Nghiên cứu sự phát triển thể chất và một số yếu tố ảnh hưởng ở trẻ Tăng sản thượng thận bẩm sinh đang điều trị tại bệnh viện nhi trung ương

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng sản thượng thận bẩm sinh là một bệnh di truyền gen lặn nằm trên
nhiễm sắc thể thường, do rối loạn quá trình tổng hợp hormon vỏ thượng thận
bởi khiếm khuyết một phần hay toàn bộ enzym tham gia vào quá trình tổng
hợp hormon vỏ thượng thận [15], [43]. Trong đó, TSTTBS do thiếu enzym
21-hydroxylase hay gặp nhất, chiếm 90 - 95% các trường hợp TSTTBS [72],
còn lại là do thiếu các enzym khác: 11 ò-hydroxylase, 3ò-hydroxysteroid
dehydrogenlase, 17-hydroxylase và 20 - 22 desmolase [34].
Trên thế giới bệnh đã được phát hiện từ những năm thập kỷ XIX, tần
suất mắc bệnh ở người da trắng châu âu là 1/14000, da trắng bắc mỹ là
1/10.000 qua điều tra sàng lọc sơ sinh dùng đĩa giấy thấm máu mao dẫn gót
chân [77], [53].
Đây là một bệnh di truyền thường gặp tại Bệnh viện Nhi Trung ương
[19], hàng năm có 50 – 70 ca mới được chẩn đoán. Theo Nguyễn Thị Bánh
nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trung ương bệnh tuyến thượng thận chiếm tỷ lệ
5.84% trong các bệnh nội tiết, trong đó TSTTBS chiếm 60.78% [2].
Tăng sản thượng thận bẩm sinh có hai thể, thường gặp nhất là thể mất
muối nếu khơng được chẩn đốn sớm kịp thời và được điều trị đầy đủ, thích
hợp sẽ dẫn đến tử vong do cơn suy thượng thận cấp, thể nam hóa đơn thuần
khơng được điều trị sớm sẽ ảnh hưởng trầm trọng đến phát triển thể chất và
phát triển dậy thì sớm giả ở trẻ trai, chuyển giới ở trẻ gái. Hậu quả của sự thiếu
hụt cortisol, aldosteron và thừa androgen gây ảnh hưởng nặng nề đến phát triển
chiều cao, chức năng sinh dục, sinh sản và tâm lý của bệnh nhân khi lớn lên
[10], [13], [41].
Tăng sản thượng thận bẩm sinh là bệnh phải điều trị suốt đời bằng liệu
pháp thay thế hormon nên chẩn đoán và điều trị kịp thời bệnh nhân TSTTBS


2

sẽ được cứu sống và phát triển bình thường, nếu không được sử dụng thuốc
đúng liều và đầy đủ cũng là nguyên nhân gây rối loạn nghiêm trọng đến sự
phát triển thể chất của trẻ. Vì vậy việc chẩn đốn sớm, điều trị kịp thời và đầy
đủ đóng vai trị rất quan trọng.
Ở Việt Nam, đã có nhiều cơng trình nghiên cứu về lâm sàng, xét
nghiệm [4], xác định một số đột biến gen gây bệnh [7], chẩn đoán và điều trị
bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh [11], nhưng chưa có đề tài nào nghiên
cứu đầy đủ về sự phát triển thể chất và các yếu tố ảnh hưởng ở trẻ đang điều
trị TSTTBS .
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Nghiên cứu sự phát triển thể chất và một số yếu tố ảnh hưởng ở
trẻ TSTTBS đang điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương”.
Đề tài được tiến hành với hai mục tiêu:
1.

Nghiên cứu sự phát triển thể chất ở trẻ TSTTBS đang điều trị tại
Bệnh viện Nhi Trung ương.

2.

Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển thể chất
của trẻ TSTTBS.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh.

