Đầu Xuân nói chuyện Sinh học: Thử nghiệm kháng thể đơn dòng TGN1412 pptx

Đầu Xuân nói chuyện Sinh học:
Thử nghiệm kháng thể đơn d
òng
TGN1412



Mùa Xuân đang đ
ến với chúng ta
theo quy luật tuần hoàn của tạo
hóa: Xuân - Hạ - Thu - Đông. Sự
sống của chúng ta cũng nằm
trong vòng tuần hoàn: Sinh, Lão,
Bệnh, Tử. Trong các ngành khoa
học, bộ môn sinh học thường
được biết có những quy luật từ
thiên nhiên. Nói cách khác,
những hiện tượng tế bào đều có
những quy luật thiên nhiên như
tổng hợp, trao đổi chất và tiêu
hủy (synthesis, metabolism and
degradation); hoặc hoạt tính của
gene gồm ba chu kỳ hoạt hóa
DNA, phiên mã RNA và dịch mã
protein (gene activation, RNA
transcription and protein
translation). Với đà ti
ến triển của
tân sinh học, đã có rất nhiều

mạng lưới truyền tin tế bào (cell
signaling network) được thiết lập
cho hầu hết những vấn đề của
sinh học từ cơ chế của các
hormone, tác dụng của thuốc
trên thụ cảm của màng tế bào
làm chuyển hóa gene, kích hoạt
các yếu tố tăng trưởng làm tế b
ào
sinh sản ngoài vòng kiểm soát
dẫn đến bệnh ung thư; cơ chế
chết có chương trình (apoptosis)
của tế bào thần kinh ở các bệnh
mất trí nhớ như Alzheimer v.v

Trên bình diện thông tin, những
thành quả này thường cho chúng ta
niềm tin là các quy luật sinh học là
những “văn bản được viết sẵn” của
thiên nhiên, hậu quả về phương
diện thực hành rất nhiều khi người
làm nghiên cứu sinh học thường
suy luận rằng những kết quả thành
công là khi các thí nghiệm tuân thủ
theo quy luật sinh học có sẵn. Suy
tưởng này là một con dao hai lưỡi
vì nó dẫn đến nhiều thành công,
nhưng nó cũng có thể dẫn đến thất
bại với những hậu quả không lư
ờng

trước được. Mới đây kết quả thử
nghiệm trên người của kháng thể
đơn dòng (Mab) TGN1412 của
công ty Tegenero Immuno
Therapeutics ở Đức, đã gần gây
thiệt mạng cho các đối tượng thử
nghiệm. Biến cố khoa học này còn
đang gây sự quan tâm lớn lao và
nh
ững tranh luận sôi nổi trong cộng
đồng nghiên cứu dùng kỹ thuật
mAb và những hãng kỹ nghệ dược
phẩm. Trong hơn một thập niên
qua, các thành công của Mab trong
trị liệu và lợi tức kinh tế hàng chục
tỷ dollar hàng năm đã lôi cuốn đầu
tư khoa học cũng như kinh doanh
lớn lao vào kỹ thuật này. Kết quả
khoa học từ những thành công của
các Mab đã tạo ra những quy luật
chung cho các Mab này về nhiều
khía cạnh, trong đó có thử nghiệm
lâm sàng. Các thử nghiệm này g
ồm
bư
ớc đầu thử độc tính Mab ở chuột;
sau đó thử nghiệm ở động vật gần
với người như kh
ỉ hay chimpanzee;
nếu không có phản ứng phụ ở các

sinh vật này, thì Mab sẽ được thử
nghiệm với độ an toàn cao ở ngư
ời.
Như bao nhiêu kháng thể khác,
TGN1412 Mab đã được tiến hành
thử nghiệm theo quy trình chung
này. Tất cả mọi giai đoạn thử
nghiệm lâm sàng từ chuột đến khỉ
đều an toàn với liều lượng thích
hợp. Sau đó Tegenero đã chọn 8
người tình nguyện để thử
TGN1412 với liều lượng bằng
1/500 so với khỉ; ngay sau khi tiêm
TGN1412, 6 đối tượng đã lâm vào
tình trậng bất tỉnh, tưởng như thiệt
mạng nếu không có sự can thiệp
kịp thời; 2 đối tượng an toàn vì
được tiêm thuốc trấn an (placebo).
Sau th
ử nghiệm, hai trong số những
người sống sót đang mang triệu
chứng ung thư, và số còn lại cần
thời gian chữa trị lâu dài vì tổn
thương chức năng ở các tạng phủ.
Tegenero cũng đã phải làm thủ tục
phá sản cuối năm 2006.

