cho máu, khả năng hoạt hoá bổ thể của KT, số

lượng máu truyền, hoạt hoá hệ thống liên võng- nội mơ [29, 73]. Vì vậy chỉ có

một số nào đó trong số những người có kháng nguyên lạ xâm nhập mới có đáp

ứng sinh KT kháng lại KN lạ. Ví dụ: chỉ 50-70% số người Rh âm tính có khả

năng sinh KT kháng lại KN Rh dương(kháng nguyên D) dù là truyền máu hay

mang thai [29, 73, 85, 93, 119, 127, 153]. Thậm chí khi bệnh nhân được

truyền máu có KT người ta vẫn truyền đơn vị máu có KN tương ứng [162] nếu

như bản thân bệnh nhân có đáp ứng sinh KT nhưng khơng có phản ứng q

+ Tả ‹

</div>Trang 26<div class="page_container" data-page="26">

man gây vỡ HC của đơn vị máu có KN tương ứng. Các KTBTMD được xếp

vào nhóm có ý nghĩa lâm sàng vì :

® Gay phản ứng tan máu muộn, làm giảm hiệu lực truyền máu ở

những bệnh nhân truyền máu nhiều lần;

@ Gay bệnh vàng da tan máu do bất đồng MDHC mẹ con ở trẻ sơ

Các đặc trưng về nguồn gốc, cấu trúc cũng như các hoạt động của các

loại KT kháng HC in vivo và in vitro được trình bày ở bảng 1.4.

- Kháng thể tư miễn ( autoantibody)

Các KT này được sinh ra kháng lại KN của chính bản thân mình bao

gồm cả HC. Không phải tất cả các KT tự miễn đều liên quan đến bệnh lí. Cácbệnh liên quan đến quá trình tự miễn thường được gọi là bệnh tự miễn. Bệnhtự miễn liên quan đến MDHC được gọi là bệnh thiếu máu tan máu tự miễn

(autoimmune hemolytic anemia) [2, 14, 16, 21, 23, 24].

1.1.3. Những phan ứng kháng nguyén- kháng thé hồng cầu

Kháng nguyên hồng cầu khi kết hợp với KT tương ứng sinh ra các phản

ứng quan sát được in vitro. Trên cơ sở các phan ứng quan sát in vitro người ta

đã áp dụng các phương pháp đánh dấu phóng xạ vào HC để đánh giá mức

phản ứng của KN và KT của HC in vivo.

1.1.3.1. Phản ứng kháng nguyên- kháng thể của hông câu in vitro

- Phản ứng ngưng kết: là kết quả các xét nghiệm như xác định KT và

làm chéo in vitro. Ngung kết là sự kết hợp các HC có KN trên bề mat HC quatrung gian KT gắn vào các quyết định KN của những HC gần nhau làm cho

chúng kết tụ thành đám ngưng kết nhìn thấy được. KT có thể trực tiếp tạo cầu

nối giữa các tế bào gần nhau và tạo ra ngưng kết trực tiếp thường là KT có bản

chat IgM (kháng thé đủ - complet antibody). Ngung kết gián tiếp thường doKT có bản chất IgG (kháng thể thiếu- incomplet antibody): KT chỉ gắn lên

KN tương ứng trên HC nhưng khơng có khả năng kết tụ các HC lại thành đám

ngưng kết, vì vậy phải có một chất trung gian là anti - human globulin (huyết

thanh Coombs) kết gắn các IgG gắn trên HC lại với nhau để tạo ngưng kết

</div>Trang 27<div class="page_container" data-page="27">

-15-nhìn thấy được bằng mắt thường hoặc dưới kính hiển vi (nguyên lí của xét

nghiệm Coombs ) [2, 20, 23, 24, 26, 29, 43, 51, 52, 73, 111, 113, 216].

Bang 1.4. Dac tính một số kháng thể thuộc các nhóm hồng cầu ( theo [111])

Điều kiện phản ứng / vitro | Ban chất Ig

Anti -A tự nhiên Lia

Anti -A miễn dịch a Aaammn

- Phản ứng tan máu xảy ra chủ yếu in vivo. Trong các xét nghiệm xác

định phản ứng KN-KT nếu có KT hoạt động kết hợp bổ thể tạo thành phức

— ly

</div>Trang 28<div class="page_container" data-page="28">

hợp tấn cơng màng phóng thích Hb. Quan sát dịch trong ống nghiệm thấy có

màu hồng. Một số KT gây tan máu in vitro có thể gây tan máu trong lòng

mạch như KT hệ Lewis. Một vai KT hệ Kidd gây tan máu in vitro nhưng

không gây tan máu trong lòng mạch [29, 52, 111, 134, 216 ].

