Nghiên cứu đặc điểm một số tự kháng thể trong bệnh viêm khớp dạng thấp tại bệnh viện đa khoa trung ương cần thơ

1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh khớp rất phổ biến. Trong
cộng đồng ở Việt nam cũng nhƣ ở nhiều nƣớc trên thế giới, tỷ lệ mắc bệnh từ
0,5% đến 3% ngƣời trƣởng thành [],[48]. Bệnh đƣợc xếp vào nhóm tự miễn
dịch. Đặc trƣng của bệnh là tình trạng viêm mạn tính màng hoạt dịch khớp,
dẫn đến các tổn thƣơng không hồi phục của khớp bị viêm. Sự phá huỷ sụn
khớp, xƣơng dƣới sụn dẫn đến hậu quả dính và biến dạng khớp, cuối cùng
nhiều bệnh nhân trở thành tàn phế. Việc chẩn đoán và điều trị bệnh kịp thời
giúp hạn chế sự phá huỷ khớp và cải thiện chất lƣợng cuộc sống cho ngƣời
bệnh [].
Hiện nay chẩn đoán VKDT đƣợc dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội
Thấp khớp học Mỹ (American College of Rheumatology - ACR 1987). Tiêu
chuẩn chẩn đoán này chủ yếu dựa vào các dấu hiệu lâm sàng, và sự cơ mặt
của yếu tố dạng thấp RF. Tuy nhiên, ở giai đoạn đầu của bệnh các dấu hiệu
này thƣờng không điển hình, yếu tố dạng thấp xuất hiện muộn, thƣờng sau 2
năm. Chính vì vậy mà việc chẩn đoán sớm bệnh hiện còn gặp nhiều khó khăn.
Những năm gần đây, một tự kháng thể kháng peptide citrullin dạng vòng
là anti cyclic citrullinated peptide antibodies (anti-CCP antibodies) đã đƣợc
tìm thấy trong huyết thanh bệnh nhân VKDT. Tự kháng thể này đƣợc phát
hiện bằng xét nghiệm ELISA. Xét nghiệm tìm kháng thể anti-CCP đã đƣợc
Schellekens và cộng sự báo cáo lần đầu vào năm 1998 với độ nhậy là 76% và
độ đặc hiệu cao tới 96% trong chẩn đoán bệnh VKDT []. Đến nay, trên thế
giới đó cú nhiều công trình nghiên cứu đánh giá giá trị của xét nghiệm tìm
kháng thể anti-CCP trong lâm sàng. Các nghiên cứu cho thấy sự có mặt của
kháng thể anti-CCP ngoài việc góp phần khẳng định chẩn đoán bệnh cũn cú

2
giá trị tiên lƣợng bệnh. Việc xét nghiệm tìm kháng thể này cũng đã đƣợc xem

nhƣ một công cụ chẩn đoán hữu ích, đặc biệt trong giai đoạn sớm của bệnh.
Trong các tự kháng thể, yếu tố dạng thấp (Rheumatoid factor-RF) đƣợc
coi là một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT của ACR 1987, có mặt ở 60
- 80% bệnh nhân VKDT. Tuy nhiên yếu tố dạng thấp không thực sự đặc hiệu
với bệnh VKDT. Có thể tìm thấy yếu tố dạng thấp trong một số bệnh tự miễn
khác, một số tình trạng nhiễm khuẩn cấp và mạn và thậm chí ở cả ngƣời
bình thƣờng. Các nghiên cứu gần đây cho thấy nếu sử dụng cả yếu tố dạng
thấp và kháng thể anti-CCP thỡ chỳng sẽ hỗ trợ tốt cho chẩn đoán VKDT và
việc chẩn đoán bệnh sẽ chính xác hơn [19],[28],[45],[56].
Ở Việt Nam xét nghiệm anti-CCP phục vụ cho chẩn đoán VKDT mới chỉ
bƣớc đầu đƣợc sử dụng tại một số bệnh viện lớn nhƣ Bạch Mai, Chợ Rẫy
còn ở khu vực Đồng bằng Sông Cửu long nói chung và Cần thơ nói riêng là
chƣa có nghiên cứu nào về tự kháng thể trong bệnh VKDT. Do đó, chúng tôi
thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm một số tự kháng thể trong bệnh
viêm khớp dạng thấp tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Cần thơ ” nhằm
hai mục tiêu sau:
1. Xác định tỉ lệ của một số tự kháng thể trong bệnh viêm khớp
dạng thấp.
2. Xác định mối liên quan giữa sự có mặt của một số tự kháng thể
với các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khác.

3
Chƣơng 1
TỔNG QUAN

1.1. ĐẠI CƢƠNG BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
1.1.1. Sơ lƣợc về lịch sử và dịch tễ bệnh Viêm khớp dạng thấp.
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh toàn thân, có biểu hiện viêm mạn
tính màng hoạt dịch của khớp mà nguyên nhân chƣa đƣợc biết rõ. Những đặc
điểm chính của bệnh là tổn thƣơng có tính chất đối xứng các khớp nhỏ và nhỡ

ở ngoại biên, có cứng khớp buổi sáng, bệnh tiến triển từng đợt ngày càng
nặng dần, cuối cùng là tình trạng hủy khớp khiến bệnh nhân trở thành tàn phế
nếu không đƣợc chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời.
Lịch sử sơ lược bệnh VKDT
Bệnh VKDT dƣờng nhƣ là một trong các bệnh khớp đƣợc nghiên cứu kỹ
nhất. Hiện nay bệnh đã có mã số M05 (yếu tố dạng thấp dƣơng tính) hoặc
M06 (yếu tố dạng thấp âm tính) theo ICD 10, có tiêu chuẩn chẩn đoán rõ
ràng. Khi nghiên cứu đặc điểm một số bộ xƣơng của ngƣời cổ xƣa, các nhà
khoa học đã cho rằng bệnh VKDT có thể đã tồn tại từ cách đây 3000 năm ở
Bắc Mỹ. Năm 1858, Garrod đề ra thuật ngữ viêm khớp dạng thấp. Năm 1896,
Bannatyne lần đầu tiên mô tả đặc điểm hình ảnh X quang các khớp trong
VKDT. Sau này, Steinbrocker mô tả chi tiết hơn và đƣa ra tiêu chuẩn đánh giá
tổn thƣơng khớp trong VKDT trên X quang vào năm 1949.
Năm 1912, Billings có giả thiết về yếu tố dạng thấp bắt đầu từ việc coi
bệnh VKDT là do đáp ứng của cơ thể với những tình trạng nhiễm trùng tại
chỗ mạn tính. Năm 1940, Waaler và sau đó là năm 1947, Rose đã chứng