1.1.1. Lịch sử nghiên cứu bệnh TSTTBS
1.1.1.1. Lịch sử nghiên cứu về lâm sàng
Theo y văn, trường hợp tăng sản thượng thận đầu tiên trên thế giới
được mô tả bởi nhà giải phẫu học De Crecchio vào năm 1865 [61].
Trường hợp TSTTBS thể mất muối đầu tiên được Butler mô tả năm
1939 và Wilkins 1940 [43]. Sau đó thì Wilkins, Butler và cộng sự đã chính
thức mơ tả triệu chứng lâm sàng thể mất muối và nghiên cứu cách điều trị
bệnh này bằng dùng cortisol [73].
Bulloch W. và Sequird J. đã mơ tả những trường hợp điển hình lúc đó
gọi là hội chứng sinh dục thượng thận dựa vào biểu hiện bên ngồi nam hố
và thay đổi giải phẫu tuyến thượng thận.
Năm 1963 Bongiovanni và Root đã mô tả các thể lâm sàng do thiếu hụt
các enzym của bệnh TSTTBS.
Trước đây thuật ngữ “Hội chứng sinh dục thượng thận” được sử dụng
phổ biến. Hiện nay, dựa trên những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh, người ta đã
thống nhất sử dụng danh pháp TSTTBS để chỉ nhóm bệnh thiếu hụt các
hormon vỏ thượng thận do thiếu một trong các enzym tham gia phản ứng sinh
tổng hợp các hormon này [76].
1.1.1.2. Lịch sử nghiên cứu về sinh hoá
Các nghiên cứu về sinh hoá nhằm tiếp cận chẩn đoán được bắt đầu vào
thập niên 60 của thế kỷ XX.
Năm 1955, Inversen thấy giảm natri và tăng kali máu khi nghiên cứu
điện giải đồ bệnh nhân TSTTBS thể mất muối [76] .


4

Năm 1966, Migeon và Lanny thấy nồng độ cortisol nằm trong giới hạn
bình thường chỉ giảm trong thể mất muối [76].
Năm 1965 - 1968, Kowarski và Gorard cho rằng trong TSTTBS hoạt

tính Renin và aldosterol máu tăng [60].
Năm 1979 - 1980, Migeon và Rosenwaks đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn
đoán sinh hố bệnh này là tăng tích tụ các tiền chất hormon trước chỗ tắc là
17-OHP, progesteron, aldrostenedion và androgen trong máu đồng thời với
tăng 17-CS và 17-OHCS trong nước tiểu [59].
Từ thập kỷ 70 của thế kỷ XX đến nay, định lượng 17-OHP, một tiền
chất trực tiếp trước chỗ tắc, được coi là một tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán
TSTTBS thiếu enzym 21-OH [65].
Từ những năm 80 của thế kỷ XX nhờ phát triển của sinh học phân tử,
đặc biệt là kỹ thuật khuếch đại gen (PCR) người ta đã xác định được nguyên
nhân trực tiếp gây TSTTBS thiếu enzym 21-OH qua phát hiện đột biến gen
CYP 21 [Owerbach, Crowford, 1990].
1.1.2. Đặc điểm di truyền bệnh

Hình 1.1. Sơ đồ di truyền lặn NST thường.


5

Hình 1.2. Sơ đồ di truyền lặn, bố và mẹ mang gen bệnh.

Hình 1.3. Sơ đồ di truyền lặn, bố và mẹ mang gen bệnh.


6

TSTTBS là bệnh di truyền gen lặn, nằm trên NST thường, theo quy luật
di truyền của Menden [7], [19], [50]. Bệnh chỉ xảy ra ở người đồng hợp tử
gen lặn. Khả năng cha, mẹ dị hợp tử sinh con bị bệnh là 25%, sinh con dị hợp
tử mang gen lặn là 50%, khó phát hiện và là nguồn truyền gen bệnh cho các

thế hệ sau [18]. Gen mã hóa tổng hợp enzym 21-OH nằm trờn cỏnh ngắn
nhiễm sắc thể số 6 trong vùng phức hợp hịa hợp mơ chủ yờỳ, gồm hai bản
sao: gen hoạt động (CYP 21) và gen không hoạt động rất giống gen hoạt động
gọi là giả gen (CYP 21) [53], [66], [70]. Khi có sự thay đổi hoặc có sự mất
nucleotid trên gen hoạt động, hoặc có sự chuyển hốn nucleotid giữa gen hoạt
động xảy ra, thì sẽ có rối loạn tổng hợp enzym 21-OH và dẫn đến các thể lâm
sàng khác nhau [39], [75].
1.1.3. Sinh tổng hợp hormon vỏ thượng thận
1.1.3.1. Cấu tạo tuyến thượng thận
Tuyến thượng thận gồm hai tuyến nhỏ hình tam giác nằm ở cực trên hai
thận. Ở trẻ em, cân nặng trung bình mỗi tuyến là 4gr. Tuyến thượng thận
được cấu tạo bởi hai phần riêng biệt: phần vỏ và phần tủy, khác nhau về bào
thai học, sinh hóa học và chức năng, phần vỏ nằm ngoài của tuyến và chiếm
80% trọng lượng tuyến, phần vỏ được cấu tạo bởi 3 lớp riêng biệt: lớp cầu,
lớp bó và lớp lưới [6],[60].
Các hormon vỏ thượng thận đều là hợp chất steroid, được tổng hợp từ
cholesterol gọi là corticosterol hay corticoid. Sự thay đổi về cấu trúc hóa học
(gốc hóa học và các vị trí liên kết carbon) đã tạo nên cỏc nhúm corticoid có
tác dụng sinh học khác nhau.
Người ta đã chiết xuất được 150 dẫn chất corticoid và chia làm 3 nhóm:
- Mineralocorticoid - hormon chuyển hóa muối tổng hợp tại vùng cầu.
- Gluccocorticoid - hormon chuyển hóa đường tổng hợp tại vựng bú.
- Androgen - hormon sinh dục nam tổng hợp tại vùng lưới.


