nghiên cứu các yếu tố tiên lượng tái phát và sống còn của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được điều trị phẫu thuật

<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">

<small>BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ</small>

<b><small>ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH</small></b>

<b><small>BÀNH TRUNG HIẾU</small></b>

<b><small>NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TÁI PHÁT VÀ SỐNG CỊNCỦA BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO GAN</small></b>

<b><small>ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ PHẪU THUẬT</small></b>

<b><small>CHUYÊN NGÀNH: NGOẠI KHOA</small></b>

<b><small>LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II</small></b>

<b><small>NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:1. PGS TS BS PHAN MINH TRÍ2. BS CKII HỒ SĨ MINH</small></b>

<b><small>THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2023</small></b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2">

<b>LỜI CAM ĐOAN</b>

<b>Tôi là Bành Trung Hiếu, học viên chuyên khoa cấp II, chuyên ngành</b>

Ngoại khoa, khóa 2021 – 2023 tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh,xin cam đoan:

<b>1. Đây là luận văn tôi tự thực hiện, dưới sự hướng dẫn của PGS. TS. BS.Phan Minh Trí và BS CKII. Hồ Sĩ Minh.</b>

2. Kết quả của cơng trình nghiên cứu này không trùng lặp với bất kỳnghiên cứu nào khác tại Việt Nam.

3. Các số liệu, kết quả đảm bảo tính trung thực, chính xác và bảo mậtthông tin bệnh nhân. Nghiên cứu này đã được Hội đồng đạo đức trongnghiên cứu y sinh tại cơ sở thực hiện nghiên cứu thông qua.

4. Dữ liệu và thông tin của bệnh nhân trong nghiên cứu này chỉ được sửdụng nhằm mục đích nghiên cứu khoa học và khơng nhằm mục đíchkhác.

Tơi chịu hoàn toàn mọi trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.Tác giả luận văn

Bành Trung Hiếu

</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">

<b>Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến thầy PhanMinh Trí, người thầy, người anh cả đã dìu dắt, dạy dỗ và đặt niềm tin ở tôi từ</b>

những ngày đầu tiên thực tập lâm sàng ngoại khoa khi còn là sinh viên Y năm3, đến khi tốt nghiệp y khoa và cao học (thầy cũng là người hướng dẫn khoahọc), cũng như trong thời gian thực hiện đề tài tốt nghiệp chuyên khoa cấp IInày. Những lời khuyên bảo và đóng góp của thầy giúp tơi có thêm động lựcđể tiến bộ và hoàn thiện bản thân hơn nữa.

Tôi xin gởi lời cảm ơn đến tập thể khoa U Gan, bệnh viện Chợ Rẫy, cácđồng nghiệp và gia đình đã ln ủng hộ và hỗ trợ để tơi có thể hồn thànhluận văn này.

Tác giả luận văn

Bành Trung Hiếu

</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">

1.6. Tái phát sau cắt gan ... 15

1.7. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước ... 27

<b>CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ... 29</b>

2.1. Đối tượng nghiên cứu ... 29

2.2. Phương pháp nghiên cứu ... 29

<b>CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ ... 35</b>

3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ... 35

3.2. Tỉ lệ tái phát, thời gian sống không tái phát và các mối liên quan ... 40

3.3. Thời gian sống cịn tồn bộ (OS) và các mối liên quan ... 56

<b>CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ... 65</b>

4.1. Đặc điểm chung của đối tượng NC ... 65

4.2. Tỉ lệ tái phát, thời gian sống khơng tái phát, thời gian sống cịn tồn bộvà các mối liên quan ... 66

<b>CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN ... 78</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">

<b>CHƯƠNG 6. KIẾN NGHỊ ... 80TÀI LIỆU THAM KHẢO</b>

<b>PHỤ LỤC 1: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU</b>

<b>PHỤ LỤC 2: MẪU BIÊN BẢN HỘI CHẨN CỦA BỆNH NHÂN KHOAU GAN</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">

<b>DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT VÀ ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮVIỆT - ANH</b>

<small>AASLD</small> ^{American Association for the}<small>Study of Liver Diseases</small>

<small>Hiệp hội Nghiên cứu bệnh ganHoa Kỳ</small>

<small>AFP Alpha feto protein Alpha feto proteinAPASL</small> ^{Asian Pacific Association for}

<small>the Study of Liver</small>

<small>Hội Gan học châu Á Thái BìnhDương</small>

<small>APRI</small> ^{Aspartate aminotransferase/}

<small>platelet ratio index</small> ^{Chỉ số AST/tiểu cầu}

<small>BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer Viện Ung thư gan Barcelona</small>

<small>the Study of the Liver</small>

<small>Hiệp hội nghiên cứu bệnh ganchâu Âu</small>

<small>ESMO</small> ^{European Society of Medical}

<small>FLR Future Liver Remnant</small> ^{thể tích gan cịn lại trong tương}<small>lai</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">

<small>GLOBOCAN The Global Cancer ObservatoryChương trình quan sát ung thưtoàn cầu</small>

<small>ICG-r15</small> ^{Indocyanine green retention}<small>rate at 15-minute</small>

<small>Độ thanh thải Indocyanine greenở phút thứ 15</small>

<small>JSH Japan Society of Hepatology Hội Gan học Nhật BảnMWA Microwave Ablation Phá huỷ u bằng vi sóng</small>

<small>PEI Percutanous Ethanol Injection Tiêm cồn qua da</small>

<small>RFA Radiofrequency Ablation Phá huỷ bằng sóng cao tầnTACE</small> ^{Transarterial}

<small>Nút động mạch gan bằng hoáchất</small>

<small>TALTMC Portal vein hypertension Tăng áp lực tĩnh mạch cửaUTBMTBG Hepatocellular carcinoma Ung thư biểu mô tế bào ganWHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">

<b>DANH MỤC HÌNH</b>

<b>Hình 1.1. Loại ung thư thường gặp nhất theo quốc gia trên thế giới ... 3</b>

<b>Hình 1.2. Xuất độ và tỉ lệ tử vong hiệu chỉnh theo tuổi các loại ung thư tại Việt</b>Nam... 4

<b>Hình 3.1. Phân bố BN trong nghiên cứu theo tuổi ... 35</b>

<b>Hình 3.2. Phân bố BN theo tình trạng nhiễm virus viêm gan ... 36</b>

<b>Hình 3.3. Thời gian sống khơng tái phát tích lũy chung ... 41</b>

<b>Hình 3.4. DFS với tuổi bệnh nhân ... 46</b>

<b>Hình 3.5. DFS với nhiễm virus viêm gan ... 46</b>

<b>Hình 3.6. DFS với số lượng u... 47</b>

<b>Hình 3.7. DFS với kích thước u ... 47</b>

<b>Hình 3.8. DFS với hoại tử u ... 49</b>

<b>Hình 3.9. DFS với nồng độ AFP ... 49</b>

<b>Hình 3.10. DFS với mức độ cắt ... 50</b>

<b>Hình 3.11. DFS với xâm nhập mạch máu ... 50</b>

<b>Hình 3.12. DFS với tổn thương di căn lấy được khi phẫu thuật ... 51</b>

<b>Hình 3.13. DFS với dạng cấu trúc mơ học ... 51</b>

<b>Hình 3.14. DFS với phân độ Edmondson – Steiner ... 52</b>

<b>Hình 3.15. DFS với bệnh lí gan nền ... 53</b>

<b>Hình 3.16. Thời gian sống cịn tồn bộ ... 56</b>

<b>Hình 3.17. OS với nhóm tuổi bệnh nhân ... 57</b>

<b>Hình 3.18. OS với nhiễm virus viêm gan ... 57</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">

<b>Hình 3.25. OS với tổn thương di căn ... 61</b>

<b>Hình 3.26. OS với dạng cấu trúc mơ học ... 61</b>

<b>Hình 3.27. OS với phân độ Edmondson – Steiner ... 62</b>

<b>Hình 3.28. OS với bệnh lí gan nền ... 62</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">