4
minh giả thiết này khi phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngƣng
kết hồng cầu cừu.
Năm 1958, Hội thấp khớp học Mỹ (ACR: American collegue of
rheumatology) đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VKDT gồm 11 tiêu chuẩn
dựa vào lâm sàng, hình ảnh X quang, mô bệnh học của màng hoạt dịch, yếu tố
miễn dịch trong huyết thanh. Năm 1987, ACR đã hoàn thiện tiêu chuẩn chẩn
đoán trên, cải tiến và đƣa ra 7 tiêu chuẩn (ACR 1987) mà ngày nay đƣợc ứng
dụng rộng rãi [15],[18].
Dịch tễ học
Viêm khớp dạng thấp là bệnh gặp ở mọi nơi trên thế giới với tỷ lệ
khoảng 1% dân số []. Ở Việt Nam tỷ lệ mắc là 0,5% trong nhân dân và
khoảng 20% số bệnh nhân mắc bệnh khớp điều trị ở bệnh viện. VKDT có thể

nói là bệnh của phụ nữ tuổi trung niên vì 70% - 80% bệnh nhân là nữ và 60%
-70% có tuổi trên 30. Bệnh có tính chất gia đình trong một số trƣờng hợp [].
Theo nghiên cứu của tổ chức kiểm tra sức khỏe quốc gia Mỹ (1960-1962) tỷ
lệ mắc VKDT là 0,3% ở ngƣời lớn dƣới 35 tuổi và hơn 10% ở ngƣời lớn trên
65 tuổi [27].
Trong một nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ Xƣơng Khớp
bệnh viện Bạch Mai từ 1991- 2000, bệnh VKDT chiếm tỷ lệ 21,94% trong
các bệnh khớp, trong đó chủ yếu là nữ giới (92,3%), tuổi trung bình 49,2 và
lứa tuổi chiếm đa số là từ 36 - 65 (72,6%) [].
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT
1.1.2.1. Nguyên nhân gây bệnh
Nguyên nhân của bệnh chƣa đƣợc biết rõ, có nhiều giả thuyết:

5
- Thuyết tự miễn dịch: với sự tham gia của nhiều yếu tố. Có giả thuyết
cho rằng một số virus hay vi khuẩn phổ biến có thể đã tác động vào yếu tố cơ
địa thuận lợi hoặc yếu tố môi trƣờng (nhiễm trùng hoặc không nhiễm trùng)
làm khởi phát bệnh [],[50]. Các tác nhân nhiễm trùng có thể là:
+ Virus: Epstein-Barr virus, Parvo virus. Lenti virus, Rubella virus
+ Vi khuẩn: Mycoplasma, Mycobacteria, vi khuẩn đƣờng ruột
- Yếu tố di truyền: bệnh VKDT có tính chất gia đình.
Mối liên quan giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chức
HLA-DR
4
, 60%-70% bệnh nhân VKDT có yếu tố này trong khi ở ngƣời bình
thƣờng chỉ có 15% HLA-DR
4
dƣơng tính [].
- Yếu tố môi trƣờng: VKDT thể hiện một sự mất cân bằng giữa môi
trƣờng tự nhiên, quá trình phát triển và vấn đề dinh dƣỡng, trong đó quan

trọng nhất là yếu tố môi trƣờng tác động lên trên một cơ thể có sẵn yếu tố di
truyền đặc biệt. Cho đến nay chƣa có công trình nào xác định đƣợc rõ yếu tố
môi trƣờng và yếu tố di truyền cụ thể nào [].
1.1.2.2. Cơ chế bệnh sinh [],],[15],[44]
Về mô bệnh học, VKDT đƣợc đặc trƣng bởi sự thâm nhiễm các tế bào
lympho ở màng hoạt dịch.
Viêm mạn tính bắt đầu bởi sự xâm nhập của kháng nguyên làm kích hoạt
tế bào T (chủ yếu là TCD4) tăng sinh và tập trung nhiều ở các khớp. Các tế
bào T đƣợc kích hoạt, tăng sinh và tiết ra các cytokin. Các cytokin có vai trò
hoạt hoỏ cỏc đại thực bào. Chúng kích thích các đại thực bào sản xuất ra các
cytokin khỏc gõy kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên
bào xơ tăng sinh xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu MHD. Màng máu
MHD chính là màng hoạt dịch tăng sinh, chứa u hạt viêm với sự xâm nhập

6
nhiều tế bào, các tế bào tăng sinh theo kiểu đơn dòng xâm lấn và phá hủy sụn,
xƣơng. Sự phá hủy sụn khớp còn do các tế bào màng hoạt dịch giải phóng các
enzym nhƣ collagenase, stromelysin, elastase Các enzym này tác động trên
nệm collagen và proteoglycan gây phá hủy cấu trúc trung tâm của sụn khớp.
Nhiều yếu tố phá hủy khác bao gồm các cytokin TNF-ỏ và IL-1, chúng kích
hoạt tế bào hủy xƣơng (hủy cốt bào) làm tiêu phần xƣơng sát với sụn.
Các cytokin còn hoạt hoá tế bào lympho B sản xuất ra yếu tố dạng thấp
có bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng
đọng trong khớp và gây tổn thƣơng khớp. Các tế bào màng hoạt dịch thực bào
phức hợp miễn dịch và ra giải phóng ra các enzym tiêu protein, prostalandin
và các ion superoxyd gõy viờm và hủy hoại mô.

7
Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của VKDT [44]

Hoạt hoá
TB lympho B

RF

TB lympho T
hoạt hoá

Cytokin
Hoạt hoá ĐTB

TB MHD,
TB sụn,
nguyên bào xơ

Giải phóng
enzym

Kháng nguyên

Phân tử kết
dính

Tập trung tế
bào viêm

Hình thành màng máu
MHD, phá hủy sụn,
xƣơng

Lắng đọng
phức hợp MD

Cytokin
Tăng sinh

Hoạt hoá TB nội
mô mao mạch
mạch


8
1.1.3. Triệu chứng, chẩn đoán, điều trị bệnh VKDT
1.1.3.1. Triệu chứng lâm sàng [],[],[27],[51]
- Các biểu hiện tại khớp
+ Vị trí viêm khớp: thƣờng gặp ở các khớp nhỏ, nhỡ có tính chất đối
xứng.
+ Tớnh chất viờm: sƣng đau, hạn chế vận động là chủ yếu, ít nóng đỏ.
Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm và gần sáng.
+ Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng, thời gian thƣờng kéo dài trên một
giờ.
+ Diễn biến: các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớp
khác. Sau nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp dần bị hủy hoại, dính và biến dạng.
- Triệu chứng toàn thân và ngoài khớp
+ Toàn thân: gầy sút, mệt mỏi, ăn ngủ kém, da xanh
+ Hạt dƣới da: đƣợc coi nhƣ dấu hiệu đặc hiệu.
+ Tổn thƣơng cơ, gân, dây chằng, bao khớp.
+ Nội tạng: hiếm gặp, thƣờng chỉ gặp trong các đợt tiến triển bệnh.
1.1.3.2. Triệu chứng xét nghiệm

- Xét nghiệm biểu hiện phản ứng viêm
+ Tốc độ máu lắng tăng.
+ Protein C phản ứng (CRP-C Reactive Protein) tăng.
- Các xét nghiệm miễn dịch
+ Điện di protein : albumin giảm, gamma globuline tăng.