7

1.1.3.2. Tổng hợp hormon vỏ thượng thận.
Cholesterol
20,22-desmolase

Pregnenolon
3ß-HSD

Pregnenolon
21-OH

11-Deoxycorticosteron
11ß-OH

Corticosteron

17OH-pregnenolon
3ß-HSD

17-OHP
21-OH

11-desoxycortisol

17,20lyase

DHEA
3ß-HSD

∆4 Androstenedion
17ketoreductase

Testosteron

11ß-OH

Cortisol

Estradiol

18-OH

Aldosteron
Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tổng hợp hormon vỏ thượng thận [73].
Các hormon vỏ thượng thận được tổng hợp từ cholesterol qua nhiều
giai đoạn [27], [73].
-Từ cholesterol tổng hợp thành pregnenolon:
Từ cholesterol, pregnenolon được tạo thành nhờ 3 phản ứng với sự tham
gia của các enzym đặc hiệu.


8

1.1.3.3. Tác dụng sinh học các hormon vỏ thượng thận lên sự phát
triển của cơ thể.
Hormon vỏ thượng thận có tác dụng lên nhiều q trình chuyển hóa và
các chức năng quan trọng của cơ thể [6], [27].
Dựa vào cấu tạo và tác dụng chớnh, cỏc hú mụn vỏ thượng thận được
phân thành 3 nhóm:
- Glucocorticoid - hormon vỏ chuyển hóa đường tổng hợp tại vựng bú.
- Mineralocorticoid - hormon vỏ chuyển hóa muối tổng hợp tại vùng cầu.
- Androgen - hormon sinh dục nam tổng hợp tại vùng lưới.
* Tác dụng sinh học của hormon chuyển hóa đường

Hình 1.4. sơ đồ tác dụng của cortison hormon chuyển hóa đườg, dẫn lại
[Võ Thị Kim Huệ].


9

Cortisol là hormon đặc trưng cho nhóm glucocorticoid.
- Tỏc dụng lên chuyển hóa glucid: tăng tạo đường mới ở gan, giảm tiêu
thụ glucose ở tế bào, nên có tác dụng tăng đường huyết.
- Tỏc dụng lên chuyển hóa protid : tăng thối hóa protid ở tế bào và
giảm sinh tổng hợp protein, tăng vận chuyển acid amin vào tế bào gan để tạo
thành glucose.
- Tỏc dụng lên chuyển hóa lipid : tăng thối hóa lipid ở các mơ mỡ gây
tăng nồng độ acid béo tự do trong huyết tương và tăng oxy hóa acid béo tự do
ở tế bào để tạo năng lượng.
- Tỏc dụng lên chuyển hóa muối, nước như mineralocorticoid nhưng
yếu hơn, gồm giữ muối và nước, gây tăng huyết áp.
Ngồi ra glucocorticoid cịn có tác dụng sau:
- Tác dụng chống stress: trong stress nồng độ ACTH tăng ngay trong máu,
sau vài phút cortisol cũng tăng nhanh, nhờ đó mà cơ thể chống lại được stress.
- Tác dụng chống viêm do làm giảm tất cả các giai đoạn của quá trình
viêm. Chống dị ứng nhờ tác dụng ức chế giải phóng histamin.
- Tăng bài tiết pepsin và acid clohydrid của dịch vị dạ dày, do vậy dùng
cortisol kéo dài có thể gõy viờm loét dạ dày.
- Glucocorticoid ức chế hình thành xương bằng cách giảm quá trình
tăng sinh tế bào, giảm tăng sinh tổng hợp RNA, protein, collagen của xương.
- Glucocorticoid tác dụng lên tế bào máu làm giảm số lượng bạch cầu
ưa acid và bạch cầu lympho.
- Tỏc dụng lên hệ thống miễn dịch: làm giảm kích thước cỏc mụ
lympho như hạch, tuyến ức và làm giảm sản xuất lympho T và kháng thể.