- Phản ứng kết tỉa tạo thành phức hợp khơng hồ tan được, có thể nhìn

thấy được khi một KN hoà tan phản ứng với một KT hoà tan. Trong ống

nghiệm, phức hợp này lắng cặn dưới đáy ống hoặc tạo thành một hình vịngnhẫn trong thạch điện di kết tủa như một đường màu trắng đục. Kết tủa đượctạo ra là kết quả của quá trình điện di miễn dịch hoặc khuếch tán miễn dịch [2,

23, 24, 29].

- Kết quả của phản ứng kháng nguyên - kháng thể của hơng cầu in vitro

Kết quả dương tính ở thực nghiệm in vitro cho thấy trong huyết thanhthử nghiệm có các nhóm KT có các đặc tính sau:

@® Các KT chỉ hoạt động ở nhiệt độ từ 4° đến 22°C là KT tự nhiên bất thường,ở 37°C KT này ít hoạt động. Vì vậy cịn gọi là KT lạnh hay KT khơng có ý

nghĩa lâm sàng.

@ Các KT hoạt động ở phổ nhiệt độ rộng từ 4° đến 37°C: KTTN thường gặp ở

hệ ABO, hệ P (anti - Tj*), hệ Lewiss, bản chat IgM, một số ít KTMD là IgG.

@ Các KT chỉ phát hiện được sau khi cảm nhiễm: ở 37°C dùng huyết thanh

Coombs làm trung gian tạo ngưng kết, KT này được gọi là KT thiếu hoặc KTnóng (KTBTMD), có bản chất là IgG.

Hai nhóm KT @ và @ được các nhà khoa học xếp vào loại KT có ý

nghĩa lâm sàng vì các KT này gây phản ứng tan máu muộn ở bệnh nhân đượctruyền máu và gây bệnh tan máu của trẻ sơ sinh

1.1.3.2. Phản ứng kháng nguyên-kháng thể in vivo

- Phản ứng tan máu trong lòng mạch

Phản ứng tan máu trong lòng mạch do KT tự nhiên thường gặp ở hệ

ABO, KT có bản chất là IgM, một số ít là IgG. Khi tiếp xúc với hồng cầu có

KN tương ứng, KT này cùng với bổ thể hoạt hoá từ C1 đến C9 gắn lên KN

màng HC tạo thành phức hợp tấn công màng gây vỡ HC, phóng thích Hb trong

zT7:

</div>Trang 29<div class="page_container" data-page="29">

lịng mạch. Cơ chế này được minh hoạ ở hình 1.2. Những biểu hiện lâm sàng:

chảy máu, đông máu rải rác trong lòng mạch, sốt, hạ huyết áp. Mức độ nang

dẫn đến suy thận, tử vong. Phản ứng này thường gặp Ở những bệnh nhân bị

truyền nhầm nhóm máu hệ ABO và mức độ nặng, nhẹ tuỳ thuộc vào lượng

KN - KT và cơ địa phản ứng của bệnh nhân. Đôi khi người ta gặp phản ứng

tan máu cấp do KT hệ nhóm HC ngồi hệ ABO [6, 26, 29, 45, 51, 73, 181,

216, 218].

% a | —

[ci

ee ES&

—-" L Hb-Haptogkoian Sàn phaw phan yi

cua hony cau

Hình 1.2. Mơ hình cơ chế tan máu trong lòng mạch ( theo [43] )

- Phản ứng tan máu ngồi lịng mạch

—_. = = ib Huvet sic to

Khác với phản ứng tan máu trong lịng mach, sau khi HC có KN

tương ứng gắn với KTMD (bản chất là IgG) hoặc bổ thể giai đoạn C3, phức

hợp này khơng vỡ ngay trong lịng mạch mà sẽ bị các thụ thể của các tế bào có

thẩm quyền MD ở gan lách bắt giữ và làm vỡ HC, hoặc HC gắn KT sẽ bị cứng

màng, khơng cịn tính mềm dẻo để làm nhiệm vụ trao đổi oxy ở các vi mạch

[26, 29, 45, 51, 73, 111, 113, 134, 181, 210, 216]. Cơ chế này được minh hoahinh 1.3.