9
+ Yếu tố dạng thấp, kháng thể khỏng nhõn, anti-CCP, anti-APF, anti-
AKA dƣơng tính.
- Các xét nghiệm dịch khớp
Dịch khớp tăng khối lƣợng, thƣờng màu vàng nhạt có thể đục, giảm độ
nhớt, lƣợng mucin giảm rõ rệt, số lƣợng bạch cầu tăng cao chủ yếu là bạch
cầu đa nhân trung tính, không có tế bào thoỏi hoỏ. Có thể thấy tế bào hình
nho (Ragocytes) ở hơn 10% trƣờng hợp. Yếu tố dạng thấp trong dịch khớp
dƣơng tính với tỷ lệ cao hơn và sớm hơn ở huyết thanh.
1.1.3.3. Chẩn đoán hình ảnh trong bệnh VKDT
- Hình ảnh X quang qui ƣớc khớp cổ bàn tay trong bệnh VKDT
Việc phát hiện tổn thƣơng trên phim X quang của bệnh nhân VKDT đã
đƣợc biết đến từ lâu. Năm 1949, Steinbroker đã đƣa ra các tiêu chuẩn đánh
giá giai đoạn tổn thƣơng khớp trong viêm khớp dạng thấp. Những tổn thƣơng
trên X quang đã đƣợc công nhận là một tiêu chuẩn quốc tế để chẩn đoán
VKDT và đƣợc áp dụng từ nhiều năm nay.
Đánh giá tổn thƣơng trên X quang khớp cổ bàn tay có giá trị trong chẩn
đoán, phân loại giai đoạn bệnh, tiên lƣợng bệnh và theo dõi đáp ứng điều trị.
Ở giai đoạn sớm: hình ảnh X quang bình thƣờng hoặc chỉ thấy sƣng mô
mềm và mất chất khoáng đầu xƣơng các khớp viêm. Muộn hơn là hình ảnh
bào mòn ở cạnh khớp vị trí bám của MHD. Muộn hơn nữa, các tổn thƣơng
bào mòn xuất hiện ở đệm sụn khớp, hẹp khe khớp. Giai đoạn di chứng: bán
trật khớp, lệch trục khớp, thoái hóa thứ [],[].
Thƣờng xuất hiện các tổn thƣơng sớm nhất ở khối xƣơng cổ - bàn tay.

Theo Steinbrocker tổn thƣơng khớp trên X quang đƣợc chia thành 4
giai đoạn.

10
+ Giai đoạn 1: X quang chƣa có thay đổi, chỉ có hình ảnh mất chất vôi
ở đầu xƣơng.
+ Giai đoạn 2: Hình bào mũn, hỡnh hốc trong xƣơng, khe khớp hẹp nhẹ.
+ Giai đoạn 3: Khe khớp hẹp, nham nhở, dính khớp một phần.
+ Giai đoạn 4: Dính khớp và biến dạng trầm trọng: bán trật khớp,
lệch trục khớp.
- Cộng hƣởng từ (MRI)
Cộng hƣởng từ (MRI) có vai trò quan trọng trong việc phát hiện tổn
thƣơng khớp cổ tay ở bệnh nhân VKDT, đặc biệt ở giai đoạn sớm khi triệu
chứng lâm sàng còn nghèo nàn, X quang chƣa phát hiện đƣợc tổn thƣơng. Ở
bệnh nhân VKDT mới mắc, bao hoạt dịch bị viêm thông qua sự tăng tín hiệu
trên hình ảnh T2, hình ảnh này sẽ rõ hơn khi bơm thuốc cản từ gadolinium -
DTPA. Thêm nữa hiện tƣợng phù tuỷ xƣơng dƣới mặt khớp còn cho biết hiện
tƣợng bào mòn xƣơng đã bắt đầu [].
- Siêu âm
Siêu âm với độ phân giải cao là kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh mới, có
thể phát hiện sớm đƣợc các tổn thƣơng ở sụn và đầu xƣơng. Trong VKDT
mới mắc siêu âm với độ phân giải cao có thể phát hiện hiện tƣợng tràn dịch,
viêm bao hoạt dịch, tổn thƣơng vỏ xƣơng, tổn thƣơng bào mòn xƣơng ngay
khi chƣa tới mức có biểu hiện lâm sàng hay trên X quang thông thƣờng. Kỹ
thuật này còn có thể cho thấy hình ảnh của gân và mô mềm ở quanh khớp [].
Siêu âm còn đƣợc sử dụng để hƣớng dẫn việc tiêm thuốc vào khớp, trỏnh
tiờm mụ, nhất là các khớp ở sâu nhƣ là khớp háng, khớp vai
1.1.3.4. Chẩn đoán xác định bệnh VKDT
Tiêu chuẩn ACR 1987 gồm 7 tiêu chuẩn. Chẩn đoán xác định khi có
ít nhất 4 trong 7 tiêu chuẩn, thời gian viờm cỏc khớp diễn biến từ 6 tuần

trở lên []:

11
- Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.
- Sƣng đau (viêm) ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón
tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên.
- Sƣng đau (viêm) ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón
tay, cổ tay
- Sƣng đau (viêm) có tính chất đối xứng.
- Có hạt dƣới da.
- Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dƣơng tính.
- X quang cổ-bàn tay điển hình (hình bào mòn; biến dạng khớp, mất vôi
đầu xƣơng thành dải).
1.1.3.5. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Dựa vào chức năng vận động và X quang, Steinbrocker chia thành bốn
giai đoạn bệnh:
- Giai đoạn 1: Tổn thƣơng mới khu trú ở màng hoạt dịch, sƣng đau chỉ ở
phần mềm, X quang xƣơng khớp chƣa có thay đổi, bệnh nhân còn vận động
gần nhƣ bình thƣờng.
- Giai đoạn 2: Tổn thƣơng đã ảnh hƣởng một phần đến đầu xƣơng, sụn
khớp. Trên X quang có hình bào mòn, hẹp khe khớp. Khả năng vận động bị
hạn chế ít, tay còn nắm đƣợc, chân đi lại đƣợc.
- Giai đoạn 3: Tổn thƣơng nhiều ở đầu xƣơng, sụn khớp, dính khớp một
phần. Khả năng vận động cũn ớt, bệnh nhân chỉ còn tự phục vụ mình trong
sinh hoạt, không đi lại đƣợc.
- Giai đoạn 4: Dính và biến dạng khớp trầm trọng, tàn phế hoàn toàn.
1.1.3.6. Chẩn đoán đợt tiến triển của bệnh
- Các yếu tố đánh giá:
+ Thời gian cứng khớp buổi sáng: ít nhất là 45 phút, thời gian càng dài
thì mức độ hoạt động của bệnh càng nặng

12
+ Số khớp sƣng, số khớp đau: mức độ hoạt động của bệnh tỷ lệ
thuận với số lƣợng khớp sƣng, đau
+ Chỉ số Ritchie: Đƣợc đánh giá bằng cách ấn đầu ngón tay lên trên
diện khớp với một lực vừa phải, tính điểm trên 26 vị trí khớp gồm:
* Khớp vai, khớp khuỷu, khớp cổ tay, khớp bàn ngón tay, khớp ngón
gần, khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân, khớp sờn gút, khớp sên hộp, khớp
bàn ngón chân - có 22 vị trí khớp (tính cả hai bên).
* Khớp thái dƣơng hàm, khớp ức đòn, khớp mừm cựng vai (cả hai bên
đều chỉ tính là một vị trí), cột sống cổ - có 4 vị trí khớp.
Cỏch tính điểm cho mỗi vị trí khớp nhƣ sau:
0 điểm: Không đau
1 điểm: Đau ít, bệnh nhân nói là thao tác gây đau
2 điểm: Đau vừa, bệnh nhân kêu đau và nhăn mặt.
3 điểm: Đau nhiều, bệnh nhân rút chi lại
Kết quả: đau tối đa là 78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm, đợt tiến
triển của bệnh phải từ 9 điểm trở lên [].
+ Điểm mức độ hoạt động của bệnh (DAS 28- disease activity score): DAS
28 đƣợc tính bằng một công thức toán học, cú cỏc biến số là số khớp sƣng, số
khớp đau, tốc độ máu lắng. Với mỗi biến đứng độc lập cũng có thể đánh giá đƣợc
phần nào mức độ hoạt động của bệnh, khi chúng đƣợc cùng phối hợp với nhau để
đánh giá sẽ cho kết quả chính xác hơn.
DAS 28 ≤ 2,9 Bệnh không hoạt động
2,9 ≤ DAS 28 ≤ 3,2 Bệnh hoạt động mức độ nhẹ
3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1 Bệnh hoạt động mức độ trung bình
DAS 28 ≥5,1 Bệnh hoạt động mức độ mạnh

13
+ Mức độ đau: Dùng thang điểm VAS (visual analog scale). Thang điểm

này dựa trên đánh giá chủ quan của bệnh nhân về mức độ đau, trong đó mức
độ đau đƣợc ghi nhận ở nhiều mức khác nhau lần lƣợt từ 0 đến 100 (không
đau: 0, mức độ đau tối đa mà bệnh nhân tƣởng tƣợng đƣợc: 100)
+ Yếu tố dạng thấp.
+ Tỡnh trạng viờm trờn xét nghiệm: Tốc độ máu lắng, protein C phản
ứng (CRP) tăng cao trong đợt bệnh tiến triển.
- Các tiêu chuẩn đánh giá sự hoạt động của bệnh
+ Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh theo AULAR:
Đƣợc coi là đợt tiến triển khi bệnh nhân có ít nhất 3 khớp sƣng đau và ít
nhất một trong các tiêu chuẩn sau:
* Chỉ số Ritchie ≥ 9
* Cứng khớp buổi sáng ít nhất 45 phút
* Tốc độ máu lắng giờ đầu ≥28 mm
Gần đây, EULAR đề nghị tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh
theo chỉ số DAS 28 [33],[59] nhƣ sau:
Dựa vào chỉ số hoạt động bệnh (DAS hoặc DAS 28- Disease Activity
Score)
* Đợt tiến triển: DAS > 2,2 hoặc DAS 28 > 3,3
* Đợt thuyên giảm: DAS < 1,6 hoặc DAS 28 < 2,6
+ Tiêu chuẩn đánh giá sự thuyên giảm bệnh theo ACR
Bệnh nhân đƣợc coi là có đợt thuyên giảm khi có ít nhất 5 trong số các
tiêu chuẩn sau và thời gian kéo dài ít nhất hai tháng liên tục.

14
* Thời gian cứng khớp buổi sáng không quá 15 phút
* Không mệt mỏi
* Không đau khớp
* Không đau khớp khi thăm khám hoặc khi vận động
* Không sƣng phần mềm quanh khớp hoặc bao gân
* Tốc độ máu lắng giờ đầu dƣới 30 mm ở nữ, dƣới 20 mm ở nam theo

phƣơng pháp Westergren.
1.1.3.7. Điều trị bệnh VKDT [],[]
- Điều trị triệu chứng: Các thuốc chống viêm không steroid hoặc steroid,
thuốc giảm đau.
- Điều trị bệnh bằng các thuốc điều trị cơ bản, hay còn gọi là các thuốc
chống thấp khớp có thể thay đổi cơ địa (DMARD's - Disease Modifying Anti
Rheumatis Druds). Nhóm này có thể dùng một thuốc đơn độc hoặc phối hợp
nhiều loại thuốc cựng nhúm. Nhúm này gồm các thuốc: methotrexat,
chloroquin, sulfasalazin
- Phục hồi chức năng, phẫu thuật chỉnh hình, dự phòng.
- Điều trị biến chứng do thuốc điều trị.
- Điều trị tại chỗ
+ Tiêm corticoid tại khớp, cạnh khớp.
+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng cách tiêm acid osmic nội khớp.
+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng phƣơng pháp ngoại khoa.
1.1.3.8. Tiên lượng []
Các yếu tố liên quan đến quá trình bệnh tiến triển nhanh, thƣơng tổn
nặng, báo hiệu tiên lƣợng xấu:
- Giới nữ, tuổi cao, học vấn thấp, mức sống thấp, hút thuốc