<b>DANH MỤC BẢNG</b>

<b>Bảng 3.1. Các đặc điểm nghiên cứu ... 37Bảng 3.2. Tỉ lệ tái phát tích lũy theo năm... 40Bảng 3.3. So sánh các đặc điểm nghiên cứu giữa 2 nhóm có và khơng có tái</b>

phát ... 41

<b>Bảng 3.4. Phân tích các yếu tố liên quan đến tái phát theo mơ hình hồi quy</b>

logistic đa biến ... 44

<b>Bảng 3.5. Phân tích các yếu tố liên quan đến thời gian sống không tái phát</b>

theo mơ hình hồi quy COX – đơn biến ... 54

<b>Bảng 3.6. Phân tích các yếu tố liên quan đến thời gian sống không tái phát</b>

theo mơ hình hồi quy COX – đa biến ... 55

<b>Bảng 3.7. Phân tích các yếu tố liên quan đến thời gian sống cịn tồn bộ theo</b>

mơ hình hồi quy COX – đơn biến ... 63

<b>Bảng 3.8. Phân tích các yếu tố liên quan đến thời gian sống cịn tồn bộ theo</b>

mơ hình hồi quy COX – đa biến ... 64

</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">

<b>DANH MỤC BIỂU ĐỒ</b>

<b>Biểu đồ 1.1. Chẩn đoán UTBMTBG theo Bộ Y Tế Việt Nam 2012 [4] ... 7Biểu đồ 2.1. Các bước tiến hành nghiên cứu ... 30Biểu đồ 4.1. Tóm tắt các yếu tố liên quan đến tái phát, DFS và OS ... 77</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 13</span><div class="page_container" data-page="13">

<b>ĐẶT VẤN ĐỀ</b>

Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là bệnh lý ác tính rất thườnggặp, đứng hàng thứ sáu trong các loại ung thư trên toàn thế giới và là nguyênnhân tử vong xếp thứ tư trong các nguyên nhân tử vong do ung thư. Tại ViệtNam, UTBMTBG có số bệnh nhân mới mắc nhiều nhất và là nguyên nhângây tử vong được xếp hàng đầu hiện nay[1].

Các phương pháp điều trị UTBMTBG rất đa dạng, từ điều trị triệt để khốiu như cắt gan, ghép gan, điều trị tại chỗ tại vùng như phá hủy u bằng sóng caotần hoặc vi sóng, nút mạch ni u bằng hóa chất hay bằng vi cầu phóng xạcho đến điều trị tồn thân bằng hóa trị hướng đích hay gần đây là hướng miễndịch.

Tuy các phương pháp kể trên càng ngày càng hoàn thiện về mặt kỹ thuậtvà kết quả điều trị rất hứa hẹn, phẫu thuật cắt gan vẫn là lựa chọn đầu tiên đểđiều trị cho bệnh nhân vì giải quyết triệt để khối u và kéo dài thời gian sốngcòn so với các phương pháp khác.

Trên thế giới, đã có rất nhiều nghiên cứu về tái phát sau mổ UTBMTBG,các yếu tố liên quan đến tái phát, thời gian sống không bệnh và thời gian sốngcịn tồn bộ. Các nghiên cứu này góp phần rất lớn vào việc hoàn thiện cáinhìn tổng quan về bệnh lý UTBMTBG, từ đó đóng góp khơng nhỏ cho việchình thành các hướng dẫn điều trị dựa trên y học chứng cứ tại các nước.

Tại Việt Nam, mặc dù đã có nhiều nghiên cứu được thực hiện về vấn đềnày, nhưng do cỡ mẫu và đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu cịn nhiều khácbiệt, vì vậy một nghiên cứu với số lượng mẫu lớn, thời gian theo dõi lâu dài làrất cần thiết cho khoa học và thực tiễn lâm sàng. Do đó, chúng tơi tiến hànhnghiên cứu đề tài “Nghiên cứu các yếu tố tiên lượng tái phát và sống còn của

</div><span class="text_page_counter">Trang 14</span><div class="page_container" data-page="14">

bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được điều trị phẫu thuật” với 2 mụctiêu:

1. Xác định tỉ lệ tái phát, thời gian sống không táiphát, thời gian sống cịn tồn bộ ở những bệnh nhân UTBMTBG được điềutrị phẫu thuật.

2. Xác định các yếu tố liên quan đến tái phát, thờigian sống không tái phát và thời gian sống cịn tồn bộ.

</div><span class="text_page_counter">Trang 15</span><div class="page_container" data-page="15">

<b>CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1. Đại cương</b>

Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là loại tổn thương thường gặpnhất trong các loại ung thư tại gan, nằm trong sáu loại ung thư phổ biến nhấttrên thế giới và nằm trong ba loại ung thư phổ biến nhất tại Việt Nam.UTBMTBG đứng đầu trong các nguyên nhân tử vong liên quan đến ung thưtại Việt Nam.

<b>1.2. Dịch tễ học UTBMTBG và các yếu tố nguy cơ</b>

<i><b>1.2.1. Dịch tễ học</b></i>

UTBMTBG là loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân hàngđầu gây tử vong liên quan đến ung thư tại Việt Nam theo ước tính của Tổchức Ghi nhận Ung thư toàn cầu (GLOBOCAN) năm 2020 [1].

<b>Hình 1.1. Loại ung thư thường gặp nhất theo quốc gia trên thế giới</b>

<i>(Nguồn: GLOBOBCAN 2020) [1]</i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 16</span><div class="page_container" data-page="16">

<b>Hình 1.2. Xuất độ và tỉ lệ tử vong hiệu chỉnh theo tuổi các loại ung thư tại</b>

Việt Nam

<i>(Nguồn: GLOBOBCAN 2020) [1]</i>

Tại Việt Nam chưa có số liệu quốc gia được cơng bố chính thức về xuấtđộ UTBMTBG. Một nghiên cứu của Nguyễn Đình Song Huy ghi nhận số liệuUTBMTBG tại miền Trung và miền Nam Việt Nam là 24091 trường hợptrong thời gian 2010 đến 2016, trong đó 62,3% có nhiễm virus viêm gan B(HBV) mạn và 26% có nhiễm virus viêm gan C (HCV) mạn. Việt Nam lànước có xuất độ nhiễm HBV cao, ước tính có khoảng 12,3% nam giới và8,8% nữ giới có nhiễm HBV mạn [2].

<i><b>1.2.2. Các yếu tố nguy cơ chính</b></i>

<b>HBV: theo số liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2016 [3],</b>

dựa trên một số nghiên cứu từ 2003 đến 2014, tỉ lệ nhiễm HBV ở người lớntại Việt Nam khoảng 8,2-19%. Nhiều nghiên cứu phân tích gộp (meta-analysis) đã chứng tỏ nguy cơ UTBMTBG ở những người nhiễm HBV cao

</div><span class="text_page_counter">Trang 17</span><div class="page_container" data-page="17">

hơn 15-20 lần so với những người không nhiễm. Nguy cơ bị UTBMTBGtrong cuộc đời của người nhiễm HBV mạn là khoảng 10-25%.

<b>HCV: theo số liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2016 [3],</b>

dựa trên một số nghiên cứu từ 2003 đến 2014, tỉ lệ nhiễm HCV ở người lớntại Việt Nam khoảng 1-3,3%. Một phân tích gộp trên một số nghiên cứu bệnh-chứng (case-control studies) cho thấy người có kháng thể kháng HCV cónguy cơ bị UTBMTBG gấp 17 lần so với người khơng có kháng thể khángHCV.

<b>Đồng nhiễm HBV và HCV: làm tăng nguy cơ bị UTBMTBG. Một</b>

nghiên cứu 24091 trường hợp UTBMTBG tại miền Trung và miền Nam ViệtNam trong thời gian 2010 đến 2016, tỉ lệ đồng nhiễm HBV và HCV là 2,7%[2].

<b>Sử dụng đồ uống có cồn: một phân tích gộp trên 19 nghiên cứu tiến</b>

cứu ghi nhận nguy cơ UTBMTBG tăng 16% ở những người sử dụng từ 3 đơnvị đồ uống có cồn trở lên mỗi ngày và tăng 22% ở những người sử dụng từ 6đơn vị đồ uống có cồn trở lên mỗi ngày, và nguy cơ này cũng tăng ngay cảkhi chỉ sử dụng lượng cồn thấp nhất mỗi ngày (25g mỗi ngày, tương ứng với2 đơn vị đồ uống có cồn mỗi ngày).