</div>Trang 30<div class="page_container" data-page="30">

-18-the. bo the

Hình 1.3. Mơ hình trình bày cơ chế tan máu ngồi lịng mạch ( theo [43] )

e Quá trình hình thành kháng thể

Khi HC có KN của các hệ nhóm HC ngồi hệ ABO (KN này khơng có

ở người nhận máu) được truyền vào cơ thể người nhận hoặc khi người mẹ cóthai (con có KNHC di truyền từ bố mà mẹ khơng có) có thể dẫn đến việc sinh

KT kháng lại KN của HC người cho, mẹ sinh KT kháng lại KNHC. Trong lần

đáp ứng đầu tiên cơ thể khơng có KN có thể sinh ra đáp ứng miễn dịch với yếu

tố KN đưa vào. Khả năng đáp tng MD sinh KT trong trường hợp này thường

được gọi là quá trình tạo miễn dịch dị loại (alloimmuzation) [26, 29, 111, 134,

216, 218].

Quá trình đáp ứng MD sinh KT trong truyền máu và mang thai có thể

so sánh với q trình phép mơ và các cơ quan được trình bày ở hình 1.4.

</div>Trang 31<div class="page_container" data-page="31">

-19-Quá trình ghép Mang thai Truyền máu

(tế bào, mô, cơ quan)

NGUỒN KHÁNG NGUYÊN LẠ

Các kháng nguyên Các KN của cơ thể con Máu và các chế phẩm

hoà hợp tổ chức(MHC) di truyền từ bố máu ( ngườicho)

của các mơ, các cơ quan

Q trình Hồng cầu Q trình Hồng cầu Quá trìnhphép Bạch cầu mang thai Bạch cầu truyền máu

Tiểu cầu Tiểu cầu

sản xuất từ mẹ qua đường người nhận:

nhau thai sang con gay

Q trình này cịn gọi là đáp ứng sơ cấp ( primary response) hay nhận

diện KN sản sinh KT. Diễn biến của thời kỳ này thường chậm. Sự biến đổi về

thời gian phụ thuộc vào bản chất và số lượng KN, đường đưa KN vào, khả

năng tổng hợp protein của vật chủ. Tất cả quyết định theo thời gian xuất hiện

„30

</div>Trang 32<div class="page_container" data-page="32">

-KT và số lượng -KT có mặt có thể xác định được. Cytokin từ các tế bào T hoạthoá rất quan trọng cho đáp ứng của tế bào B và là yếu tố cơ bản để biến đổi

phát sinh phân lớp Ig của tương bao’ và sinh ra tế bào ghi nhớt. Bệnh nhân

truyền máu lần đầu, phụ nữ có thai lần đầu khơng có tiền sử nạo sẩy thai nếu

có đáp ứng miễn dịch thì lượng KT sản sinh thường thấp. Cá biệt có trường

hợp phản ứng mạnh ngay từ đáp ứng MD lần đầu [147].

Miễn dịch hồng cầu liên quan đến bệnh lí đặc biệt là nhóm bệnh nhântruyền máu tồn phần và khối hồng cầu, nhóm phụ nữ mang thai. Lần đáp ứngđầu tiên, mức độ sinh KT miễn dịch thường chậm. [1 13], lượng KT thấp, khó

xác định hoặc không gây phá hủy HC in vivo [109, 134].

= Đáp ứng miễn dịch thứ phát - miễn dịch ghi nhớ

Nếu như KN biến mất khỏi cơ thể và các tế bào B và T tiếp tục ở trạng

thái thay đổi do sự tiếp xúc với KN lần đầu gây ra. Tế bào ghi nhớ B tiếp xúc

với KN lạ lần sau nhanh chóng hơn là tế bào B tiếp xúc lần đầu và chỉ cần một

lượng nhỏ KN cũng đủ kích thích sản sinh ra một lượng KT lớn, có thể gấp

hang trăm lần đáp ứng miễn dịch lân dau, vì tế bào B ghi nhớ làm tăng nhanh

quá trình sản sinh IgG. Trong những đáp ứng miễn dịch thứ phát chủ yếu là

IgG được sinh ra, còn IgM giữ nguyên như đáp ứng lần đầu và tế bao trí nhớkhơng tham gia sản sinh IgM. [2, 20, 23, 24, 25,29, 51, 52, 73, 111, 134, 216].