15
- Khi mới phát bệnh mà triệu chứng kéo dài dai dẳng, chức năng
hạn chế nhiều.
- Huyết thanh dƣơng tính với RF, các gen HLA mang “epitop tham
dự”, giảm khả năng ôxy hóa sulfua.
- Cú mặt các tự kháng thể những peptid citrullin (ví dụ anti-CCP) .
- Sớm cú cỏc dấu hiệu tổn thƣơng khớp trên X quang
1.2. CÁC PHẢN ỨNG MIỄN DỊCH TRONG BỆNH VKDT
1.2.1. Yếu tố dạng thấp (RF-Rheumatoid factor)
Yếu tố dạng thấp là tên một tự kháng thể có tính đặc hiệu ở đoạn Fc của

IgG bình thƣờng. Yếu tố dạng thấp gồm các týp IgG, IgM, IgA, IgE, trong đó
týp IgG- RF, tạo nên các phức hợp miễn dịch rất lớn gây hoạt hóa hệ miễn
dịch. Yếu tố dạng thấp là một loại protein có khả năng ngƣng kết các hồng
cầu hoặc các phân tử nhựa latex đã đƣợc ủ với globulin hoặc kháng thể; loại
protein đó là một globulin to, có trọng lƣợng phân tử 900.000, bình thƣờng
không có. RF đƣợc sản xuất bởi tƣơng bào không những ở hạch lympho mà
còn ở cả trong các tổ chức hạt của màng hoạt dịch khớp và ở các hạt dƣới da.
RF có mặt ở khoảng 75%- 80 % bệnh nhân VKDT trong quá trình bệnh.
Đa số các trƣờng hợp, RF không xuất hiện ở giai đoạn sớm của bệnh, song
cũng có trƣờng hợp RF xuất hiện hàng năm trƣớc khi phát bệnh VKDT. Vai
trò chính của chúng trong bệnh sinh VKDT còn chƣa đƣợc rõ, nhƣng chúng
thƣờng liên quan nhiều hơn đến các thể bệnh nặng và những biểu hiện ngoài
khớp. Sự xuất hiện của RF không hoàn toàn chỉ ở bệnh VKDT mà có thể có
mặt ở nhiều bệnh tự miễn khác (hội chứng Sjogren, lupus ban đỏ hệ thống ),
trong nhiều bệnh nhiễm trùng mạn tính, cấp tính (viêm gan virus C, lao ), và
cả trong một vài trƣờng hợp ác tính []. Thậm chí RF xuất hiện ở 3-5% ngƣời
khoẻ mạnh có hệ miễn dịch bình thƣờng, trong trƣờng hợp này có thể RF

16
đóng vai trò trong thải loại phức hợp miễn dịch. Đặc biệt tỷ lệ này có thể lên
đến 10-30% ở ngƣời khoẻ mạnh cao tuổi [52]. Sau điều trị VKDT, RF dƣơng
tính có thể thành RF âm tính.
Những xét nghiệm thông thƣờng sử dụng để phát hiện RF trên lâm sàng
chỉ phát hiện loại RF typ IgM, mặc dù trong sinh bệnh học RF còn bao gồm
cả IgA , IgG, IgE. Các RF không phải IgM do ít gặp, khó phát hiện nên không
đƣợc xét nghiệm thƣờng qui. Tuy nhiên, sự có mặt các kháng thể loại này lại
là yếu tố dự báo tiên lƣợng nặng nề hơn so với sự có mặt của yếu tố dạng thấp
loại IgM []. Phát hiện tất cả các IgM RF, IgG RF, và IgA RF sẽ làm giảm độ
nhạy trong chẩn đoán bệnh VKDT song làm tăng độ đặc hiệu và giá trị tiên
lƣợng. RF gây hoạt hóa chuỗi bổ thể, khởi phát hoạt động của bệnh và là yếu

tố khiến bệnh trở thành mạn tính [52,57].
Mặc dù độ đặc hiệu không cao nhƣng với độ nhạy cao và phƣơng pháp xét
nghiệm dễ thực hiện, RF đã đƣợc Hội thấp khớp học Hoa Kỳ đƣa vào làm một
trong bảy tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VKDT (ACR 1987).
- Các phương pháp xét nghiệm RF
RF đƣợc phát hiện dựa trên phản ứng Waaler- Rose hoặc latex, với
nguyên lý ngƣng kết đơn giản. Kỹ thuật miễn dịch enzym ELISA, EIA
(enzyme immuno assay) có độ chính xác cao hơn.
+ Phản ứng Waaler- Rose: dùng kháng nguyên là một globulin miễn
dịch lớp IgG để gắn vào hồng cầu ngƣời hoặc hồng cầu cừu, cho ngƣng kết
với yếu tố dạng thấp (RF) có bản chất IgM trong huyết thanh bệnh nhân. Kết
quả dƣơng tính là khi có phản ứng ngƣng kết với độ pha loãng huyết thanh
nhỏ hơn 1/16. Nếu kháng nguyên gắn với hạt nhựa latex thì gọi là phƣơng
pháp latex cũng có nguyên lý tƣơng tự, và kết quả dƣơng tính khi độ pha
loãng huyết thanh nhỏ hơn 1/32 [].

17
+ Kỹ thuật miễn dịch enzym (Enzym linked immunosorbant assay -
ELISA). Kỹ thuật miễn dịch enzym mới đƣợc phát minh từ 1966 nhƣng đã
phát triển và mở rộng rất nhanh. Kỹ thuật này lợi dụng đặc tính hấp phụ tự
nhiên của protein trên một số chất, nhất là polystyrene để gắn KN hoặc KT
lên trên chất mang đó rồi sau đó mới cho KT hoặc KN tƣơng ứng có đánh dấu
bằng enzym vào, tạo ra phản ứng. Sau khi loại bỏ chất đánh dấu thừa không
kết hợp thì đo lƣợng enzym còn lại sẽ cho biết lƣợng KN hay KT định tìm [].
1.2.2. Kháng thể kháng cyclic citrullinated peptide (anti- CCP antibodies)
1.2.2.1. Khái niệm về citrulline và filaggrin
Năm 1998, Schellekens công bố filaggrin là đích kháng nguyên của các
tự kháng thể đặc hiệu APF, AKA, anti Sa và acid amin citrulline là thành
phần cấu tạo thiết yếu của cỏc nhúm quyết định kháng nguyên [46].
- Kháng thể kháng yếu tố cạnh nhân (antiperinuclear factor- APF)