<b>1.3. Tầm sốt UTBMTBG</b>

<i><b>1.3.1. Đối tượng tầm sốt</b></i>

- Nhóm nguy cơ cao: các trường hợp nhiễm HBV mạn và HCV mạnchưa điều trị, đang điều trị và đã ngưng điều trị bằng thuốc kháng virus, vàcác trường hợp xơ gan không liên quan đến nhiễm virus viêm gan.

- Nhóm nguy cơ rất cao: các trường hợp xơ gan có liên quan đến viêmgan do virus (HBV, HCV).

<i><b>1.3.2. Phương tiện và tần suất tầm soát</b></i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 18</span><div class="page_container" data-page="18">

- Tầm soát bằng siêu âm bụng và xét nghiệm phối hợp các chỉ dấu sinh họcAFP, AFP-L3, PIVKA II.

- Tầm soát mỗi 6 tháng đối với nhóm nguy cơ cao và mỗi 3 tháng đối vớinhóm nguy cơ rất cao. Nếu phát hiện có tổn thương nghi ngờ UTBMTBGvà/hoặc giá trị các chỉ dấu sinh học tăng thì nên chụp CT scan bụng có cảnquang hoặc MRI bụng có tương phản từ.

<b>1.4. Chẩn đốn UTBMTBG</b>

Khi tổn thương ở gan có một trong ba tiêu chuẩn sau [4]:

- Hình ảnh điển hình* của UTBMTBG trên CT scan bụng có cản quang hoặcMRI bụng có tương phản từ + AFP <b> 400 ng/ml.</b>

- Hình ảnh điển hình* của UTBMTBG trên CT scan bụng có cản quang hoặcMRI bụng có tương phản từ + AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng chưađến 400 ng/ml) + có nhiễm HBV và/hoặc HCV. Có thể làm sinh thiết gan đểchẩn đốn xác định nếu bác sĩ lâm sàng thấy cần thiết.

<i>Các trường hợp khơng đủ các tiêu chuẩn nói trên đều phải làm sinh thiết khốiu gan (có thể phải làm nhiều lần) để chẩn đoán xác định. Nếu sinh thiết lạivẫn âm tính thì có thể theo dõi và làm lại các xét nghiệm hình ảnh học và chỉdấu sinh học mỗi 2 tháng.</i>

- Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là UTBMTBG.

* Hình ảnh điển hình trên CT scan bụng có cản quang hoặc MRI bụngcó tương phản từ: (các) khối u bắt thuốc trên thì động mạch gan và thải thuốc(wash-out) trên thì tĩnh mạch cửa hay thì chậm. Nên chụp MRI với chất tươngphản từ gan - mật gadoxetate disodium (Gd-EOB-DTPA – gadoliniumethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid) để tăng khả năng chẩnđoán ung thư biểu mô tế bào gan.

</div><span class="text_page_counter">Trang 19</span><div class="page_container" data-page="19">

<b>Biểu đồ 1.1. Chẩn đoán UTBMTBG theo Bộ Y Tế Việt Nam 2012 [4]1.5. Điều trị UTBMTBG</b>

<i><b>1.5.1. Phẫu thuật cắt gan</b></i>

Phẫu thuật cắt gan được coi là điều trị triệt để đối với UTBMTBG và antoàn ngay cả đối với các bệnh nhân có xơ gan. Tuy nhiên, chưa có đồng thuậntrên thế giới về tình trạng u và mức độ bảo tồn chức năng gan để đạt đượchiệu quả sống còn phù hợp khi chỉ định cắt gan. EASL[5], ESMO[6] vàAASLD[7] chỉ đề xuất phẫu thuật cắt gan cho các trường hợp chỉ có một khốiu đơn độc, chức năng gan là Child-Pugh A và khơng có tăng áp lực tĩnh mạchcửa. Trong khi đó, APASL[8] lại đề xuất phẫu thuật cắt gan cho các trườnghợp có thể có nhiều u, chức năng gan Child-Pugh A và B, và có thể cả khi cóxâm nhập mạch máu đại thể (như có huyết khối tĩnh mạch cửa) hay di cănngồi gan mà có thể lấy bỏ được khi phẫu thuật cắt gan.

<i><b>1.5.2. Phẫu thuật ghép gan</b></i>

Phẫu thuật ghép gan là biện pháp duy nhất có thể giúp bệnh nhân điều trịcả UTBMTBG lẫn bệnh lý gan nền. Chỉ định ghép gan cho bệnh nhânUTBMTBG tùy thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó có cân nhắc tới hiệu quả của

</div><span class="text_page_counter">Trang 20</span><div class="page_container" data-page="20">

phẫu thuật cắt gan và các phương pháp điều trị tại chỗ - tại vùng, cũng nhưmức độ ưu tiên so với nhu cầu ghép gan của các bệnh nhân không phải làUTBMTBG.

Các hướng dẫn điều trị trên thế giới đều khuyến cáo xem Tiêu chuẩnMilan (chỉ có 01 u với kích thước khối u không quá 5cm, hay không quá 03 uvới kích thước mỗi u khơng quá 3cm) là tiêu chuẩn vàng để ghép gan choUTBMTBG, và ghép gan là lựa chọn hàng đầu cho các trường hợpUTBMTBG nằm trong Tiêu chuẩn Milan nhưng không phù hợp để phẫu thuậtcắt gan, đặc biệt là khi có xơ gan mất bù. Các cơ sở y tế có thể cân nhắc vậndụng các tiêu chuẩn mở rộng hơn khi chỉ định ghép gan nhưng cần có hộichẩn cụ thể.

Có thể cân nhắc các biện pháp điều trị bắc cầu để làm giảm giai đoạnUTBMTBG trước khi xem xét ghép gan.

<i><b>1.5.3. Phá hủy khối u tại chỗ</b></i>

Phá hủy khối u tại chỗ (đốt u) có thể thực hiện bằng sóng cao tần(Radiofrequency Ablation - RFA), bằng vi sóng (Microwave Ablation -MWA), bằng cách tiêm cồn vào khối u (Percutaneous Ethanol Injection - PEI)hay bằng đốt lạnh (cryoablation) trên bệnh nhân có PS 0-2, chức năng gan làChild Pugh A,B, khơng có di căn xa.

Phá hủy khối u tại chỗ (đốt u) nên thực hiện cho các trường hợpUTBMTBG có số lượng u ≤ 3 với kích thước u ≤ 3cm, hoặc có 1 u với kíchthước u ≤ 5cm, nhất là khi các trường hợp này không phù hợp để phẫu thuậtcắt gan (do vị trí u, do tình trạng bệnh nhân). Phá hủy khối u tại chỗ (đốt u)cũng được coi là biện pháp thay thế cho phẫu thuật cắt gan trong trường hợp ucó kích thước nhỏ ≤ 3cm.

</div><span class="text_page_counter">Trang 21</span><div class="page_container" data-page="21">

Tiêm cồn vào khối u chỉ nên thực hiện khi các biện pháp phá hủy khốiu (đốt u) khác khơng thực hiện được vì lý do kỹ thuật, và nếu sử dụng thì chủyếu là cho u ≤ 2cm.

Đối với (các) khối u chưa loại trừ được là UTBMTBG, có thể phối hợpsinh thiết và phá hủy u tại chỗ trong cùng một lần nằm viện.

<i><b>1.5.4. Cắt nguồn máu nuôi khối u phối hợp với diệt tế bào ung thư bằng hóachất</b></i>

TACE chọn lọc cũng được chỉ định cho các trường hợp u nhỏ nhưngkhông thể thực hiện đốt u được do vị trí khó hay do có các bệnh lý đi kèm làmtăng nguy cơ biến chứng.

Trong một số trường hợp có u đã vỡ hoặc có nguy cơ vỡ mà tình trạngchức năng gan hoặc tình trạng cơ thể không cho phép làm TACE thì có thểlàm nút mạch đơn thuần (TransArterial Embolization - TAE) để điều trị tạmthời.