Trong các hormon vỏ chuyển hóa đường, cortisol tác dụng rất mạnh,
chiếm 95% tổng hoạt tính, corticosteron yếu hơn chiếm 4%.


10

* Tác dụng sinh học của hormon chuyển hóa muối

Hình 1.5. Sơ đồ tác dụng của andosteron hormon chuyển hóa muối, dẫn lại
[Võ Thị Kim Huệ].
Hormon đại diện cho mineralocorticoid là aldosteron.
- Tác dụng làm tăng tái hấp thu ion natri và tăng bài xuất ion kali ở tế
bào ống thận.
- Tác dụng lên thể tích ngoại bào và huyết áp động mạch (nếu nồng độ
aldosteron tăng cao có thể làm tăng thể tích dịch ngoại bào từ 5 - 15% và tăng
huyết áp động mạch từ 15 - 25 mmHg). Khơng có hormon vỏ chuyển hóa
muối nước, nồng độ ion kali của dịch ngoại bào tăng lên và nồng độ


11

natriclorua giảm đi. Kết quả là thể tích dịch ngoại bào và máu cũng giảm do
đó lưu lượng tim giảm. Những rối loạn này sẽ giảm nếu như cho bệnh nhân
dùng andosteron. Do vậy aldosteron cũng như cortison (với tác dụng chống
stress, được nói là hormon có tính sinh mạng).
- Tăng tái hấp thu ion natri và tăng bài xuất ion kali đối với tế bào ống
tuyến mồ hôi và ống tuyến nước bọt (tác dụng này đặc biệt quan trọng trong
mơi trường nóng).
* Tác dụng sinh học của hormon sinh dục nam

Hình 1.6. Sơ đồ tác dụng của androgen hormon sinh dục nam, dẫn lại [Võ
Thị Kim Hụờ].


12

Hoạt tính sinh học của androgen có nguồn gốc từ vỏ thượng thận thì rất
ít. Chúng chỉ hoạt động như những tiền chất để chuyển thành dạng hormon
hoạt động trong máu tuần hoàn như testosteron và dihydrotestosteron.
Testosteron cú cỏc tác dụng sinh học sau:
- Thời kỳ bào thai:
Kích thích phát triển đường sinh dục ngoài của bào thai theo kiểu nam
như tạo dương vật, tuyến tiền liệt, túi tinh, đường dẫn tinh, kích thích đưa tinh
hồn xuống bìu.
Vì vậy, trong trường hợp bệnh lý, nồng độ androgen tăng từ trong bào
thai có thể gây chuyển giới bộ phận sinh dục ngoài ở thai nhi kiểu gen nữ
hoặc gây to dương vật ở thai nhi kiểu gen nam.
- Trong tuổi dậy thì:
Làm phát triển dương vật, tuyến tiền liệt, túi tinh, đường dẫn tinh, mọc
lông mu, lụng nỏch, mọc rõu, gõy hói đầu, giọng nói trầm do thanh quản mở
rộng, da dày thơ, mọc trứng cá, kích thích sinh sản tinh trùng.
Trong trường hợp bệnh lý tăng nồng độ testosteron, trẻ trai có biểu hiện
dậy thì sớm và trẻ gỏi cú biểu hiện nam tính hóa.
- Tỏc dụng lên chuyển hóa protein và cấu tạo cơ:
Tăng đồng hóa protein và phát triển hệ cơ mạnh.
- Tỏc dụng lên xương:
Tăng tổng hợp khung protein của xương, phát triển và cốt hóa sụn liên
hợp ở đầu xương dài, làm dày xương và làm tăng lắng đọng muối canxi photphat
trong xương.
Trong trường hợp tăng nồng độ testosteron kéo dài sự cốt húa cỏc đầu

xương dài xảy ra nhanh chóng dẫn đến đóng sớm các đầu xương làm cho bệnh
nhân ngừng tăng trưởng sớm và trở thành lùn.