Năm 1964, AFP đƣợc phát hiện bởi Nienhuis và Mandema [63]. APF
kháng lại những hạt keratohyaline nằm xung quanh nhân của các tế bào nhày
niêm mạc miệng.
APF đƣợc phát hiện bằng phƣơng pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp
(IIF - indirect immuno fluorescence), sử dụng kháng nguyên là các tế bào
nhày niêm mạc miệng, nhƣng chỉ có khoảng 5% ngƣời cho tế bào nhày niêm
mạc miệng có kháng nguyên phù hợp. Độ nhạy từ 49% đến 91%, độ đặc hiệu
cao từ 73% đến 99%. Xét nghiệm chƣa đƣợc thực hiện thƣờng qui mặc dù có độ
đặc hiệu rất cao vì nguồn kháng nguyên phụ thuộc vào ngƣời cho thích hợp và
phải sử dụng phƣơng pháp kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang [].
- Khỏng thể kháng keratin (anti keratin antibodies- AKA )
Năm 1979, AKA đƣợc phát hiện bởi Young [63]. AKA đƣợc phát hiện
bằng phƣơng pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp, sử dụng kháng nguyên là
các tế bào thƣợng bì biểu mô thực quản chuột. Xét nghiệm này có độ nhạy từ

18
36 đến 59%, song có độ đặc hiệu rất cao từ 88% đến 99%. Vì hạn chế trong
cách tiến hành xét nghiệm và tìm nguồn kháng nguyên mà xét nghiệm này
không đƣợc làm thƣờng quy trong chẩn đoán VKDT.
APF và AKA có một phần cấu tạo giống nhau, chỳng cựng xuất hiện
sớm trong huyết thanh bệnh nhân VKDT với độ đặc hiệu cao nhất là ở bệnh
nhân VKDT có RF dƣơng tính [].
- Khỏng thể kháng Sa (Anti Sa) và các tự kháng thể đặc hiệu khác
Đó là kháng thể kháng protein Sa, phát hiện năm 1994 bởi Menard.
Xét nghiệm này có độ nhạy khoảng 40%, độ đặc hiệu tƣơng đối cao.Trong
giai đoạn sớm của bệnh xét nghiệm có độ nhạy thấp hơn (23%). Kháng
nguyên protein Sa có mặt ở nhau thai ngƣời, lách và tổ chức màng máu
màng hoạt dịch, nhƣng không gặp ở các tế bào cấy ghép. Protein Sa có
bản chất là sợi vimentin đã đƣợc citrulline hoá [57]
Citrulline là một amino acid, là sản phẩm của quá trình biến đổi hoá học

từ acid amin arginine dƣới tác dụng của enzym peptidylarginine desaminase
(PAD), Citrullination là thuật ngữ dùng để chỉ quá trình biến đổi của amino
acid arginine thành citrulline.

Arginine Citrulline
Các protein thƣờng có chứa citrulline là filaggrin, protein cơ bản myelin
(MBP-myelin basic protein) và một vài protein histone. Một số protein khác

19
nhƣ fibrin, vimentin chỉ có đƣợc citrulline trong quá trình chết tế bào hoặc
viêm tổ chức. Citrullination cục bộ tại khớp có thể xảy ra ở sợi fibrin, sợi
vimentin, sợi histone nhƣng đều cần đến enzym PAD xúc tác.
Enzym PAD có 5 isoenzyme là PAD 1, 2, 3, 4, 6. Trong môi trƣờng viêm
nhƣ môi trƣờng màng hoạt dịch của các khớp viêm trong VKDT thì
isoenzyme PAD2 và PAD4 chiếm ƣu thế. Những enzym này hoạt động phụ
thuộc nồng độ Ca
++
cao, nhiều khả năng chúng gây ra quá trình citrulline cục
bộ của các protein trong dịch khớp viêm. Theo Serre sợi fibrin chứa citrulline
nằm ngoài tế bào tại các khớp viêm của VKDT có thể là một trong các tự
kháng nguyên chính dẫn tới đáp ứng miễn dịch tại chỗ. Điều này đƣợc chứng
minh bằng việc tìm thấy các kháng thể kháng chuỗi peptid có chứa citrulline
trong dịch các khớp viêm []. Đặc biệt các peptide chứa citrulline phù hợp nhất
với kháng nguyên hoà hợp tổ chức HLA DR4 (DRB1*0401 hoặc 0404) hơn là
các peptide chứa arginine. Van Gaalen và cộng sự cũng thấy liên quan giữa
HLA lớp II (HLA-DRB1*0401, DRB1*1001, DQB1*0302, DQB1 *0501) với
sự sản xuất kháng thể anti-CCP [58]
Filaggrin (filament-aggregating protein). Filaggrin là các sợi protein gắn
với các mảnh keratin chỉ có trong các tế bào biểu mụ. Chỳng là sản phẩm xuất
hiện trong giai đoạn biệt hoá cuối cùng của các tế bào biểu mô động vật có

vú. Filaggrin đƣợc tổng hợp dƣới dạng profilaggrin có gắn phosphate, bao
gồm 10-12 sợi filaggrin. Profilaggrin nằm sâu trong các hạt vùi của tế bào
chất, filaggrin đƣợc giải phóng bởi sự ly giải các hạt trong quá trình biệt hoá
tế bào. Trong quá trình này protein đƣợc cắt nhóm phosphate, khoảng 20%
arginine chuyển thành citrulline dƣới tác dụng của enzyme PAD. Các chuỗi
amino acid của filaggrin vốn không đồng nhất nay một số lại bị citrulline hoá
cục bộ dẫn tới tăng tính không đồng nhất của các filaggrin. Sự không đồng
nhất của các filaggrin tạo ra các quyết định kháng nguyên không đồng nhất,

20
gây ra đáp ứng kháng thể đa dòng, tạo nên các tự kháng thể khác nhau (kháng
thể APF, kháng thể AKA, kháng thể AFA, kháng thể antiSa, kháng thể anti-
CCP ) trong huyết thanh bệnh nhân VKDT [46],[49].
Kháng thể antifilaggrin (AFA) đƣợc phát hiện bằng phƣơng pháp
ELISA, kháng nguyên là filaggrin tinh khiết nguồn gốc từ da ngƣời. Vincent
phát hiện kháng thể AFA ở 41% bệnh nhân VKDT với độ đặc hiệu 99%. Độ
nhạy của xét nghiệm tùy thuộc vào phƣơng pháp tinh chế kháng nguyên
filaggrin. Khác biệt về kháng thể AFA, APF, AKA khi đáp ứng với một loại
kháng nguyên filaggrin và độ nhạy của các xét nghiệm trên phụ thuộc vào
việc chuẩn bị filaggrin gợi ý kháng nguyên filaggrin này có chứa nhiều hơn
một epitope đặc hiệu [57].
Các tự kháng thể trong huyết thanh bệnh nhân VKDT tƣơng ứng với hầu
hết các loại kháng nguyên peptid chứa citrulline. Filaggrin không có trong
khớp, nhƣ vậy phải có một loại peptid chứa citrulline khác filaggrin có trong
dịch khớp viêm đóng vai trò kháng nguyên. Sinh ra kháng thể anti-CCP dƣới
tác dụng của các kháng nguyên trong dịch khớp viêm là các tế bào lympho B
có trong dịch khớp viêm. Các kháng nguyên có thể là fibrin chứa citrulline
hay một loại peptid chứa citrulline khác chƣa biết rõ [49],[57].
1.2.2.2. Khái niệm về kháng thể anti-CCP
- Schellekens đã tổng hợp đƣợc kháng nguyên là các đoạn peptid chứa