Đánh giá hiệu quả của TACE cần dựa vào hình ảnh học và sự thay đổicủa các chỉ dấu sinh học cũng như của chức năng gan sau TACE. Tại ViệtNam, có thể thực hiện TACE nhiều lần nếu (các) khối u còn tiến triển hoặc

</div><span class="text_page_counter">Trang 22</span><div class="page_container" data-page="22">

xuất hiện u mới và tình trạng chức năng gan và tình trạng cơ thể cho phép.Cần hội chẩn để đánh giá TACE thất bại hay không trước khi quyết địnhngưng làm TACE tiếp tục để chuyển sang hóa trị tồn thân.

</div><span class="text_page_counter">Trang 23</span><div class="page_container" data-page="23">

<i><b>1.5.5. Xạ trị trong chọn lọc (Selective Internal Radiation Therapy - SIRT)</b></i>

Sử dụng hạt vi cầu phóng xạ Ytrium-90 (90Y) bơm vào động mạchnuôi khối u gan. Các hạt vi cầu này sẽ đi vào các nhánh động mạch nhỏ khắptrong khối u gây tắc mạch.

Khối u sẽ bị tiêu diệt theo hai cơ chế: giảm nuôi dưỡng u và bức xạbêta năng lượng được phát ra từ đồng vị phóng xạ 90Y gắn trên các hạt vi cầusẽ tiêu diệt các tế bào ung thư và làm giảm thể tích hoặc tiêu hồn tồn khối ugan mà rất ít ảnh hưởng đến tổ chức lành xung quanh.

<i><b>1.5.6. Truyền hoá chất qua động mạch gan (Hepatic Arterial InfusionChemotherapy - HAIC)</b></i>

Phương pháp sử dụng buồng truyền và dây dẫn đặt chọn lọc vào độngmạch gan sau khi đã nút tắc các nhánh mạch của động mạch gan cấp máu chocác tạng khác. Phương pháp này giúp đưa hóa chất khu trú tại gan nên giảmcác tác dụng phụ hơn so với hóa trị tồn thân. Hóa chất thường dùng là tổ hợpliều thấp của Cisplatin với 5-Fluorouracil (phác đồ FP liều thấp). Chỉ định chủyếu cho các trường hợp UTBMTBG giai đoạn tiến xa có xâm lấn tĩnh mạchcửa. Các biến chứng của phương pháp này bao gồm: viêm tắc mạch, loét dạdày ruột do rò thuốc và nhiễm khuẩn hoặc tắc dây truyền.

<i><b>1.5.7. Xạ trị</b></i>

<i>Xạ trị chiếu ngoài</i>

<b>+ Chỉ định: xạ trị chiếu ngoài bằng máy gia tốc có thể dùng đối với</b>

những trường hợp không phẫu thuật được. Lựa chọn trường chiếu xạ phụthuộc vào vị trí, kích thước khối u. Liều xạ trị tùy thuộc vào thể tích trườngchiếu, dao động từ 50-70Gy, phân liều 2Gy/ngày. Xạ trị toàn gan trong nhữngtrường hợp điều trị giảm nhẹ triệu chứng, liều xạ 21Gy, phân liều 3Gy/ngày.

</div><span class="text_page_counter">Trang 24</span><div class="page_container" data-page="24">

<i>Xạ phẫu</i>

<b>+ Xạ phẫu có thể bằng dao gamma cổ điển, dao gamma quay (Rotating</b>

Gamma Knife), CyberKnife, …

<b>+ Chỉ định cho các trường hợp di căn một vài ổ tại não.</b>

<i>Xạ phẫu định vị thân (Stereotatic Body Radiation Therapy - SBRT)</i>

<b>+ Xạ phẫu định vị thân là phương pháp có nhiều bằng chứng đánh giá</b>

tác dụng tích cực, có thể dùng cho các khối u ngun phát tại gan, khơng cịnkhả năng cắt bỏ hay các phương pháp phá huỷ u tại chỗ, và các khối u di căn ởgan.

<i><b>1.5.8. Điều trị đích và điều trị miễn dịch</b></i>

Các trường hợp UTBMTBG tiến triển, khơng cịn chỉ định phẫu thuật, nútmạch, đốt u thì có thể xem xét dùng điều trị tồn thân.

- Sorafenib là thuốc ức chế đa kinase đường uống, ức chế khoảng 40kinase, bao gồm cả VEGFR-2 (vascular endothelial growth factor receptor 2)và BRAF (B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase). Sorafenib đượccoi là điều trị bước một chuẩn cho các trường hợp UTBMTBG khơng cịn đápứng hoặc khơng phù hợp với các biện pháp điều trị can thiệp tại chỗ tại vùngnhư nút mạch hóa chất, hoặc đã có xâm nhập mạch máu đại thể hay di cănngoài gan, với điều kiện chức năng gan còn tốt (Child-Pugh A hay B7). Liềudùng sorafenib là 400mg, uống 2 lần/ngày cho tới khi bệnh tiến triển. Có thểđiều chỉnh liều sorafenib cho phù hợp theo mức độ của độc tính.

- Lenvatinib là thuốc ức chế đa kinase đường uống, ức chế VEGFR 1-3,FGFR 1-4 (fibroblast growth factor receptor 1-4) và một số kinase khác.Lenvatinib cho kết quả về thời gian sống cịn khơng kém hơn sorafenib và cóthời gian sống khơng bệnh tiến triển, thời gian cho đến khi bệnh tiến triển vàTỉ lệ đáp ứng chung ưu thế hơn sorafenib trong các nghiên cứu trên các bệnh

</div><span class="text_page_counter">Trang 25</span><div class="page_container" data-page="25">

nhân UTBMTBG tiến triển, khơng cịn đáp ứng đối với các biện pháp điều trịtại chỗ, tại vùng hoặc đã có di căn ngồi gan, nhưng chưa có huyết khốinhánh chính tĩnh mạch cửa. Lenvatinib được sử dụng điều trị bước một chocác bệnh nhân thuộc nhóm trên. Liều dùng lenvatinib là 12mg/ngày ở bệnhnhân trên 60kg hoặc 8mg/ngày ở bệnh nhân dưới 60kg, uống hàng ngày.

- Regorafenib, một thuốc ức chế đa kinase đường uống, tác động vàocác quá trình sinh mạch máu, tăng sinh tế bào u và vi môi trường u với cácđích ức chế như VEGFR 1-3, KIT, RET, RAF-1, BRAF, PDGFR, FGFR,CSF1R giúp cải thiện tỉ lệ sống còn ở các bệnh nhân UTBMTBG đã điều trịbằng sorafenib, dung nạp được sorafenib, nhưng bệnh vẫn tiến triển. Do đó,regorafenib được chấp thuận như là điều trị bước hai cho UTBMTBG khi đãthất bại với sorafenib. Regorafenib là thuốc có nghiên cứu đánh giá hiệu quảcủa chuỗi phối hợp sau tiến triển với sorafenib, cho thấy thời gian sống còn là26 tháng tính từ thời điểm bắt đầu bước 1. Liều dùng regorafenib:160mg/ngày, uống ngày 1-21, chu kỳ 28 ngày.

- Pembrolizumab là các thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch(immune checkpoints inhibitors) cho thấy có thể cải thiện tỉ lệ sống còn ở cácbệnh nhân UTBMTBG đã điều trị bằng sorafenib hoặc lenvatinib, và đã đượcchấp thuận điều trị bước hai cho UTBMTBG khi đã thất bại với sorafenibhoặc lenvatinib. Các tác dụng phụ chủ yếu là mệt mỏi, ngứa và phát ban. Liềudùng pembrolizumab: 200mg, truyền tĩnh mạch chu kỳ 3 tuần.

- Một số nghiên cứu cho thấy việc kết hợp bevacizumab vớiatezolizumab cho hiệu quả trong việc cải thiện thời gian sống thêm khôngbệnh ở các bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn muộn hoặc tái phát. Liều dùng:Atezolizumab: 1200mg truyền tĩnh mạch ngày 1

Bevacizumab: 15mg/kg truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày

</div><span class="text_page_counter">Trang 26</span><div class="page_container" data-page="26">

- Ramucirumab là kháng thể kháng VEGFR có hiệu quả điều trị ungthư gan có AFP ≥ 400 ng/ml.