Lan đáp ứng thứ hai trở đi mức độ sinh KT miễn dịch nhanh và mạnhhơn ở bệnh nhân truyền máu có phản ứng tan máu xảy ra trong vòng 24 h đếnmột tuần sau truyền máu . Mức độ tan máu phụ thuộc lượng KT sinh ra (khảnăng đáp ứng miễn dịch của người nhận) và lượng HC truyền vào, lưu hành

trong tuần hoàn. Tuy nhiên điều đáng lưu ý là có những bệnh nhân có KT

trong huyết thanh nhưng khơng có biểu hiện lâm sàng phản ứng tan máu” và

phản ứng tan máu muộn có biểu hiện lâm sàng” [51, 72, 100, 114, 174, 195].

Bất đồng MDHC mẹ - con ngồi hệ nhóm ABO thường xuất hiện từ

con thứ hai trở đi, hoặc mẹ có tiền sử nạo, sẩy thai, truyền máu. KT của người

3 plasma cell,

“memory cell

' (Delayed Serum Transfusion Reaction-DSTR)

5 (Delayed Hemolytic Transfusion Reaction -DHTR)

cột.

</div>Trang 33<div class="page_container" data-page="33">

me sinh ra phản ứng với KN trên HC con như cơ chế tan máu ngồi lịng mạch

L1. 23, 24, 26, 29, 52, 101, 134, 216].

Quá trình hình thành các loại KT do đáp ứng MD nguyên phát (đáp ứng

lần đầu) và đáp ứng MD thứ phat (MD ghi nhớ) được minh hoa ở hình 1.5.

Hình 1.5. Đồ thị trình bày lượng kháng thể hình thành do các lần đáp ứng

miễn dịch ( theo [43] )

Phản ứng tan máu cấp và muộn in vivo ở bệnh nhân truyền máu, phản

ứng tan máu ở bệnh nhân sơ sinh do bất đồng MDHC mẹ con được các nhà

nghiên cứu xếp là miễn dịch bệnh lí quá mãn type II’ [1, 23, 25], có sự tham

gia của các chất trung gian phản ứng viêm [201 ].

1.2. Các nguy cơ trong truyền máu

Phản ứng tan máu muộn chỉ là một trong các nguy cơ hay cịn gọi cách

khác là các hiệu ứng khơng mong muốn trong truyền máu.

Nguy cơ chủ yếu gây nên những tai biến trong truyền máu được các tácgia phân chia khác nhau .

- _ Hiệp hội Truyền máu Mỹ chia làm hai loại: 1) các bệnh lây nhiễm qua

đường truyền máu hay còn gọi là tai biến liên quan đến lây nhiễm. 2)

các tai biến không lây nhiễm liên quan đến bất đồng miễn dịch giữamáu người cho và phản ứng của người nhận [29].

- Các hiệu ứng không mong muốn trong truyền máu dựa vào thời gian

xuất hiện các triệu chứng lâm sàng theo hình 1.6 [73].

7 hypersensitive type II

</div>Trang 34<div class="page_container" data-page="34">

_22-- Mollison, một nhà truyền máu lớn của Anh thi lại xếp toàn bộ các hiệu

ứng không mong muốn trong truyền máu như sau:1) Phản ứng không

phù hợp của HC in vivo; 2) Các phan ứng tan máu; 3) Bệnh tan máu củatrẻ sơ sinh và thai nhi liên quan đến bất đồng MDHC mẹ con; 4) Một

vài hiệu ứng không mong muốn trong truyền máu liên quan đến bạch

cầu, tiểu cầu, các thành phần huyết tương; 5) Các yếu tố lây nhiễm quađường truyền máu [134].

khơng tan máu

Q tải tuần hồn

qua truyền máu

- Theo Gennete một tác giả người Pháp phân chia như sau: hiệu ứng

không mong muốn trong truyền máu gồm : 1) Các bệnh lây qua đườngtruyền máu; 2) Các hiệu ứng khác của truyền máu liên quan đến chuyển

hoá, quá tải tuần hoàn, hội chứng truyền máu ồ ạt, các tai biến thườnggặp hoặc hiếm gặp trong truyền máu; 3) Các tai biến liên quan đến

miễn dịch hồng câu, bạch cầu, tiểu cầu được xếp vào mục “Các tai biến

miễn dịch của truyền máu”; 4) Bệnh tan máu của trẻ sơ sinh được xếp

-_173.