citrulline thay thế cho filaggrin tự nhiên. Nếu dùng kháng nguyên là tổ hợp
chín loại peptid chứa citrulline khác nhau thì xét nghiệm tìm kháng thể tƣơng
ứng có độ nhạy 76%, độ đặc hiệu 96% [47].
- Sau này Schellekens cải tiến bằng cách dựng cỏc đoạn peptid đƣợc
đúng vũng để có cấu trúc bậc ba, bộc lộ tối ƣu các vị trí tiếp nhận (epitope).
Kháng nguyên này có tên cyclic citrullinated peptid. Xét nghiệm dùng kháng

21
nguyên cyclic citrullinated peptid để tìm kháng thể tƣơng ứng có độ nhạy 68-
75%, độ đặc hiệu 98% [20],[47],[62].
- Kháng nguyên cyclic citrulinated peptide thế hệ thứ nhất (CCP1): Đƣợc
tạo ra do đúng vũng cỏc peptid tạo điều kiện cho các epitope chứa citrulline
bộc lộ vị trí tốt nhất cho các kháng thể đặc hiệu gắn vào. Các đoạn peptide
chứa citrulline trờn cú nguồn gốc ngƣời. Xét nghiệm dùng kháng nguyên
CCP1 có độ đặc hiệu cao (98%), độ nhạy khoảng 68%-75% trong chẩn đoán
VKDT [7].
- Kháng nguyên cyclic citrulinated peptide thế hệ thứ hai (CCP 2): đƣợc
tạo ra bằng cách đúng vũng cỏc đoạn peptide chứa citrulline có tính phản ứng
mạnh nhất đƣợc lựa chọn từ các mẫu huyết thanh bệnh nhân VKDT. Việc
đóng vũng các đoạn pepide này cho phép bộc lộ rừ cỏc epitope đặc hiệu chứa
citrulline. Xét nghiệm dùng CCP2 làm kháng nguyên để phát hiện kháng thể đặc
hiệu trong VKDT có độ đặc hiệu tƣơng tự dùng kháng nguyên CCP1, nhƣng có
độ nhạy cao hơn (khoảng 80%). Xét nghiệm anti-CCP2 hiện đƣợc dùng phổ biến
trên thế giới [60].
- Xét nghiệm anti-CCP1 có thể dùng để tìm kháng thể có trong các mẫu
bệnh phẩm là huyết thanh hoặc huyết tƣơng ngƣời, dịch khớp của ngƣời và
các mẫu bệnh phẩm của động vật. Xét nghiệm anti-CCP2 chỉ phát hiện đƣợc
kháng thể trong các mẫu bệnh phẩm là huyết thanh hoặc huyết tƣơng ngƣời.
Tuy vậy xét nghiệm anti-CCP2 có giá trị hơn xét nghiệm anti-CCP1 trong
việc chẩn đoán phân biệt các bệnh khớp ở giai đoạn sớm [58].

Xét nghiệm anti-CCP là một xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang
(ELISA) có tính chất định tính và bán định lƣợng, sử dụng giếng có phủ một
lớp citrulinate peptide tổng hợp với vai trò kháng nguyên. Huyết thanh đã
đƣợc pha loãng của bệnh nhân đƣợc cho vào giếng và ủ với kháng nguyên.

22
Nếu trong huyết thanh bệnh nhân có kháng thể đặc hiệu nó sẽ gắn với kháng
nguyên trong giếng. Những chất không đƣợc gắn kết sẽ bị rửa sạch, chỉ còn
lại những kháng thể có gắn với kháng nguyên. Những kháng thể này sẽ đƣợc
phát hiện bằng cách ủ với một enzyme có đánh dấu kháng nguyên IgG của
ngƣời sau đó đƣợc rửa sạch lần thứ hai. Xét nghiệm đƣợc kết thúc bằng việc
thêm dung dịch cố định. Sự hiện diện của kháng thể có gắn kháng nguyên sẽ
hiển thị bằng hiện tƣợng đổi màu. Tỷ lệ kháng thể càng cao sự đổi màu càng
rõ và đƣợc xác định bằng trắc quang kế. Trong xét nghiệm định tính, sự hiện
diện của phức hợp kháng nguyên kháng thể đƣợc phát hiện bằng cách đối
chiếu với mẫu chứng. Trong xét nghiệm bán định lƣợng, nồng độ kháng thể
anti-CCP đƣợc ƣớc tính bằng phép nội suy dựa vào biểu đồ chuẩn.
Ngày nay xét nghiệm ELISA anti-CCP đƣợc làm phổ biến, thƣờng xuyên
hơn so với các xét nghiệm tỡm cỏc kháng thể khác.
1.2.2.3. Giá trị của anti- CCP trong thực hành lâm sàng
- Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm anti-CCP trong chẩn đoán
bênh VKDT
Độ đặc hiệu của anti-CCP1 và anti-CCP2 tƣơng tự nhau. Chỉ có một tỉ lệ rất
nhỏ anti-CCP dƣơng tính trong những ngƣời khoẻ mạnh và ngƣời có bệnh khớp
khác, chứng tỏ sự có mặt của kháng thể anti-CCP đặc hiệu cho VKDT [9].
- Giá trị tiên lượng của anti-CCP trong bênh VKDT
Kháng thể anti-CCP có thể đƣợc phát hiện từ rất sớm trong huyết thanh
bệnh nhân VKDT với độ nhạy 40-60% [20],[62].
Kết quả của một số nghiên cứu cho thấy anti-CCP có giá trị cao trong dự
báo sự xuất hiện của bệnh.