TGN1412 là kháng thể đơn dòng
của thụ thể CD28, một phân tử
cung cấp tín hiệu đồng kích hoạt

(co-stimulator) của thụ thể tế b
ào T
(T cell receptor). Các nhà nghiên
cứu tiên liệu rằng TGN1412 sẽ có
tác dụng làm gi
ảm hoạt động của tế
bào T do kh
ả năng đề kháng CD28;
theo tính chất này, TGN1412 đã có
triển vọng là một dư
ợc phẩm có giá
trị kinh tế lớn (blockbuster) và hữu
hiệu cho việc điều trị những bệnh
liên hệ đến hoạt tính cao của tế bào
T như các bệnh tự miễn dịch
(autoimmune disease), và ung thư
máu. Điều làm giới khoa học sửng
sốt là TGN1412 đã không tuân thủ
“văn bản thiên nhiên” đã từng đư
ợc
ứng dụng thành công ở các Mab
khác. Thay vì làm giảm, TGN1412
đã gây hiệu ứng kích động hệ miễn
dịch và phóng thích một số lượng
lớn các cytokines gây tổn thương
nặng ở các tạng phủ, dẫn đến tình
trạng gần tử vong cho đối tượng
thử nghiệm. Hiện có nhiều nỗ lực
để có một câu trả lời cho phản ứng
sinh học do TGN1412 Mab gây

nên. Những nỗ lực này cũng đang
có sự lưu tâm đặc biệt vì liên hệ
đến vấn nạn y tế quan trọng của
H5N1 và một số bệnh khác; độc
tính của H5N1 được biết cũng tạo
một lượng lớn các cytokine, gọi là
"cơn bão cytokine" (cytokine
storms), và hậu quả là gây phản
ứng viêm cấp tính, tương tự như
phản ứng của TGN1412, làm tê li
ệt
chức năng của phổi và một số tạng
phủ mà H5N1 xâm nhập.

Hiện tượng “cơn bão cytokine” do
H5N1 và TGN1412 xảy ra ở người
với tần suất cao, nhưng rất thấp ở
khỉ hay chimpanzee; dựa trên đặc
tính này, A. Varki của Đại học
California ở San Diego (UCSD) đã
làm một phân tích lý thú khi so
sánh hai chủng loại người và
chimpanzee. Phân tích này cho th
ấy
có sự giảm thiểu lớn lao về lượng
protein Sigle (hay Sialic acid
ImmunoGlobulin Lectin), ở tế bào
T của ngư
ời so với chimpanzee. Để
chứng minh vai trò của Siglec, một

protein liên hệ đến phản ứng gây
“cơn bão cytokine” của H5N1 ở
người,Varki đã làm thí nghi
ệm tăng
số lượng gene mã hóa Siglec ở tế
bào T và kết quả là “bão cytokine”
bị dập tắt. Siglec là một họ
glycoprotein có khả năng liên hệ
đến tính miễn dịch vì nó chỉ biểu
hiện ở các tế bào của hệ miễn
nhiễm nh
ư macrophage, NK, B hay
T cell. Trong giai đoạn hiện tại với
nhiều nghi vấn hơn là giải đáp,
Siglec mang lại một giải thích có
tính chất khoa học hợp lý cho hiện
tượng “bão cytokine”. Tuy nhiên
bài học TGN1412 cho thấy không
nên coi Siglec hay bất cứ một yếu
tố nào khác là “tiêu chuẩn” cho
những thử nghiệm tương lai. Vấn
nạn về TGN1412 sẽ còn tiếp tục ở
nhi
ều khía cạnh từ kỹ thuật đến yếu
tố tâm lý cạnh tranh trong khoa
học.

Một số bài học cụ thể được rút ra t
ừ
vấn nạn của thử nghiệm kháng thể

đơn dòng TGN1412 gồm:

- Không thể áp dụng một cách máy
moc một kết quả nghiên cứu này
cho một nghiên cứu khác.
- Cần có một hình tượng ứng dụng
để thử nghiệm ở phòng thí nghiệm,
trước khi thử nghiệm lâm sàng trên
người (có ý kiến cho rằng tai nạn
TGN1412 có thể tránh được nếu
TGN1412 được thử nghiệm trước
trên tế bào T nuôi cấy trong ông
nghiệm).
- Khai triển tối đa những dấu ấn
sinh học (biomarker) về độ an toàn
của dược phẩm.
- Thử nghiệm lâm sàng trên số
bệnh nhân tối thiểu, đề nghị là 1
người, với sự giám sát chặt chẽ và
thường trực của giới y tế.
- Không đốt giai đoạn thử nghiệm
vì áp lực danh tiếng “khám phá ti
ên
phong” (first discovery) hay quyền
lợi kinh tế.

Nhưng có lẽ bài học quan yếu nhất
là về trách nhiệm của người làm
nghiên cứu sinh học, đặc biệt
những nghiên cứu liên hệ đến y

sinh học. Nhà nghiên cứu sinh học
phải là những người có hiểu biết
sâu rộng và tầm nhìn xa trong bộ
môn khoa học đa dạng này; họ
cũng phải là người luôn thức tỉnh
và đặt mình trước những nghi vấn,
những câu hỏi mới về đối tượng
nghiên cứu để hoạch định một thử
nghiệm an toàn và hữu hiệu nhất.
Họ cũng không quá tự ái để truy
tìm ý kiến của những cố vấn
chuyên môn hoặc những đồng
nghiệp có kinh nghiệm hơn mình
trước khi ra quyết định.

James Watson đã rung hồi chuông
báo động từ lâu khi bày tỏ rằng:
“Sinh học là khoa học không tuân
thủ theo một quy luật nào” (There
is no rule in biology).

Mong rằng đây cũng là tiếng
chuông đón Xuân của chúng ta,
những người làm nghiên cứu sinh
học để góp phần xây dựng quê
hương Việt Nam.