- Cabozantinib là một thuốc ức chế MET, VEGFR2, AXL và RET,cũng giúp cải thiện tỉ lệ sống còn ở các bệnh nhân UTBMTBG đã điều trịbằng sorafenib.

<i><b>1.5.9. Phối hợp các phương pháp điều trị</b></i>

Có thể phối hợp các phương pháp nói trên cho từng trường hợp cụ thể.

<i><b>1.5.10. Điều trị giảm nhẹ</b></i>

Được thực hiện khi:

- Tổng thể tích các khối u vượt quá 50% thể tích gan.

- Đã có huyết khối tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch gan, tĩnh mạch chủ dưới, …- Đã có di căn ngoài gan.

- PS > 2, Child Pugh C.

Ở các bệnh nhân có xơ gan, có thể dùng Acetaminophen (Paracetamol)để giảm đau nếu đau nhẹ, và dùng các thuốc giảm đau gây nghiện (opioids)nếu đau từ vừa đến nhiều (lưu ý trách tác dụng phụ là táo bón). Có thể xạ trịđể giảm đau do di căn xương hay để ngăn ngừa gãy xương bệnh lý.

Cần lưu ý đến vấn đề dinh dưỡng và hỗ trợ tâm lý cho các bệnh nhânUTBMTBG giai đoạn muộn.

</div><span class="text_page_counter">Trang 27</span><div class="page_container" data-page="27">

<b>1.6. Tái phát sau cắt gan</b>

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong các phương pháp cắt gan, hồi sức trongvà sau mổ nhưng tái phát sau cắt gan vẫn còn là trở ngại chính trong việc kéodài sự sống ở BN UTBMTBG với tỉ lệ tái phát tại gan sau 5 năm là 70%.

<i><b>I.6.1. Nguyên nhân</b></i>

 <i>Di căn trong gan từ khối u đã phẫu thuật (gọi tắt là di căn trong gan).</i>

 Sang thương mới xuất hiện trên nền gan bệnh lý, có thể đã hiện diệnkhi phẫu thuật nhưng không được phát hiện hoặc xuất hiện sau phẫu

<i>thuật một thời gian (gọi tắt là sang thương mới).</i>

Nhóm Nghiên cứu Ung thư Gan Nhật Bản định nghĩa UTBMTBG táiphát từ sang thương mới khi có một trong ba tiêu chuẩn sau:

- Độ biệt hóa của u tái phát rõ hơn độ biệt hóa của khối u chính đã được cắt bỏ.- Cả khối u tái phát và khối u chính đã được cắt bỏ đều có độ biệt hóa tốt.- Khối u tái phát có vùng tăng sinh hoặc loạn sản nằm ở ngoại vi khối u

(dạng nốt-trong-nốt).

UTBMTBG tái phát khơng có các đặc điểm nêu trên được xếp vào

<i>nhóm di căn trong gan.</i>

<i><b>1.6.2. Phân loại</b></i>

Có sự khác biệt giữa phân chia UTBMTBG tái phát sau cắt gan từ nhữngnghiên cứu trước và sau năm 2000. UTBMTBG tái phát sau cắt gan được chialàm 2 nhóm:

 Tái phát sớm (thường trong vịng 1 hoặc 2 năm sau mổ). Tái phát muộn.

Nghiên cứu hồi cứu của Yusuke Yamamoto và cộng sự ghi nhận trên 404 BNUTBMTBG được mổ cắt gan triệt để từ 1980-2010 ghi nhận được 252 BN tái

</div><span class="text_page_counter">Trang 28</span><div class="page_container" data-page="28">

phát được chia làm 2 nhóm tái phát sớm và tái phát muộn dựa trên cách tiếpcận “giá trị p nhỏ nhất”. Các yếu tố liên quan tái phát sớm được khảo sát trên404 BN và các yếu tố liên quan tái phát muộn được khảo sát trên những BNđược xác định là không tái phát tại thời điểm kết thúc giai đoạn tái phát sớm.Nghiên cứu kết luận ranh giới của tái phát sớm và muộn của UTBMTBG saucắt gan là 17 tháng dựa trên khác biệt về sống còn toàn bộ sau 5 năm (sớm:15%; muộn: 36,3% với p = 0,000018).

<i><b>1.6.3. Các yếu tố liên quan đến tái phát</b></i>

<i><b>1.6.3.1. Các yếu tố liên quan đến tái phát sớm</b></i>

Tái phát sớm thường do di căn trong gan của khối UTBMTBG nguyên phát.Các yếu tố tiên đoán tái phát sớm gồm yếu tố về đặc điểm khối u (kích thướcu >5 cm, nhiều u, u khơng có vỏ bao, xâm lấn vi thể, xâm lấn đại thể, các dấuấn ung thư, mức độ biệt hóa của u), yếu tố phẫu thuật (cắt u khơng điển hình,diện cắt u <1 cm, vỡ u...) và yếu tố người bệnh (tuổi, giới tính, mức độ hoạtđộng cao của virus viêm gan).

<i><b> Đặc điểm khối u</b></i>

 Kích thước và số lượng u

Phân loại về số lượng u đại thể được Eggel đưa ra vào năm 1901.Tuy nhiên, phân loại của Eggel dựa trên các tử thiết nên sau đó Kanaivà cộng sự [9] đã đưa ra phân loại số lượng u đại thể dựa trên giải phẫubệnh và đã được áp dụng tại Nhật.

Phân loại của Kanai gồm 3 loại: Loại 1: một nốt đơn độc

 Loại 2: một nốt với các nốt phát triển xung quanh. Loại 3: nhiều nốt gần kề với nhau.

</div><span class="text_page_counter">Trang 29</span><div class="page_container" data-page="29">

Kết quả nghiên cứu của Ai-Min Hui và cộng sự [10] cho thấy tỉlệ vi xâm lấn mạch máu gia tăng dần từ loại 1 đến loại 3 theo phân loạiKanai (p = 0,03) với u loại 1 có tỉ lệ tái phát thấp hơn so với loại 2 vàloại 3. Kết quả phân tích hồi qui trong nghiên cứu này cho thấy u loại 1là yếu tố tiên đoán độc lập cho nguy cơ tái phát thấp (p = 0,002).

Có mối liên hệ rõ ràng giữa kích thước u, số lượng u với tái phát.UTBMTBG có kích thước ≥ 5 cm thường đi kèm với tái phát sớm saumổ do nguy cơ cao của di căn trong gan, xâm lấn cửa hay vi xâm lấn,đặc biệt với các u khơng có vỏ bao. Hai yếu tố này khơng chỉ liên quanđến sống cịn và tái phát mà còn gắn với việc lựa chọn kế hoạch điều trịtối ưu. Vì vậy, trong nhiều yếu tố dùng để tiên lượng UTBMTBG, haiyếu tố kích thước u, số lượng u vẫn là các yếu tố tốt nhất và dễ tìm nhấtđể tiên lượng tái phát UTBMTBG trước khi cắt gan.

 Vỏ bao u:

UTBMTBG thường có dạng nốt với một vỏ bao sợi. Sự xuất hiệncủa vỏ bao gần như liên quan với kích thước khối u. U nhỏ hơn 1,5 - 2cm thường khơng có vỏ bao. Khi u đạt kích thước 1,5 - 2 cm, tế bàoung thư phát triển lan rộng, và vỏ bao được thấy ở 70% các khối u > 2cm. Tần suất vỏ bao ở u có kích thước 2 - 3 cm cũng giống như u > 5cm.

U gan có vỏ bao liên quan đến nguy cơ tái phát thấp đã được ghinhận trong vài nghiên cứu. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lạikhông chứng minh được điều này. Trong hai nghiên cứu về mơ học,UTBMTBG có vỏ bao đi kèm với giảm nguy cơ xâm lấn mạch máu vàxâm lấn trực tiếp mô gan xung quanh. Ngược lại, nhiều tác giả cho rằngtỉ lệ tái phát nhiều hơn trong trường hợp có tế bào ung thư xâm lấn vỏbao.