13

1.1.4. Chẩn đoán các thể lâm sàng bệnh TSTTBS thiếu hụt enzym 21-OH.
1.1.4.1. Bệnh sinh.
Cholesterol
20,22-desmolase

Pregnenolon

17OH-pregnenolon

3ß-HSD

Pregnenolon

3ß-HSD

17-OHP

21-OH

11-Deoxycorticosteron

21-OH

11-desoxycortisol

DHEA
3ß-HSD

∆4 Androstenedion
17ketoreductase

Testosteron

11ß-OH

11ß-OH

Corticosteron

17,20lyase

Cortisol

Estradiol

18-OH

Aldosteron

Sơ đồ 1.2. Sơ đồ thiếu hụt 21-OH trong sinh tổng hợp hormon vỏ thượng
thận [67], [73].
Khi thiếu enzym, một hoặc nhiều con đường tổng hợp hormon bị tắc
làm cho hormon sau chỗ tắc không được sản xuất đủ, đặc biệt là cortisol.
Nồng độ cortisol thấp, qua cơ chế điều hịa ngược âm tính, kích thích tuyến

yên sản xuất và bài tiết nhiều ACTH hậu quả là:
- Tăng sản tuyến thượng thận.


14

- Tăng sản xuất các tiền chất của cortisol như 17-OHP và progesteron
từ đó sản xuất nhiều hormon nam DHEA, ∆ 4 androstenedion và testosteron
gây nam hóa.
- Kớch thớch các tế bào chứa melamin tạo sắc tố đen và phân tán sắc tố
này trên biểu bì da làm xạm da.
Khi thiếu hụt enzym 21-OH hồn tồn thì sẽ giảm cả aldosteron gây
mất natri qua nước tiểu, làm giảm khối lượng máu từ đó kích thích bài tiết
renin và tăng nồng độ angiotensin trong máu.
Tùy theo mức độ khiếm khuyết 21-OH mà gây ra các thể lâm sàng khác
nhau: thể cổ điển và khơng cổ điển, trong đó thể cổ điển hay gặp nhất chia thành
TSTTBS thể mất muối và thể nam hóa đơn thuần [10], [18], [28], [37], [48].
1.1.4.2. Các thể lâm sàng TSTTBS thiếu enzym 21 - OH thể cổ điển.
* Thể nam hóa đơn thuần
Trong thể này, enzym 21-OH thiếu khơng hồn tồn nên sự tăng ACTH
đủ làm cho nồng độ cortisol trở về bình thường. Nhưng do ACTH tăng tối đa
và khơng có dự trữ cortison ở vỏ thượng thận nên trong trường hợp có stress
bệnh nhân khơng có khả năng bài tiết cortisol để chống lại [73].
Tăng bài tiết ACTH dẫn đến tăng sản xuất các hormon và các tiền chất
trước chỗ tắc như progesteron và 17-OHP, các steroid này có hai ảnh hưởng :
Progesteron và 17-OHP làm cho cơ thể có xu hướng mất muối vỡ cỏc
steroid này gắn cạnh tranh lờn cỏc thụ thể aldosteron của tế bào ống lượn xa ở
thận, làm giảm tác dụng của aldosteron lên sự tái hấp thu natri của ống thận.
Xu hướng mất muối này làm tăng hoạt tính renin. Vì ở thể nam hóa đơn thuần
enzym 21-OH chỉ thiếu một phần nên vỏ thượng thận vẫn đáp ứng được với

hoạt tính renin tăng bằng tăng bài tiết aldosteron. Nhờ vậy, bệnh nhân khơng có
rối loạn cân bằng nước điện giải mà chỉ có biểu hiện nam hóa đơn thuần [73].


15

Các tiền chất trước chỗ tắc chuyển sang tổng hợp androgen gồm DHEA
và androstenedion, làm androgen bài tiết quá mức và chuyển đổi thành
testosteron ngoại vi gây nam hóa [73], [77].
Biểu hiện lâm sàng là hội chứng nam hoá do tác dụng của hormon sinh
dục nam lên biệt hoá bộ phận sinh dục ngoài theo hướng nam trong thời kỳ
bào thai và phát triển các đặc tính sinh dục phụ nam trong thời kỳ dậy thì.
+ Trẻ gái:
Tăng androgen ngay từ khi đứa trẻ còn nằm trong tử cung làm thay đổi bộ
phận sinh dục ngồi (giả lưỡng tính) nhiều hay ít ngay từ khi đẻ: âm vật to, có
khi rất to giống như dương vật, cỏc mụi có thể dính với nhau nhiều hay ít, đơi
khi lỗ niệu đạo ngay ở dưới âm vật, khi đó dễ chẩn đốn nhầm với tật lỗ đái
thấp. Prader sắp xếp các thay đổi này thành 5 type [78].
Type 1 (rất hiếm): các thay đổi rất kín đáo, âm hộ bình thường, chỉ có
phì đại âm vật.
Type 2 (chiếm 1/3 các trường hợp): cỏc mụi lớn biệt hóa rõ rệt, phì đại
âm vật, lỗ xoang niệu đạo hình thùng, ở đáy thấy lỗ niệu đạo và âm đạo sát nhau.
Type 3 (chiếm 1/5 các trường hợp): xoang niệu đạo sinh dục rất nhỏ, ở
phía ngồi có lỗ niệu đạo và âm đạo sát nhau, âm vật to, cỏc mơi lớn liền nhau
như bìu.
Type 4 (chiếm 1/3 các trường hợp): âm vật to gần như dương vật, có
một lỗ gốc dương vật, cỏc mụi lớn liền nhau.
Type 5 (rất hiếm ): sự nam hóa gần như hồn tồn, có một lỗ ở đầu âm
vật. Hai mơi lớn gắn lại thành bọc tinh hồn rỗng. Âm đạo được nối với niệu
đạo ở phần rất cao.

