Khả năng điều trị virus viêm gan siêu vi C docx

Khả năng điều trị virus viêm gan siêu vi C

Hàng năm trên thế giới có 500.000 người bị ảnh hưởng của bệnh ung thư gan. Một
nửa trong số những người ở trên là ở Trung Quốc, ngoài ra vùng hạ Sahara ở Châu
Phi cũng có tỉ lệ ung thư cao. Ngày nay, nguyên nhân gây ra tỉ lệ lớn người bị mắc
bệnh ung thư gan đã được xác định rõ ràng.
1. Ung thư gan
Khoảng 50% các ca bệnh ung thư gan là liên quan đến sự nhiễm của Hepatitis B
virus (HBV) và 25% là liên quan đến sự nhiễm của Hepatitis C virus (HCV). Tuy
nhiên, theo một số các nghiên cứu thì sự gây nhiễm của HBV thường có biểu hiện
rất rõ ở năm năm đầu kể từ khi nhiễm, trong khi HCV thì thường ảnh hưởng ở giai
đoạn sau. Chính vì vậy mà khoảng 75% số người mắc bệnh ung thư gan ở độ tuổi
dưới 50 là do HBV. Măc dù chỉ chiếm khoảng 25% các ca mắc bệnh ung thư gan,
nhưng HCV được xem là virus nguy hiểm hơn HBV. Cho tới thời điểm hiện nay,
chúng ta đã có vac xin để phòng HBV nhưng đối với HCV thì vẫn đang trong giai
đoạn nghiên cứu. Hơn thế nữa, việc điều trị virus viêm gan C lại vô cùng tốn kém
và phức tạp hơn so với điều trị những bệnh nhân nhiễm HBV.
2. Đặc điểm của virus gây bệnh viêm gan siêu vi C
HCV có bản chất là một loại RNA virus. Bộ gene của virus có kích thước khoảng
9600 nucleotide. Điểm đặc biệt ở virus này là chưa có một nghiên cứu nào có thể
xác định cấu trúc chính xác của virus. Cho đến nay, các nhà khoa học chỉ thiết lập
nên một mô hình mang tính chất mô phỏng cấu trúc của virus này. Nguyên nhân
của việc này là do HCV không thể gây nhiễm nhân tạo trên các dòng tế bào hiện
có trên các phòng thí nghiệm trên thế giới. Đây chính là một trong những trở ngại
lớn trong việc tìm hiểu cặn kẽ về virus này. Một điểm quan trọng nữa là virus này
có khả năng biến thể nhanh và tạo thành rất nhiều type và sub-type kháng thuốc.
Chính vì khả năng biến thể quá nhanh này mà cho đến nay vẫn chưa có một loại
vac xin nào có hiệu quả đối với HCV.

Hình: Cấu trúc HCV
3. Các giai đoạn nhiễm của HCV

Giai đoạn cấp tính:
Bệnh nhân nhiễm HCV ở giai đoạn cấp tính thường không có biểu hiện bệnh lý
hoặc chỉ có những biểu hiện bệnh nhẹ (rất khó quan sát bằng mắt thường). Khoảng
60 – 70 % các bệnh nhân nhiễm không thể hiện triệu chứng, 20 -30 % có thể có
biểu hiện vàng da, 10% các bệnh nhân thể hiện một số triệu chứng không đặc hiệu
như: biếng ăn, mệt mỏi, đau bụng, …. Triệu chứng biểu hiện lâm sàn của bệnh
nhân ở giai đoạn cấp tính HCV tương tự như các bệnh nhân nhiễm các virus gan
gây bệnh ở gan khác. Do vậy, việc xét nghiệm các bệnh nhân này bằng các thử
nghiệm miễn dịch là điều cần thiết để xác định bệnh nhân nhiễm loại virus
Hepatitis nào. Tuy nhiên, các thử nghiệm miễn dịch này chỉ có kết quả tốt (80%)
sau 15 tuần kể từ khi có những biểu hiện bệnh lý. Tỉ lệ trên tăng dần theo thời gian
và tối đa là sau 9 tháng hầu như 100% các bệnh nhân nhiễm HCV đều có thể phát
hiện virus bằng kĩ thuật miễn dịch.
Do nhược điểm về thời gian mà các kĩ thuật miễn dịch tỏ ra không có hiệu quả
trong việc phát hiện sớm virus. Tuy nhiên, do các kỹ thuật phát hiện HCV bằng
Sinh học phân tử còn quá mắc tiền do vậy kĩ thuật miễn dịch vẫn được sử dụng
phổ biến hiện nay tại các quốc gia đang phát triển.
Giai đoạn mãn tính
Sau giai đoạn nhiễm cấp tính, khoảng 15 - 25% bệnh nhân sẽ tự loại bỏ tất cả virus
HCV và cơ thể trở lại trạng thái bình thường như khi chưa nhiễm virus. Tuy nhiên,
khoảng hơn 75% các bệnh nhân nhiễm HCV sẽ chuyển sang giai đoạn mãn tính.