</div>Trang 35<div class="page_container" data-page="35">

riêng vào mục liên quan đến thực hành truyền máu trong nhi khoa như

thay máu cho trẻ sơ sinh [216].

- Nam 2000 tại Hội Nghị Truyền máu quốc tế lan thứ 26 ở Viên (Áo)

người ta đã đề cập đến dây chuyền quản lí các nguy cơ trong truyềnmáu, trong đó có quản lí các nguy cơ miễn dịch đã xác định trong thựchành lâm sàng đạt mức tối uu (optimal) ngược với tối da (maximal) va ở

châu Âu người ta luôn dé cập đến vấn đề “Cảnh báo các nguy cơ truyền

tại Hội Nghị Huyết học — Truyền máu toàn quốc lan thứ 20 12/2004 ở Việt

Trên thế giới đã có một số nghiên cứu liên quan đến điều biến miễndịch do truyền máu. Một số quá trình đáp ứng miễn dịch liên quan đến truyềnmáu đã được trình bày trên hình 1.4. Các nguy cơ lây nhiễm qua đường truyềnmáu đều đã được ghi nhận và có các phương pháp sàng lọc theo các kĩ thuật

không ngừng cải tiến rút ngắn giai đoạn cửa số. Hiện nay có một số vấn dé

đang tranh luận liên quan đến miễn dịch truyền máu :

- Tổn thương phổi cấp liên quan đến truyền máu thường chỉ xảy ra vài

gid sau truyền máu đặc trưng bằng triệu chứng khó thở, thiếu oxy do khơng

phải phù phổi liên quan đến tim [30, 113, 125, 144, 174].

- Bệnh mảnh ghép chống vật chủ thể hiện triệu chứng lâm sàng: sốt, ban

đỏ, tiêu chảy, suy gan, suy tuỷ xương sau cùng là tử vong. Bệnh nhân nguy cơ

cao là trẻ sơ sinh, suy giảm MD bẩm sinh, bệnh nhân hoá trị liệu, ghép tế bào

nguồn, ghép tuỷ. Bệnh này có thé được ngăn chan bằng chiếu xa túi máu [30,

113, 125, 144, 174].

* Nguyên tiếng Anh Hemovigilance

= 24

</div>Trang 36<div class="page_container" data-page="36">

- MD tiểu cầu liên quan đến hội chứng chảy máu sau truyền máu 5-10

ngày, tiểu cầu giảm nặng do phản ứng KN-KT tiểu cầu của người cho - người

nhận thường gây triệu chứng xuất huyết dưới da, niêm mạc, chảy máu vết

thương sau phẫu thuật, tai biến có thể dẫn đến tử vong ở 5-10% số bệnh nhân

[78, 194].

- Điều biến miễn dịch và truyền máu hiện nay được quan tâm chủ yếu ởcác nước phát triển [55].

1.3.2 Hiệu ứng điều biến miên dịch do truyền máu

Hiệu ứng điều biến MD của truyền máu dị gen (sản phẩm máu của ngườicho máu không phải là máu tự thân) [194], truyền vào người nhận một sốlượng lớn các KN lạ ở dạng hoà tan hoặc dạng gắn vào tế bào [78]. Nhiều hộichứng lâm sàng liên quan đến hiệu ứng này thường được gọi là điều biến miễndịch liên quan đến truyền máu di gen ’. Các hội chứng lâm sàng liên quan đến

hiệu ứng này gồm:

- Khả năng tồn tại mảnh ghép trong ghép thận, tăng tỉ lệ tái phát ung

thu sau phẫu thuật, tăng ti lệ nhiễm trùng sau mổ, hoạt hoá các bệnh nhiễmtrùng với CMV", virus gây bệnh suy giảm miễn dịch [29,30,78,113,194,

203], xuất hiện hội chứng thiếu máu tan máu tự miễn [76, 192, 208, 211].