16

Nhưng trong mọi trường hợp, tử cung vẫn bình thường, khơng có tinh
hồn và nhiễm sắc thể giới tính vẫn là XX [31].
Sau khi sinh, nếu không được điều trị, biểu hiện nam hóa ngày càng rõ.
Tăng tiết androgen làm trẻ lớn nhanh và tuổi xương trưởng thành sớm so với
tuổi thực, sự cốt hóa đầu xương sớm khi khơng được điều trị sẽ làm trẻ ngừng
lớn và đạt chiều cao cuối cùng thấp (140 - 150 cm) khi trưởng thành. Bệnh
nhân thường có thân hình đàn ơng: vai rộng, hông hẹp, cơ bắp phát triển, rậm
lông, mọc râu và râu kiểu đàn ông, tuyến vú phát triển kém và kinh nguyệt
khơng đều hoặc vơ kinh có thể gây vơ sinh sau này [73].
+ Trẻ trai:
Lúc mới sinh: thường không có biểu hiện gì đặc biệt, chỉ thấy bất
thường là dương vật hơi to nhưng không phải ở tất cả các bệnh nhân [73].
Từ 2 - 3 tuổi bắt đầu có biểu hiện cường androgen với giả dậy thì sớm
như mọc lơng mu, lụng nỏch, sau đó mọc trứng cá, giọng trầm, dương vật to
nhanh và cương cứng nhưng tinh hoàn vẫn nhỏ tương ứng với tuổi thực của trẻ.
Chiều cao và tuổi xương phát triển mạnh và kết thúc sớm lúc trẻ 8 - 10 tuổi [73].
* Thể mất muối.
Enzym 21-OH trong thể mất muối khơng có hoặc cú ớt, nờn nồng độ
cortison và aldosteron không thể trở về bình thường theo cơ chế bù trừ, dù
nồng độ ACTH và hoạt tính renin ln tăng cao. Dưới tác dụng của ACTH,
tổng hợp các tiền chất trước chỗ tắc tăng dẫn đến tăng tổng hợp androgen.
Một nửa số bệnh nhân thể mất muối có biểu hiện suy thượng thận từ
ngày thứ 5 đến ngày thứ 14 sau đẻ. Các dấu hiệu xuất hiện sớm là nôn, tiêu
chảy dẫn đến mất muối, mất nước và sụt cân. Ngoài ra, bệnh nhân cũn cú xạm
da, trẻ gỏi cú phì đại âm vật và trẻ trai có thể có dương vật to [41].

17

Nếu không được điều trị, cơn suy thượng thận nhanh chóng nặng lên
với các dấu hiệu mắt trũng, da nổi võn tớm, trụy tim mạch và tử vong.
Sau giai đoạn điều trị cơn suy thượng thận, nếu không được điều trị đầy
đủ và đều, bệnh nhân sẽ có biểu hiện suy thượng thận mạn do giảm aldosteron
và cortisol như mệt mỏi, xạm da, mất nước mạn tính, dễ bị suy thượng thận
do stress. Đồng thời bệnh nhân cũn cú biểu hiện cường androgen như nam
hố bộ phận sinh dục ngồi ở trẻ gái, giả dậy thì sớm ở trẻ trai, ở cả hai giới:
phát triển tuổi xương nhanh, phát triển cơ bắp, lớn nhanh, mọc lông mu, lụng
nỏch, trứng cá và xuất hiện giọng trầm [33].
- TSTTBS thể không cổ điển (khởi phát muộn).
Thể này hiếm gặp, thường gặp ở tuổi thiếu niên, hiếm gặp ở 1 - 12 tuổi,
còn trước 1 tuổi thì khơng gặp. Trong thể này, hoạt tính của enzym 21-OH chỉ
giảm. Ở trẻ gái, nồng độ androgen tăng trong bào thai không đủ gây lưỡng
giới bộ phận sinh dục ngồi và khơng đủ gây nam tính hố trước tuổi dậy thì.
Khi đến tuổi dậy thì, tuyến yên bài tiết hormon kích thích androgen
thượng thận làm cho androgen thượng thận tăng cao bất thường, ức chế chức
năng buồng trứng, gây rối loạn kinh nguyệt, kém phát triển tuyến vú, có thể
vơ sinh, mọc trứng cá và lụng túc rậm. TSTTBS thể không cổ điển được phát
hiện chủ yếu ở nữ giới vì chịu ảnh hưởng của androgen tăng cao so vơi giới
của mình. Trong khi đó, đối với nam giới, ảnh hưởng này không đáng kế so
với tác dụng nam tính hố của nồng độ testosteron vốn đã tăng bài tiết ở tinh
hồn trong tuổi dậy thì.
1.1.5. Điều trị.
Nguyên tắc điều trị là bổ sung hormon vỏ thượng thận suốt đời và phẫu
thuật chỉnh hình cho trẻ gái bị bệnh [3], [51], [57].