</div><span class="text_page_counter">Trang 30</span><div class="page_container" data-page="30">

 Xâm lấn mạch máu

Xâm lấn mạch máu được xem là yếu tố tiên đoán tốt nhất cho táiphát sớm sau cắt gan. Xâm lấn lấn mạch máu chủ yếu gồm xâm lấn tĩnhmạch cửa và xâm lấn tĩnh mạch gan. Một số tác giả còn xét cả xâm lấnđộng mạch và mạch bạch huyết. Xâm lấn đại thể được định nghĩa là cóxâm lấn vào mạch máu trên hình ảnh học hay trên giải phẫu đại thể.

Trong gan, các mạch máu nhỏ được cấu tạo gồm một lớp tế bàonội mô bên trong được bao quanh bởi màng đáy có thành phần chính làfibronectin và fibrinogen. Khi một tế bào khối u có khả năng sản xuấtmột số protease nhất định như cathepsin H làm dịch ngoại bào bị suygiảm. Ngoài ra, giảm sự biểu hiện của E-cadherin (một phân tử bámdính phụ thuộc Ca²⁺ màng tế bào) làm giảm sự kết dính giữa tế bào gâymất tính tồn vẹn của mơ, tạo điều kiện thuận lợi hơn cho sự xâm lấncủa khối u theo một cơ chế chưa hồn tồn xác định, có thể liên quanđến q trình phosphoryl hóa b1 integrin (qua trung gian TGF-b1).

Để di căn, các tế bào ung thư gan cần tồn tại trong dòng máu vàtrốn tránh hệ thống miễn dịch. Một trong những cơ chế hợp lý nhất đểđạt được điều này là các cụm tế bào ung thư gan thoát qua thành mạchvà có được một lớp phủ nội mơ bảo vệ chúng khỏi sự tấn công của hệmiễn dịch và ngăn chặn sự kích hoạt các cơ chế đơng máu.

Xâm lấn đại thể là yếu tố tiên đoán tiên lượng xấu sau cắt ganvới thời gian tái phát trung bình là 6,4 tháng, cao gấp 4 lần so với ukhơng có xâm lấn mạch máu. Tuy nhiên, đây khơng phải là chống chỉđịnh tuyệt đối cho phẫu thuật. Một nghiên cứu đa trung tâm vào năm2013 cho thấy phẫu thuật đối với UTBMTBG với bằng chứng trên hìnhảnh học và giải phẫu bệnh có xâm lấn đại thể (tĩnh mạch cửa, tĩnh mạchchủ dưới, tĩnh mạch gan) cho kết quả tỉ lệ sống không bệnh sau 5 năm

</div><span class="text_page_counter">Trang 31</span><div class="page_container" data-page="31">

là 18% và sống trên 5 năm là 38%. Ngay cả khi tiên lượng là kém hơnso với UTBMTBG chưa có xâm lấn đại thể, phẫu thuật cho kết quả thờigian sống trung bình khoảng 36 tháng vẫn tốt hơn nhiều so với điều trịbằng sorafenib cho những trường hợp UTBMTBG giai đoạn này theocác hướng dẫn quốc tế với thời gian sống trung bình khoảng 6-12tháng.

Khi khơng có bằng chứng xâm lấn đại thể, giải phẫu bệnh hiệndiện vi xâm lấn mạch máu cũng là yếu tố tiên đoán tái phát sớmUTBMTBG sau cắt gan.

Vi xâm lấn mạch máu được định nghĩa khi có sự hiện diệnthuyên tắc u trong tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch gan hay vỏ của mạch máulớn. Sự hiện diện của vi xâm lấn mạch máu làm giảm thời gian tái pháttừ 1,4-1,8 lần. Roayaie và cộng sự [11] định nghĩa vi xâm lấn mạchmáu là khối u có trong một khoảng khơng gian mạch máu được lót bởinội mạc, chỉ có thể nhìn thấy trên kính hiển vi. Theo định nghĩa này,các tác giả đã tiến hành nghiên cứu trên 131 BN được phẫu thuật cắtgan do UTBMTBG có vi xâm lấn mạch máu và ghi lại nhiều đặc điểmcủa vi xâm lấn mạch máu và phân loại chúng để phân tích. Kết quả chothấy xâm lấn vào thành mạch máu là yếu tố dự báo mạnh nhất về kếtquả kém và liên quan độc lập đến sự tái phát (RR = 1,8; p = 0,02) và tỉlệ sống còn (RR = 2,2; p = 0,008), xâm lấn mạch máu cách vỏ bao u >1 cm cũng liên quan độc lập với khả năng sống sót kém (RR = 2,1; p =0,015) nhưng khơng có mối liên quan với cả tái phát và sống còn saucắt gan.

Dựa trên phân loại của Roayaie và cộng sự, xâm nhập mạch máugồm 5 loại:

 A: không có vi xâm lấn mạch máu.

</div><span class="text_page_counter">Trang 32</span><div class="page_container" data-page="32">

 B1: có vi xâm lấn mạch máu nhưng khơng có yếu tố nguy cơ. B2: có vi xâm lấn mạch máu và có 1 trong 2 yếu tố nguy cơ. B3: có vi xâm lấn mạch máu và có cả 2 yếu tố nguy cơ. C: xâm lấn mạch máu đại thể.

Các yếu tố nguy cơ bao gồm: Xâm lấn vào thành mạch máu.

 Xâm lấn mạch máu cách vỏ bao u > 1 cm.

Hạn chế lớn nhất của vi xâm lấn mạch máu là chỉ được phát hiệntrên bệnh phẩm. Ngồi ra, có thể dùng hóa mơ miễn dịch để xác định vixâm lấn mạch máu khi nhuộm CD34, CD31, SMA, D2-40…

Một số nghiên cứu đã được tiến hành nhằm tiên đoán khả nănghiện diện của vi xâm lấn trước mổ dựa trên các yếu tố có tiềm năng vixâm lấn như độ biệt hóa của u, nồng độ AFP, AFP-L3, PIVKA II, kíchthước u, vỏ bao, bề mặt vỏ bao, hình dạng vỏ bao có “trơn láng” khơngtrên hình ảnh học, các protein hoặc mARN báo hiệu trên giải phẫubệnh…hoặc thiết lập các thang điểm để tiên đoán vi xâm lấn mạchmáu. Trong đó, thang điểm được đánh giá tốt nhất là thang điểmTRAIN (Time-Radiological-response-Alphafetoprotein-Inflammation)do Lei và cộng sự xây dựng.

 Độ biệt hóa của u

Độ biệt hóa của u được phân loại theo Edmondson-Steiner (ES)gồm 4 loại I, II, III, IV dựa trên mức độ biệt hóa của tế bào u, tỉ lệnhân/bào tương tăng dần, biến đổi hình dạng nhân, tăng sắc và mất cấutrúc dải tế bào từ độ biệt hóa thấp đến cao. Tuy nhiên, đa số nghiên cứulại chia làm 3 loại là biệt hóa rõ, biệt hóa vừa và biệt hóa kém theophân loại của WHO, vốn dựa trên kích thước u, mức độ dị dạng của tế

</div><span class="text_page_counter">Trang 33</span><div class="page_container" data-page="33">

bào và dạng cấu trúc mơ học của u. Loại biệt hóa kém bao gồm u loạiIII, IV theo ES.

Độ biệt hóa của u cũng là một yếu tố có giá trị trong tiên đoán táiphát sớm sau cắt gan do UTBMTBG nhưng ảnh hưởng của nó có thể bịche bởi mối liên hệ chặt chẽ với vi xâm lấn mạch máu. Nhìn chung,UTBMTBG biệt hóa kém sẽ có nguy cơ tái phát sớm cao gấp 2 lần sovới u có độ biệt hóa tốt.

 Các chỉ dấu ung thư

<i><b> Nồng độ AFP</b></i>

AFP được phát hiện đầu tiên bởi Peterson năm 1944, được mô tả đầutiên bởi Abelev và cộng sự những năm 1960. Trong một thời gian dài AFPđược xem là một chỉ dấu ung thư lý tưởng cho phát hiện UTBMTBG. Xétnghiệm này chủ yếu dùng để chẩn đoán UTBMTBG hơn là theo dõi trong cácsơ đồ chẩn đoán của Hoa Kỳ và Châu Âu. Khi phối hợp với siêu âm, AFP chỉgóp phần xác định thêm 6-8% các trường hợp chẩn đoán UTBMTBG.