Hình: Sơ đồ tiến triển bệnh nhân nhiễm HCV
Trong giai đoạn nhiễm mãn tính, bệnh nhân thường không có bất kỳ một biểu hiện
bệnh lý nào. Giai đoạn này có thể kéo dài từ 20 – 30 năm hoặc có thể kéo dài hơn
trước khi bệnh nhân chuyển thành ung thư gan.
4. Điều trị bệnh nhân nhiễm HCV
Pegylate interferon (alfa 2a và 2b) là thuốc điều trị chủ yếu nhất cho viêm gan siêu
vi C mãn tính. Khi kết hợp với Ribavirin hiệu quả đạt được 54 63%. Người ta
cũng thấy rằng genotype của siêu vi C có ảnh hưởng rất nhiều đến hiệu quả điều

trị. Genotype 1 chiếm đa số bệnh nhân ở Hoa Kỳ, thường kháng với điều trị và ít
đáp ứng điều trị so với genotyp 2,3.
Những nghiên cứu cho thấy rằng genotype 1 nên điều trị 48 tuần peginterferon và
ribavirin 1000 - 1200mg/ngày , genotype 2, 3 chỉ cần điều trị 24 tuần
peginterferon và ribavirin 800mg. Bệnh nhân genotyp 3 đáp ứng điều trị kém hơn
genotyp 2. Số lượng virus thấp, nhỏ hơn 2 triệu copy/ml máu thì đáp ứng điều trị
tốt hơn số lượng virus nhiều.
Đáp ứng virus sớm:
Khi bắt đầu điều trị genotype không thể giúp tiên đoán khả năng thành công, sự
thay đổi nồng độ virus trong quá trình điều trị giúp tiên đoán hiệu quả điều trị và
quyết định thời gian chấm dứt điều trị.
Đáp ứng virus sớm được định nghĩa là sau 12 tuần điều trị , HCVRNA trở thành
âm tính hay lượng siêu vi C giảm hơn 100 lần so với trước khi điều trị. Trong
những cuộc nghiên cứu mới đây, điều trị Peginterferon, nếu bệnh nhân có hiện
tượng đáp ứng virus sớm thì 97 100% sẽ thành công sau quá trình điều trị.
Hiện tượng đáp ứng virus sớm, một phần nào phụ thuộc vào genotype của siêu vi
C. Thật vậy, người ta thấy rằng bệnh nhân genotype 2, 3 hầu hết đều có hiện tượng
đáp ứng virus sớm, vì vậy xem xét hiện tượng đáp ứng virus sớm ở genotype 2, 3
có thể không cần thiết. Tuy nhiên, ở genotype 1 là rất cần thíêt , nếu sau 12 tuần
điều trị , có hiện tượng đáp ứng virus sớm , sẽ tiếp tục điều trị, hy vọng bệnh nhân
hết bệnh. Bệnh nhân không có hiện tượng đáp ứng virus sớm , phải xem xét , nếu
lượng virus giảm hơn 10 lần mới tiếp tục điều trị , nếu không giảm hơn 10 lần phải
chấm dứt điều trị và chuyển sang phương pháp điều trị khác. Trường hợp tiếp tục
sau 24 tuần nếu HCVRNA âm tính thì điều trị cho đủ liệu trình 1 năm , nếu
HCVRNA vẫn dương tính phải chấm dứt điều trị vì không đáp ứng.
Sự hạn chế của đáp ứng virus sớm:
Việc hiểu và áp dụng hiện tượng đáp ứng sớm để quyết định điều trị phải hết sức
cẩn thận.Trong một số bệnh nhân tuy không đáp ứng điều trị hoàn tòan là mất siêu
vi nhưng tế bào gan cũng được cải thiện, ngăn chận tiến trình xơ gan, giảm biến
chứng của các bệnh ngoài gan.