18

1.1.5.1. Điều trị nội khoa.
- Mục đích:
+ Phịng tái phát cơn suy thượng thận cấp ở thể mất muối.
+ Chống nam hóa ở trẻ gái và dậy thì sớm giả ở trẻ trai, đảm bảo chiều
cao trung bình cuối cùng bình thường.
* Điều trị cơn suy thượng thận cấp ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ [3], [65].
• Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp ngay một mũi hydrocortison với liều
lượng là 25 mg. Sau đó, hàng ngày tiêm 25 - 30 mg hydrocortison 4
đến 6 giờ 1 lần đến khi điện giải đồ ổn định khụng nụn khụng mất nước
thì chuyển sang uống theo phác đồ điều trị duy trì.
• Khi có biểu hiện mất muối, mất nước, truyền tĩnh mạch các dung dịch
glucose và Natriclorua để cân bằng nước, điện giải. Khơng cho kali.
* Điều trị duy trì suốt đời
+ Dùng Corticoid thay thế đơn thuần:
Hydrocortison viên liều 10 - 25 mg /m2/ngày hoặc prednisolon liều duy
trì là 4,8 - 5 mg/ m2/ngày.
+ Florinef viên 0,1 mg dùng 0,05 - 0,15 mg/ngày cho thể mất muối.
+ Uống nước muối đường hàng ngày, với lượng muối là 0,5 - 1gr/10kg/24
giờ tùy theo tình trạng bệnh, trong 1 - 2 năm đầu, đối với thể mất muối [74].
- Tăng liều hydrocortison lên 2 - 3 lần trong trường hợp khi bị ốm.
1.1.5.2. Điều trị ngoại khoa.
Phẫu thuật chỉnh hình bộ phận sinh dục ngồi cho trẻ gái.
- Mục đích: chuyển bộ phận sinh dục về đúng giới tính cho trẻ.
- Trước đây phẫu thuật chỉnh hình được tiến hành lúc 2 – 3 tuổi ngày nay
có xu hướng mổ sớm hơn trong năm đầu (4 đến 12 tháng) và tốt nhất
không muộn hơn 18 tháng tuổi để giảm gánh nặng tâm lý cho gia đình và

19

bệnh nhân [67]. Kỹ thuật cắt đoạn âm vật thay cho kỹ thuật trồng lại âm
vật và đã kết hợp mổ hai thì thành một thì [46].
1.1.5.3. Điều trị trước sinh cho trẻ gái
- Mục đích: chống nam hóa ngay từ trong bụng mẹ với thai nữ vì quá
trình nam hóa xảy ra rất sớm, từ tuần 6 - 7 thai kỳ.
- Thuốc: Dexamethason từ người mẹ qua rau thai, ức chế bài tiết
androgen qua trung gian ACTH cho phép phịng nam hóa thai nữ.
Liều dùng 20 Mg/kg/24h bắt đầu từ tuần thứ 6 - 8 của thời kỳ thai
nghén cho đến khi sinh [43],[60].
1.1.6. Theo dõi điều trị.
Trong quá trình điều trị cần theo dõi chặt chẽ các triệu chứng lâm sàng
và xét nghiệm để đánh giá kết quả điều trị, trên cơ sơ đó điều chỉnh liều lượng
thuốc cho thích hợp.
1.1.6.1. Theo dõi lâm sàng:
- Chiều cao: do tác dụng của testosteron cú tỏc dụng tăng tổng hợp
khung protein của xương, phát triển và cốt hóa sụn liên hợp ở đầu xương làm
trẻ lớn nhanh. Chiều cao phát triển nhanh 4 đến 5 tuổi đạt chiều cao như trẻ 8
đến 9 tuổi với tuổi xương là 10 đến 11 tuổi. Khi trẻ được 10 đến 11 tuổi có sự
cốt hóa đầu xương sớm nếu khơng được điều trị sẽ làm trẻ ngừng lớn và đạt
chiều cao cuối cùng thấp (140 - 150 cm) khi trưởng thành [73].
- Cân nặng : testosteron có tác dụng tăng đồng hóa protein và phát triển
hệ cơ mạnh.
- Sự phát triển dậy thì:
Trong bệnh TSTTBS do thiếu hụt các enzym một hoặc nhiều con
đường tổng hợp hormon bị tắc làm cho hormon sau chỗ tắc không được sản
xuất đủ, đặc biệt là cortisol. Nồng độ cortisol thấp qua cơ chế điều hòa ngược
âm tính kích thích tuyến yên sản xuất và bài tiết ACTH gây tăng sản xuất các