Theo một nghiên cứu ở Ý [87] dựa vào hiệu ứng tiềm tàng của điều

biến miễn dịch do truyền máu dị gen người ta có thể điều chế các chế phẩm

máu phù hợp cho các đối tượng bệnh nhân khác nhau (bệnh nhân ghép tủy

hay phẫu thuật).

1.3.3 Khái niệm “Cảnh báo các nguy cơ truyền mau”

“Cảnh báo các nguy cơ truyền máu” là hệ thống giám sát theo dõi quá

trình truyền máu nhằm phát hiện các dấu hiệu lâm sàng và mức độ có liên

quan đến hiệu ứng khơng có lợi cho người nhận máu, thậm chí mức độ nặng

có thể tử vong để có những biện pháp can thiệp cải thiện an toàn truyền máu

[196]. Theo một nghiên cứu ở Mỹ năm 1999 nguy cơ lây nhiễm qua truyền

*allogeneic blood transfusion-associated immunomodulation

</div>Trang 37<div class="page_container" data-page="37">

máu như sau (tính trên đơn vị máu truyền): viêm gan A 1/100000, B và C

1/15000 -1/30000, HIV 1/200000 trong khi đó nguy cơ liên quan đến miễn

dịch như phản ứng tan máu muộn 1/1000, tổn thương phổi cấp do truyền máu

1/5000 [125]. Các nhà truyền máu Pháp đã đưa ra phân loại các sự kiện đánh

giá các mức độ phản ứng liên quan đến miễn dịch truyền máu trong khi thiết

kế vận hành hệ thống “Cảnh báo các nguy cơ truyền máu” [173] như sau:

Mức 1: nhẹ, không de doa sự sống, hạn chế gây tử vong (phản ứng di

ứng da, sốt, rét run, tạo KT gây phản ứng tan máu muộn).

Mức 2: trung bình, thời gian gây tử vong kéo dài, có hoặc khơng đe doa

sự sống ( tan máu mạn tính, nhiễm viêm gan B/C, HIV).

Mức 3: nặng, đe doa sự sống tức thi (phản ứng tan máu cấp, phan ứng

mảnh ghép chống vật chủ, nhiễm trùng).

Mức 4: tử vong

Như vậy, bất đồng miễn dịch hồng cầu giữa người cho máu và ngườinhận máu cũng là một trong các tai biến của truyền máu liên quan đến miễn

dịch gây phản ứng tan máu cấp hoặc tan máu muộn.

1.4. Phan ứng tan máu in vivo liên quan đến bệnh nhân được truyền mau,

bệnh nhân sơ sinh

Phan ứng tan máu in vivo do kháng thể bất thường dị loại miễn dich chỉgặp ở những bệnh nhân có tiền sử mang thai, truyền máu tồn phần hoặctruyền khối hồng câu, đặc biệt là bệnh nhân bị bệnh bất thường huyết sắc tố,

cả đời phụ thuộc truyền máu. Phụ nữ khi mang thai hoặc bệnh nhân được

truyền máu tiếp xúc với KNHC mà bản thân khơng có, vì vậy sau từ một đếnnhiều lần mang thai hoặc truyền máu cơ thé sinh ra KT kháng lại KNHC la.

Tuy nhiên không phải cơ địa nào cùng sinh KT dù có tiếp xúc với KN. Q

trình hình thành KTBTMD là bệnh lí hay sinh lí hiện nay cịn chưa thống nhất.Cùng với bệnh lí vàng da tan máu sơ sinh do bất đồng MDHC mẹ con, phảnứng tan máu muộn và tan máu tự miễn được nhiều tác giả xếp vào bệnh di ứng

do quá mãn loại II [2, 16, 24, 29, 73].

36

</div>Trang 38<div class="page_container" data-page="38">

-Dấu hiệu lâm sàng của phản ứng tan máu muộn là sốt, vàng da nhẹ.