23
Bệnh nhân VKDT có kháng thể anti-CCP sẽ có nhiều tổn thƣơng trên X
quang hơn bệnh nhân VKDT không có kháng thể anti-CCP, và do đó nó dự
báo tình trạng hủy hoại khớp dẫn đến tàn phế. Kháng thể anti-CCP phối hợp
RF là yếu tố tiên lƣợng mức độ nặng của bệnh tốt nhất [58],[62].
Trong các bệnh viêm khớp giai đoạn sớm chƣa xác định đƣợc nguyên
nhân (early undifferentiated arthritis): Kháng thể anti-CCP dƣơng tính ở các
bệnh nhân viêm khớp không rõ nguyên nhân giai đoạn sớm sau này có khả
năng trở thành VKDT thực sự. Anti-CCP 2 có giá trị tiên lƣợng tốt nhất, sau
đó đến anti- CCP1, cuối cùng là IgA RF. Kháng thể anti-CCP đƣợc phát hiện
trong giai đoạn rất sớm của bệnh có thể giỳp cỏc nhà lâm sàng quyết định
chiến lƣợc điều trị tối ƣu ngay từ đầu nhằm hạn chế quá trình hủy khớp ngay
ở giai đoạn sớm [58].
Do nhiều các giá trị trờn, cỏc nhà thấp khớp học đang nghiên cứu vấn đề
đƣa anti-CCP thành một tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT, bổ sung cho RF hoặc
dùng xét nghiệm anti- CCP nhƣ một xét nghiệm sàng lọc VKDT.
1.3. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU MỘT SỐ TỰ KHÁNG THỂ TRONG
BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
1.3.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới.
Những năm gần đây trên thế giới đã có rất nhiều công trình nghiên cứu lớn,
nhỏ về kháng thể anti-CCP và giá trị của nó trong chẩn đoán VKDT.
1.3.1.1. Các nghiên cứu về độ nhạy, độ đặc hiệu của kháng thể anti-CCP
Trong một nghiên cứu tổng quan tổng hợp từ 58 nghiên cứu về anti-CCP
đáng tin cậy công bố từ năm 1999 đến tháng 1 năm 2006, Avouac và cộng sự
đã đƣa ra các đánh giá nhƣ sau:

24
- Nhóm VKDT: Độ nhạy của anti-CCP 1 thấp hơn của anti-CCP 2, độ
nhạy của anti-CCP trong nhóm sớm thấp hơn trong nhóm muộn (bảng dƣới).

Thời gian mắc
bệnh
Độ nhạy
Anti-CCP1
Anti-CCP2
RF
< 6 tháng

48% (39%-8%)

< 12 tháng
49% (41%-66%)
51% (41%-64%)

>24 tháng
53% (44%-60%)
71% (44%-97%)

Chung
53% (41%-68%)
68%(39%-94%)
60% (25%-95%)

Độ đặc hiệu của anti-CCP1 (96%) tƣơng tự của anti-CCP2 (95%), nhƣng
cao hơn hẳn RF (79%).
- Nhóm chứng khoẻ mạnh: anti-CCP1 chỉ dƣơng tính ở 1,5% trƣờng hợp
và anti-CCP2 dƣơng tính với tỉ lệ thấp hơn (0,4%).
- Nhóm chứng bệnh: Tỉ lệ anti-CCP dƣơng tính tƣơng đối thấp (từ 0 đến
9%). Nhƣng so với nhóm chứng khỏe mạnh tỉ lệ anti-CCP dƣơng tính ở nhóm
chứng bệnh cao hơn. Tỉ lệ anti-CCP2 dƣơng tính cao nhất trong bệnh

palindromic rheumatism (44%), đây là bệnh có liên quan và có thể tiến triển
thành VKDT.
Độ nhạy của anti-CCP trong nhóm bệnh nhân đã đủ tiêu chuẩn chẩn
đoán xác định là VKDT cao hơn trong nhóm bệnh nhân VKDT mới khởi
phát, chƣa đầy đủ tiêu chuẩn ACR 1987. Độ nhạy của anti-CCP cũng tăng
dần theo thời gian mắc bệnh VKDT [9].
1.3.1.2. Các nghiên cứu về giá trị tiên lượng của kháng thể anti-CCP
- Báo trước sự xuất hiện bệnh

25
Rantapaa Dahlquist và cộng sự trong nghiên cứu về mối liên quan giữa
sự có mặt của kháng thể anti- CCP và yếu tố dạng thấp với quá trình tiến triển
của bệnh VKDT đã nhận thấy: anti-CCP2 có thể dƣơng tính ở một số bệnh
nhân trƣớc khi có triệu chứng lâm sàng. Trung bình có khoảng 25% bệnh
nhân có anti-CCP2 dƣơng tính sớm trƣớc khi xuất hiện triệu chứng lâm
sàng dƣới 1,5 năm, trong vòng 1,5 năm thì tỷ lệ này là 52%. Yếu tố dạng
thấp cũng có thể đƣợc phát hiện sớm trƣớc khi có triệu chứng nhƣng tỷ
lệ thấp hơn nhiều [41].
- Tiên lượng bệnh nặng
Meyer và cộng sự đã đánh giá vai trò của kháng thể anti-CCP trong việc
tiên lƣợng tổn thƣơng X quang trên bệnh nhân VKDT. Nghiên cứu đƣợc thực
hiện trên 191 bệnh nhân mới đƣợc chẩn đoán VKDT trong vòng 1 năm và
theo dõi liên tục 5 năm. Kết quả cho thấy sau 5 năm chỉ số Sharp tăng lên và
cao hơn hẳn ở những bệnh nhân có anti-CCP dƣơng tính [37].
Jansen và cộng sự nghiên cứu trên 362 bệnh nhân có biểu hiện viêm ít
nhất 2 khớp ngoại biên dƣới 2 năm. Ông đã nhận thấy kháng thể anti-CCP có
mối tƣơng quan có ý nghĩa thống kê với các tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR,
tổn thƣơng X quang và nồng độ IgM RF. Họ còn thấy mối tƣơng quan giữa
anti-CCP và tổn thƣơng khớp ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu có giá trị tiên
lƣợng mức độ tổn thƣơng khớp sau 2 năm. Tuy nhiên họ cũng thấy rằng

không có sự khác biệt về mức độ hoạt động bệnh ở hai nhóm bệnh nhân có
anti-CCP dƣơng tính và âm tính [28].
Nghiên cứu của Ioannis Alexiou và cộng sự về giá trị chẩn đoán của
kháng thể anti-CCP2 ở những bệnh nhân VKDT ngƣời Hy Lạp (155 bệnh
nhân VKDT, 178 bệnh nhân mắc các bệnh khớp khác, 100 mẫu máu của
ngƣời khỏe mạnh) cũng cho thấy kháng thể anti-CCP2 có độ nhạy 63,2%, độ