Thêm vào đó dấu hiệu đáp ứng virus sớm có thể xuất phát từ một số thử nghiệm
lâm sàng, có thể không đúng cho tất cả các nhóm bệnh nhân. Thông tin đáp ứng
virus sớm ứng dụng nhiều ở những nhóm bệnh nhân: đồng nhiễm HIV, người Mỹ
gốc Phi, bệnh nhân ghép gan với HCV tái phát. Sau cùng những phân tích này
định nghĩa đáp ứng virus sớm khi lượng virus giảm hơn 100 lần so với trước điều
trị ở tuần thứ 12. Trong thực tế sự thay đổi của virus có thể không rõ ràng do sự
thay đổi những thử nghiệm HCV. Ở genotype 1 sự giảm virus chỉ có thể từ 10 lần
- 50 lần, không đạt đến 100 lần ở tuần 12, phải đánh giá ở tuần 24 trước khi quyết
định chấm dứt điều trị.
5. Những khuynh hướng mới trong điều trị HCV
Chú ý những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đáp ứng tối đa:
Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng có những yếu tố ảnh hưởng rất quan trọng đối với
điều trị kháng virus để đạt được hiệu quả cao. Sự ngăn cản lớn nhất là tác dụng
phụ của Interferon và Ribavirin. Trong vô số tác dụng phụ, tác dụng phụ về tâm
thần kinh là phải chấm dứt điều trị sớm. Sự giảm liều của Peginterferon thuờng là
giảm bạch cầu, giảm liều Ribavirin là do thiếu máu. Sự giảm liều ít ảnh hưởng đến
hiệu quả điều trị hơn là chấm dứt điều trị sớm. Những nghiên cứu cho thấy rằng
liên quan sự giảm liều phụ thuộc vào yếu tố để giảm liều. Những bệnh nhân diễn
tiến xơ gan hay xơ gan đã thất bại với điều trị kháng virus trước đây được tái điều
trị với Peg-interferon alfa và Ribavirin, tỉ lệ điều trị thành công thấy chỉ 28% đối
với người trước đó điều trị chỉ Interferon, 12% ở người trước đó điều trị Interferon
và Ribavirin. Một quan sát quan trọng cho thấy rằng việc giảm liều ribavirin sớm
trong vòng 20 tuần đầu điều trị, hứa hẹn thành công sau điều trị hơn là giảm liều
Ribavirin trễ hoặc là giảm liều Peginterferon. Những bệnh nhân đã điều trị đầy đủ
Interferon và Ribavirin tái điều trị Peg-interferon và Ribavirin nên được chọn lựa
kỹ lưỡng, chỉ điều trị bệnh nhân thất bại điều trị do tác dụng phụ hay lý do khác,
không nên điều trị bệnh nhân đã kháng interferon nguyên phát.
Cuộc tranh luận đang tiếp diễn về cách giải quyết tốt sự thiếu máu do ribavirin gây
ra.
Dùng Epoeitin alfa hạn chế tối thiểu giảm liều do Ribavirin.

Những thử nghiệm lâm sàng trước đây ngăn cấm dùng yếu tố tăng trưởng, chẳng
hạn epoetin alfa hoặc dùng yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt để duy trì điều trị
khi có giảm tế bào máu trong quá trình điều trị. Mới đây Afdhal và cộng sự đã
công bố kết quả của thử nghiệm lâm sàng dùng Epoetin alfa trong trường hợp
thiếu máu do dùng ribavirin. Khi dùng Epoetin alfa không cần giảm liều ribavirin
khi Hb< 12g/dl, bệnh nhân cảm thấy thoải mái , dễ chịu và khỏe hơn. Tuy nhiên,
nghiên cứu này chưa nói rõ ảnh hưởng của Epoetin alfa đối với đáp ứng điều trị
sau cùng. Vì vậy, khi dùng Epoetin phải nghiên cứu kỹ hơn, chọn bệnh nhân để
điều trị cho thích hợp, trước khi đưa vào sử dụng thường qui cho tất cả bệnh nhân
thiếu máu.
Thông tin về những nhóm bệnh nhân đặc biệt:
Bệnh nhân viêm gan siêu vi C với đặc điểm địa lý khác nhau, đặc điểm bệnh khác
nhau, yếu tố di truyền …… thì đáp ứng điều trị khác nhau. Đáp ứng điều trị rất
khác ở những nhóm bệnh nhân đặc biệt: đồng nhiễm HIV, người Mỹ gốc Ph, bệnh
nhân lọc thận………cần có những nghiên cứu kỹ hơn mới biết rõ đáp ứng đặc biệt
ở những nhóm bệnh nhân này.
Đáp ứng điều trị ở nhóm bệnh nhân men gan bình thường
Người ta đã thực hiện nhiều nghiên cứu ở nhóm bệnh nhân nhiễm siêu vi C, men
gan bình thường. Những bệnh nhân này được điều trị với Peg-interferon alfa-2a
180mcg/ tuần + Ribavirin 800mg/ngày trong 24 tuần hay 48 tuần. Đáp ứng điều trị
30% ở nhóm dùng 24 tuần , 52% ở nhóm dùng 48 tuần. Như vậy thuật ngữ "men
gan luôn bình thường’"thật là sai lầm vì người ta thấy có sự tăng men gan thoáng
qua trong quá trình điều trị.
Đáp ứng điều trị ở nhóm bệnh nhân genotype 1 và lượng virus cao
Bệnh nhân genotype 1 và lượng siêu vi cao thường thấy ở bệnh nhân viêm gan C,
đặc biệt chiếm phân nửa bệnh nhân viêm gan C ở Mỹ. Tỉ lệ đáp ứng điều trị ở
nhóm bệnh nhân này thấp. Những nghiên cứu mới đây cho thấy rằng đáp ứng điều
trị cao hơn khi dùng Peg-interferon + Ribavirin so với dùng Interferon+Ribavirin.
Tỉ lệ đáp ứng điều trị tăng từ 32% khi dùng Interferon + Ribavirin lên 41 46%
khi dùng Peg-interferon + Ribavirin. Mặc dù vậy, vẫn thấy phân nửa bệnh nhân