Những lý do cơ bản khiến AFP dưới mức tối ưu khi dùng như là 1 xétnghiệm chẩn đoán gồm:

 Sự bùng phát của virus viêm gan B, C làm trầm trọng thêm tình trạngbệnh gan tiềm ẩn dẩn đến dao động nồng độ AFP trên BN xơ gan. Nồng độ AFP chỉ tăng trong khoảng 10-20% các trường hợp

 Khi sử dụng nồng độ AFP trong chẩn đoán là 20 ng/mL thì có độ nhạycao nhưng độ đặc hiệu thấp, một ngưỡng khác là 200 ng/mL thì làmtăng độ đặc hiệu nhưng độ nhạy giảm 22%.

Từ những lý do đó AFP dần dần bị loại khỏi các phác đồ chẩn đoánUTBMTBG.

</div><span class="text_page_counter">Trang 34</span><div class="page_container" data-page="34">

Tuy nhiên, trong nhiều năm qua, nhiều cơng trình nghiên cứu cho thấynồng độ AFP là một yếu tố tiên đoán sống còn và tái phát khối u sau mổ, saucác điều trị tại chỗ và hóa trị liệu tồn thân. Vai trò này xuất phát từ mốitương quan mạnh mẽ được phát hiện giữa nồng độ AFP với kích thước khốiu, vi xâm lấn mạch máu và tất cả các yếu tố tiên đoán đã biết rõ về tái phátUTBMTBG.

Trên thực tế, AFP đại diện cho sự thay thế hoạt động của khối u và sựxâm lấn mạch máu: mức AFP-mRNA, được sử dụng như một dấu hiệu của tếbào ung thư gan lưu thơng phổ biến trong tuần hồn, điều này xác nhận thêmvề mối tương quan này.

Có nhiều nghiên cứu về thời điểm ghi nhận nồng độ AFP tốt nhất đểlựa chọn BN. Trong một thử nghiệm lớn trên 6817 BN trong danh sách chờghép gan tại Hoa Kỳ với chẩn đoán UTBMTBG, nồng độ AFP trước mổ đượcghi nhận là một trong những biến số mạnh nhất cho lựa chọn BN trước ghépgan. Các kết quả tương tự đã được quan sát trong một nghiên cứu khác từ Ýcho thấy nồng độ AFP trước ghép gan là yếu tố nguy cơ độc lập duy nhất chotái phát UTBMTBG.

Ngoài thời điểm xác định AFP, giá trị ngưỡng nồng độ AFP tốt nhấtcũng vẫn còn đang được tranh luận. Một số ngưỡng đã được đề xuất (210,400 và 1000 ng/mL) nhưng chưa có giá trị nào được đồng thuận quốc tế.

Trong hai nghiên cứu từ Pháp và Canada, tốc độ tăng AFP đã được đềxuất là yếu tố dự báo tốt nhất về tái phát UTBMTBG sau phẫu thuật. Tuynhiên, tham số mới này cùng với giá trị ngưỡng (15 hoặc 50 ng/mL/tháng)cần phải được xác nhận trong những nghiên cứu khác.

Theo kết quả nghiên cứu của Ju Hyun Shim và cộng sự [12] về thờigian bán hủy của AFP sau cắt gan do UTBMTBG, nồng độ AFP vẫn còn cao

</div><span class="text_page_counter">Trang 35</span><div class="page_container" data-page="35">

kéo dài 1 tháng sau mổ là yếu tố tiên đoán tái phát và giảm thời gian sống củaBN UTBMTBG.

</div><span class="text_page_counter">Trang 36</span><div class="page_container" data-page="36">

 Hoại tử khối u

Hoại tử khối u là một đặc điểm mô học phổ biến của tạng đặc, phát sinhdo sự thiếu máu mạn tính ni khối u do phát triển quá nhanh. Do đó, mức độhoại tử khối u được xem là yếu tố đại diện cho sự thiếu máu mô, là yếu tố liênquan nhiều đến di căn và tiên lượng xấu. Đã có nhiều báo cáo hoại tử khối ucó giá trị tiên lượng trong nhiều loại ung thư như ung thư phổi, đại tràng, vú,hệ niệu.

Theo Young Mi Hong và cộng sự [13] dựa trên mơ hình phân tích đabiến, hoại tử u với ngưỡng 5% là 1 yếu tố độc lập tiên đốn tái phátUTBMTBG sau cắt gan trong vịng 12 tháng.

<i><b> Yếu tố bệnh nhân</b></i>

 Tuổi và giới

Tuổi và giới khơng hồn tồn là yếu tố tiên đốn độc lập tái phát. Phụnữ bị UTBMTBG thường có tiên lượng tốt hơn so với nam. Tuy nhiên, điềunày có liên quan đến các đặc điểm khối u thuận lợi hơn như ít xâm lấn mạchmáu và tỉ lệ có vỏ bao cao hơn.

 Mức độ hoạt động của viêm gan

Một vài nghiên cứu cho thấy tỉ lệ tái phát UTBMTBG sau cắt gan ở BNnhiễm virus viêm gan C cao hơn ở BN nhiễm virus viêm gan B. BN có nghiệnrượu đi kèm thì nguy cơ tái phát cao hơn.

Ảnh hưởng của xơ gan trên phần gan có tế bào u đối với nguy cơ táiphát sau cắt gan là một vấn đề gây nhiều tranh cãi. Xơ gan đã được báo cáotrong một số nghiên cứu là một yếu tố nguy cơ đáng kể cho sự tái phát ở phầngan còn lại. Ngược lại, một số nghiên cứu khác khơng tìm thấy mối liên quan

</div><span class="text_page_counter">Trang 37</span><div class="page_container" data-page="37">

nào giữa xơ gan và tái phát. Người ta chỉ đề xuất rằng nguy cơ phát triển mộtUTBMTBG mới có lẽ bị giới hạn trong bệnh xơ gan giai đoạn sớm.

<i><b><small> Yếu tố phẫu thuật</small></b></i>

 Bờ phẫu thuật

Trong hầu hết các cắt gan do UTBMTBG thì các mô xung quanh khối uthường được khuyến cáo cắt để ngăn tái phát do các nốt vi vệ tinh và/ hoặchuyết khối tế bào ung thư xung quanh khối u chính. Tiêu chuẩn về bờ cắt u antoàn được mở rộng hơn so với trong quá khứ và dựa trên đồng thuận củanhững nhà phẫu thuật khuyến cáo bờ cắt cách u tối thiểu là 1 cm. Tuy nhiên,các bằng chứng về y học dựa trên các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng chỉra bờ cắt 2 cm cho hiệu quả giảm tái phát và cải thiện sống còn tốt hơn so vớibờ cắt 1 cm được xác định trên đại thể. Đặc biệt, với bờ cắt rộng hơn thì giảm1,3 lần tỉ lệ tái phát sau 1-2 năm.

Ngoài bờ cắt rộng, loại phẫu thuật cũng được xem là có ảnh hưởng đến táiphát. Hơn nữa, mức độ cắt gan cũng là một yếu tố được xem xét khi đánh giátái phát và thời gian sống không bệnh.

 Cắt gan theo giải phẫu hay không theo giải phẫu

Cắt gan do UTBMTBG có thể được chia thành cắt gan theo giải phẫuvà không theo giải phẫu. Việc cắt bỏ một hạ phân thùy gan được giới hạn bởicác nhánh cửa mang khối u, gọi là cắt theo giải phẫu, được cho là lấy đi hếtcác di căn trong gan của UTBMTBG do các nốt vi vệ tinh và/ hoặc có huyếtkhối tế bào ung thư xung quanh khối u chính. Tuy nhiên, để giảm nguy cơ suygan sau mổ ở bệnh nhân xơ gan, đa phần phẫu thuật viên thường để lại phầnlớn nhu mô gan không chứa khối u, gọi là cắt gan không theo giải phẫu.