Mức độ nặng có thể tiến triển thiếu máu, lượng huyết sắc tố giảm nhanh. Các

dấu hiệu này thường có biểu hiện rõ ở bệnh nhân có mức độ KT cao và có số

lượng lớn HC truyền vào, đặc biệt ở ngày thứ 3-7 sau truyền [29, 51, 52, 72,

73, 111, 113, 114, 134, 141, 150, 183, 216, 217, 218, 220]. Các dấu hiệu khác

như đái ra huyết sắc tố, suy thận do phản ứng tan máu muộn có thể xảy ra

[72, 141, 184] . Các dấu hiệu này rất khó xác định khi cơ địa bệnh nhân đã

mắc san các bệnh khác.

1.5. Các nghiên cứu về kháng thể bất thường kháng hồng cầu và các

nguy cơ hình thành KTBT miễn dịch liên quan đến truyền máu trên thế

giới và ở Việt Nam1.5.1 Trên thế giới

1.5.1.1 Ti lệ xuất hiện kháng thể bất thường kháng hông câu trên các đối

- KTBT với số đơn vị máu truyền : mỗi bệnh nhân mổ phiên được truyền 2,4

đơn vị khối hồng cầu có tỉ lệ KTBT là 11,3%, bệnh nhân nhận ít nhất 6 đơn vị

trong 3 tháng thì 11,8% có KTBT [83, 157]. Các tác gia chú ý tìm tỉ lệ KTBTtrên các đối tượng nguy cơ cao về số lần truyền máu cũng như khối lượng máu

truyền. Có tác giả khẳng định rằng các bệnh nhân nguy cơ cao là bệnh nhân

bệnh máu, phẫu thuật , chạy thận nhân tạo [179]. Đối tượng phụ nữ có thai

hay ở độ tuổi sinh đẻ cũng được các tác giả đưa vào trong các nghiên cứu này.

Bệnh nhân bị bệnh máu có tỉ lệ KTBT dao động từ 1.8% đến 33.4%[46, 108, 83, 151, 163, 168, 186]. Đây là đối tượng thường có tỉ lệ KTBT cao

nhất trong số các bệnh nhân nghiên cứu. Nguyên do là nhiều bệnh nhân trongsố bệnh máu bị bệnh tan máu do bất thường về huyết sắc tố cả đời gắn vớitruyền máu. Người ta đặc biệt chú ý tìm KTBT ở 2 loại đối tượng bệnh tan

a

</div>Trang 39<div class="page_container" data-page="39">

máu là bệnh nhân bị bệnh Thalassemia và bệnh nhân bị bệnh HC hình liềm.

Bệnh nhân Thalassemia gặp chủ yếu ở châu Á đặc biệt là ở Đông Nam Á vàmột số nước châu Âu như vùng Địa Trung Hải, Nam Ý, tỉ lệ KTBT ở đối

tượng này cũng dao động như ở bệnh nhân bị bệnh máu nói chung, hay gặp

nhất là tỉ lệ từ 5 đến trên 20% [35, 39, 48, 64, 84, 104, 121, 123, 130, 140,

146, 155, 156, 172, 177, 182, 188]. Bệnh nhân bệnh HC hình liềm- một bệnh

gặp chủ yếu ở châu Phi, tỉ lệ KTBT có phan cao hơn bệnh nhân Thalassemia,

hay gặp từ 30 đến trên 40% [41, 56, 120, 198]. Tuy nhiên cũng có nghiên

cứu cho rằng mặc dù nhu cầu truyền máu của bệnh nhân hai loại bệnh này có

khác nhau nhưng tỉ lệ bệnh nhân có KTBT cũng như số KT xác định được tinh

đặc hiệu không khác nhau [64]. Người ta chú ý đến biến chứng sau truyềnmáu là bệnh thiếu máu tan máu tự miễn ở bệnh nhân Thalassemia, siêu tanmáu ở bệnh nhân HC hình liém do liên quan đến sự hình thành KTBT kháng

HCI35,41,57, 121, 182; 219].