không đáp ứng điều trị. Vì vậy, nhóm bệnh nhân này cần có cách điều trị mới hơn:
thuốc mới, kéo dài thời gian điều trị, tăng liều ribavirin.
Đáp ứng điều trị Peg-interferon+Ribavirin ở bệnh nhân đồng nhiễm
HCV+HIV
Bệnh nhân nhiễm HCV+HIV có đặc điểm lâm sàng đặc biệt. Những bệnh nhân
này có nguy cơ phải ngưng điều trị vì nhiễm acid lactic , thiếu máu , ngộ độc gan
…… Những bệnh nhân này dễ đưa đến diễn tiến nặng hay tử vong do bệnh gan
nhiều hơn là do HIV . Đáp ứng điều trị tốt hơn khi dùng Peg-interferon+ribavirin
so với Interferon+ribavirin. Tỉ lệ đáp ứng điều trị thấp hơn là chỉ nhiễm HCV mà
thôi. Đáp ứng điều trị thấp ở nhóm bệnh nhân này do giảm liều Ribavirin hay do
tác nhân kháng thuốc cần được nghiên cứu kỹ hơn.
Đáp ứng điều trị Peg-interferon+Ribavirin ở bệnh nhân người Mỹ gốc Phi
Đáp ứng điều trị với Peg-interferon+ribavirin hay Interferon+ribavirin rất thấp ở
người Mỹ gốc Phi so với người châu Au. Nghiên cứu mới đây dùng Peg-interferon
alfa –2a 180mcg/tuần+Ribavirin 1000-1200mg/ngày , tất cả đều genotyp 1 , điều
trị trong 48 tuần , tỉ lệ đáp ứng điều trị người Mỹ gốc Phi là 26% , người châu Au
39% . Nguyên nhân đáp ứng điều trị thấp ở người Mỹ gốc Phi chưa bíêt rõ. Phối
hợp nhiều nghiên cứu mới đây, người ta thấy rằng có thể do đặc điểm lâm sàng,
virus học, miễn dịch, do di truyền…… nhiều nghiên cứu cho thấy đáp ứng điều trị
ở người da đen thấp hơn ở người da trắng.
6. Thuốc mới điều trị HCV
Viramidine: là tiền thân của ribavirin với đặc điểm làm tăng sự hấp thu thuốc vào
gan và giảm sự tiếp xúc xung quanh tế bào. Viramidine chuyển hóa thành ribavirin
trong tế bào gan do men adenosine deaminase. Viramidine hạn chế tối đa sự tán
huyết do ribavirin. Những nghiên cứu ban đầu cho thấy rằng Peg-interferon kết
hợp viramidine cho hiệu quả tương tự như khi kết hợp ribavirin, nhưng sự tán
huyết giảm đáng kể.
BILN 2061: là chất ức chế men protease NS3 có khả năng chống lại virus đặc biệt
đã được dùng trong nhiều thử nghiệm lâm sàng ở nhiều nhóm bệnh nhân khác
nhau: bệnh nhân mới điều trị, bệnh nhân đã thất bại với điều trị interferon, bệnh

nhân diễn tiến xơ gan. Chỉ sau 48 giờ điều trị, lượng siêu vi C giảm từ 100 - 1000
lần so với trước điều trị ở hầu hết bệnh nhân genotype 1. Nếu chỉ điều trị ngắn rồi
dừng lại thì lượng virus lại tăng trở lại. Hiệu quả điều trị phụ thuộc rất nhiều
genotype của siêu vi . Việc nghiên cứu nhiều hơn bị dừng lại do độc tính cho tim
được thấy ở vật nghiên cứu. Tuy nhiên nền tảng của cuộc nghiên cứu vẫn phát
triển để giúp điều trị đồng nhiễm HIV.
NM283: Là chất ức chế men polymerase NS5b. Cuộc nghiên cứu mới đây cho
thấy sau 2 tuần điều trị lượng virus giảm từ 50 - 100 lần tùy theo liều điều trị.
Nguồn: Trung tâm chẩn đoán Y khoa medic, Trung tâm phòng chống và kiểm
soát dịch bệnh Hoa Kỳ, tạp chí dịch tễ học của Hoa kỳ