Hiện tại, chưa có bằng chứng đủ mạnh để đánh giá cắt gan theo giảiphẫu có tốt hơn so với cắt gan không theo giải phẫu hay không do thiếu

</div><span class="text_page_counter">Trang 38</span><div class="page_container" data-page="38">

nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng về chủ đề này. Một nghiên cứu gầnđây cho rằng tỉ lệ sống cịn tồn bộ và sống khơng bệnh tốt hơn ở nhóm cắtgan theo giải phẫu so với nhóm cắt gan không theo giải phẫu. Tuy nhiên, chứcnăng gan cịn lại kém hơn ở nhóm cắt gan khơng giải phẫu có ảnh hưởng đếntiên lượng. Trên thực tế, nhóm cắt gan không theo giải phẫu được đặc trưngbởi tỉ lệ xơ gan cao hơn, rối loạn chức năng gan cao hơn và kích thước u nhỏhơn so với nhóm bệnh nhân cắt gan theo giải phẫu. Những khác biệt này giảithích sự khơng đồng nhất có thể tìm thấy trong nghiên cứu này. Vai trò tiênlượng của cắt gan theo giải phẫu hay khơng theo giải phẫu có lẽ khơng độclập với các khía cạnh khác mà liên quan đến đặc điểm khối u.

Trong loạt nghiên cứu của Eguchi vào năm 2008 [14], cho thấy khơngcó sự khác biệt về sống cịn và sống khơng bệnh sau cắt gan đối với các khốiu có kích thước < 2 cm. Do đó, trong trường hợp thể tích phần gan cịn lạikhơng nhiều thì cắt gan theo giải phẫu khơng nên được lựa chọn. Đối với cácu gan nhỏ thì lựa chọn cắt gan không theo giải phẫu không ảnh hưởng đến vấnđề tái phát. Điều này được lý giải do kích thước u liên quan chặt chẽ với độbiệt hóa của u và vi xâm lấn mạch máu. Điều này được khẳng định trong cácnghiên cứu đề nghị cắt gan không theo giải phẫu đối với các UTBMTBGkhơng có vi xâm lấn mạch máu và kích thước u < 2 cm do không ảnh hưởngđến vấn đề tái phát. Ngược lại, đối với các UTBMTBG có kích thước lớn thìcắt gan theo giải phẫu cho kết quả tốt hơn về sống cịn khơng tái phát.

Tuy nhiên, một phân tích tổng hợp gần đây của Dimitrios Moris năm2018 [15] phân tích trên 43 nghiên cứu cho kết luận: mặc dù có sự khôngđồng nhất cao giữa các nghiên cứu, cắt gan theo giải phẫu có tỉ lệ tai biến vàtử vong do phẫu thuật không khác biệt so với cắt không theo giải phẫu.Ngược lại, cắt gan theo giải phẫu dường như có lợi thế hơn so với cắt khơngtheo giải phẫu về sống cịn khơng tái phát và sống còn ở BN UTBMTBG, đặc

</div><span class="text_page_counter">Trang 39</span><div class="page_container" data-page="39">

biệt là ở BN khơng bị xơ gan. Vì vậy, cắt theo giải phẫu nên được ưu tiên lựachọn khi phẫu thuật là khả thi ở BN UTBMTBG.

<b>1.7. Tình hình nghiên cứu trong và ngồi nước</b>

<i><b>1.7.1. Các nghiên cứu trong nước</b></i>

 Theo Phan Văn Thái và cộng sự [16], u trước mổ ≥ 5cm, u khơng có vỏbao, huyết khối tĩnh mạch cửa, u biệt hóa kém, cắt gan lớn, AFP trước mổ ≥200 ng/mL, giai đoạn BCLC B hay C, AFP 2 tháng sau mổ ≥ 20 ng/mL là cácyếu tố nguy cơ liên quan đến tái phát sớm trong vòng 12 tháng sau phẫu thuật.Tuy nhiên, nghiên cứu chỉ khảo sát trên đối tượng BN có tái phát và khơng cónhóm chứng.

 Theo ghi nhận của Dương Huỳnh Thiện và cộng sự [17], nồng độ AFPtrước mổ > 400 ng/mL, giai đoạn TNM sau mổ là 2 yếu tố liên quan đến táiphát sau cắt gan do UTBMTBG.

 Theo Nguyễn Thành Tiến Dũng và Trần Cơng Duy Long [18], có 4 yếutố của khối u tiên đoán tái phát sớm sau mổ cắt gan là số lượng u, vỏ bao u,xâm lấn mạch máu và giai đoạn BCLC và 3 yếu tố về chỉ dấu ung thư: nồngđộ AFP trước mổ, nồng độ PIVKA II trước mổ và AFP-L3 trước mổ. Trongđó nồng độ PIVKA II trước mổ là yếu tố tiên lượng độc lập.

 Theo Võ Duy Thuần và cộng sự [19] nghiên cứu trên 108 BNUTBMTBG được cắt gan và theo dõi ít nhất 12 tháng (12-22 tháng), tỉ lệ táiphát sau 6 tháng và 12 tháng lần lượt là 23,1% và 36,1%. Phân tích Kaplan-Meier cho thấy nồng độ AFP trước mổ ≥ 10 ng/mL, AFP-L3 trước mổ ≥ 10%là yếu tố tiên đoán tái phát và ghi nhận càng nhiều chỉ dấu ung thư tăng cànglàm giảm tỉ lệ sống không tái phát.

</div><span class="text_page_counter">Trang 40</span><div class="page_container" data-page="40">

<i><b>1.7.2. Các nghiên cứu ngoài nước</b></i>

 Theo Wei Liu và cộng sự [20] nghiên cứu trên 542 BN UTBMTBGđược cắt gan: tỉ lệ OS 1 năm, 3 năm, 5 năm lần lượt là 89.0, 64.3, và 53.0 %.tỉ lệ DFS 1 năm, 3 năm, 5 năm lần lượt là 72.2, 44.5, và 34.2 %. Các yếu tốliên quan đến OS là AFP ≥ 400ng/ml, đa u, kích thước u lớn nhất ≥ 5 cm vàxâm nhập mạch máu (cả đại thể và vi thể)

 NC của tác giả Lee Soo Young và cộng sự (2020) [21] trên 187 BNUTBMTBG đa ổ ghi nhận tỉ lệ tái phát chung là 71,1% với DFS trung bình là34,2 tháng. Tỉ lệ DFS 1 năm, 3 năm, 5 năm lần lượt là 94.1%, 81.7% và69.7%. Tỉ lệ OS 1 năm, 3 năm, 5 năm lần lượt là 93.5%, 74.2% và 64.9%.Các yếu tố tiên lượng độc lập đến tái phát bao gồm ICG-r15 > 10%, AFP ≥400ng/ml và kích thước u lớn nhất ≥ 6cm.

 Chen Zheng-Hua và cộng sự (2022) [22] trong một NC đa trung tâmvới 1517 BN UTBMTBG có xâm nhập mạch máu vi thể ghi nhận tỉ lệ tái phátchung là 61%, trong đó có 49% BN tái phát trong vòng 6 tháng. Tỉ lệ DFS 1năm, 3 năm, 5 năm lần lượt là 50.7%, 29.9% và 22.7%. Tỉ lệ OS 1 năm, 3năm, 5 năm lần lượt là 75.3%, 50.4% và 39.3%. Các yếu tố liên quan đến OSlà AFP ≥ 400ng/ml, đa u, kích thước u lớn nhất ≥ 5 cm, vỏ bao u, cắt gan theogiải phẫu, bờ phẫu thuật an toàn và TACE hỗ trợ sau phẫu thuật.

 Gần đây, Nguyễn Đình Song Huy, Chao Hung Hung và cộng sự (2022)[23] trong một NC so sánh giữa 1704 BN tại khoa U Gan, Bệnh viện Chợ Rẫyvà 706 BN tại Bệnh viện Tưởng niệm Trường Canh Cao Hùng, Đài Loan ghinhận khơng có sự khác biệt về OS và tỉ lệ tái phát gần như tương đương, dùđặc điểm BN ở Việt Nam có tỉ lệ nhiễm virus viêm gan B, giá trị AFP và xâmnhập mạch máu cao hơn.

</div>