Bệnh nhân bị suy thận, chạy thận nhân tạo có tỉ lệ KTBT gặp từ 1,7%

đến 10% [53, 95, 117, 170]

Đối với các bệnh nhân hồi sức các tác giả nêu ra vấn đề tai biến liên

quan đến thời gian lưu trữ máu, với tình trạng khơng cải thiện khả năng tiêu

thụ oxy khi truyền máu, khơng cải thiện tình trạng lâm sàng, cho nên để giảm

nguy cơ do truyền máu di gen thì nên hạn chế truyền máu ở đối tượng nay

Bệnh nhân ung thu hay có KT tự miễn thể lạnh được điều tri bang hố

chất có thể sẽ làm giảm cường độ KTBT [136] nhưng một nghiên cứu khác

cho thấy trên đối tượng bệnh nhân bach cầu cấp (thể lympho) được điều trịhố chất thì khả năng xuất hiện KTBT mới so với các nhóm bệnh khác suy

tuỷ, xuất huyết tiêu hố, suy thận khơng khác biệt nhiều vi vậy việc điều trị

hố chất, lọc máu cũng khơng làm ảnh hưởng đến kha năng hình thành KTBT [46].

Tại Trung Quốc quanghiên cứu người ta thấy bệnh nhân phẫu thuật thẩm mỹ cũng

xảy ra phản ứng tan máu do truyền máu bất đồng nhóm Rh mặc dù tỉ lệ người có nhóm máu

Rh+ ở nước này là trên 99% [93]

</div>Trang 40<div class="page_container" data-page="40">

Ở các bệnh nhân phẫu thuật truyền máu ô ạt trong cuộc mổ như bệnh

nhân mổ tim hở, phẫu thuật gay xương đùi có nguy cơ cao xuất hiện KTBT.Vì vậy, sau phẫu thuật nên hạn chế truyền máu [128, 184]. Tuy nhiên cần

phân biệt tan máu cơ học ở bệnh nhân mổ tim chạy máy với tan máu do KTBT

để có liệu pháp điều trị thích hợp [187]. Một nguy cơ khác cũng liên quan

đến miễn dịch truyền máu ở bệnh nhân mổ tim là hội chứng lâm sàng mảnh

ghép chống vật chủ, vì vậy các tác giả đưa ra giải pháp truyền các đơn vị máu

lưu trữ sau 7 ngày hoặc các đơn vị máu có tia xạ cho các bệnh nhân này [21,

30, 113, 207]. Ở nhóm bệnh nhân phẫu thuật có nguy cơ nhiễm trùng sau mổ

cũng liên quan đến tai biến miễn dịch do truyền máu [78, 125, 194].

Bệnh nhân ghép thận có tỉ lệ KTBT kháng HC là 13/42 bệnh nhânnhưng người ta khơng thấy có mối quan hệ giữa sự hình thành KT kháng BC

với KT kháng HC. Việc hình thành KT kháng bạch cầu và KT kháng HC làhai sự kiện độc lập. KT kháng bạch cầu liên quan đến thải ghép, KT khángHC không ảnh hưởng đến sức sống của mảnh ghép [79] . Điều biến miễn dịch

do truyền máu dị gen ảnh hưởng tiêu cực đến bệnh nhân phẫu thuật, làm tăng

khả năng nhiễm trùng sau mổ, nhưng lại ảnh hưởng tích cực đến bệnh nhân

ghép thận do cơ chế suy giảm miễn dịch làm giảm khả năng thải ghép củabệnh nhân [78, 125, 194]. Theo một nghiên cứu của Mỹ tiến hành trên 496

bệnh nhân người lớn, 286 bệnh nhân trẻ em được phẫu thuật ghép và truyềnmáu nhiều cho thấy có 36% số người lớn, 20% số trẻ em ghép gan có KTkháng HC [152]. Các KT này không chỉ làm giảm tác dụng của truyền máu

mà còn ảnh hưởng đến sự sống của bệnh nhân được ghép [40]. Bệnh nhân

ghép tạng đặc có thể có KTBT do bạch cầu người cho tạng tiếp tục sống trongcơ thể người nhận sinh KT kháng HC người nhận gây tan máu nặng do ghépkhơng đồng nhóm ABO và Rh [32] hoặc sau ghép các KT tồn tại lâu ảnh

hưởng đến truyền máu sau phẫu thuật [67]. Ở các bệnh nhân ghép xương cũng

được thơng báo có KTBT [59], tuy nhiên trường hợp này hiếm gặp.

1.5.1.2 Mối liên quan giữa tỉ lệ xuất hiện KTBT với một số yếu tố khác

`)”.

</div>