20

chất tiền thân của cortisol như 17-OHP và progesteron từ đó sản xuất nhiều
hormon nam dehydroepiandrosteron, ∆4 adrotenedion và testosteron gây nam
hóa [31], [67]:
+ Ở trẻ trai lúc mới sinh: khi nồng độ androgen tăng cao, lúc đứa bé
còn trong tử cung thường khơng có biểu hiện gì đặc biệt, chỉ thấy bất thường
là dương vật hơi to nhưng không phải ở tất cả các bệnh nhân. Biểu hiện cường
androgen ở trẻ trai diễn ra nhanh bắt đầu từ 2 đến 3 tuổi gồm các dấu hiệu dậy
thì sinh dục phụ sớm như mọc lông mu và lụng nỏch, sau đó mọc trứng cá và
giọng trầm. Đồng thời dương vật to nhanh, thường cương cứng, tinh hoàn vẫn
nhỏ tương đương với tuổi thực của trẻ [73].
+ Ở trẻ gái tăng androgen ngay từ khi đứa trẻ còn nằm trong tử cung (8
đến 12 tuần của thai), người ta thấy các thay đổi bộ phận sinh dục ngồi (giả
lưỡng tính) nhiều hay ít ngay từ khi đẻ: âm vật to, có khi rất to giống như
dương vật, cỏc mụi có thể dính với nhau nhiều hay ít, đơi khi lỗ niệu đạo ngay
ở dưới âm vật, khi đó dễ chẩn đốn nhầm với tật lỗ đái thấp. Nếu không được
điều trị biểu hiện nam hóa ngày càng rõ: mọc lơng mu, lụng nỏch, âm vật to
nhanh, tuyến vú phát triển, đến tuổi có kinh thỡ cú biểu hiện rối loạn kinh
nguyệt.
- Hội chứng giả cushing : do dùng quá nhiều glucocorticoid sẽ gây hội
chứng giả Cushing [57], [59], gồm:
• Béo phì: mặt tròn như mặt trăng và bộo thõn, cỏc chi gầy do teo cơ.
• Rạn da, cao huyết áp.
• Chậm lớn, loãng xương, tuổi xương phát triển chậm.
Ngược lại, dùng không đủ liều hoặc bỏ điều trị sẽ không ức chế được
ACTH gây sản xuất thừa androgen và dẫn đến hội chứng nam tính hóa (cường
androgen) gồm:
• Phì đại nhanh dương vật hoặc âm vật.

21
• Tốc độ lớn nhanh, tuổi xương phát triển nhanh.
• Mọc trứng cá và mọc lông mu sớm, cơ bắp phát triển.
• Nồng độ 17-OHP, testosteron và các chất chuyển hóa tăng rõ.
Để giúp bệnh nhân phát triển tối ưu, nhiều nước trên thế giới đã theo
dõi bệnh nhân định kỳ nhằm điều chỉnh liều lượng GC kịp thời thông qua việc
kiểm tra các chỉ số sau [41]:
• Chiều cao, cân nặng, huyết áp.
• Các biểu hiện hội chứng giả Cushing hoặc cường androgen.
• Chụp X-quang xương cổ và bàn tay trái để đánh giá tuổi xương.
• Định lượng 17-OHP, testosteron và hoạt tính renin (plasma renin
activity-PRA) để đánh giá tình trạng cân bằng điện giải.
1.1.6.2. Theo dõi cận lâm sàng:
- 17-OHP.
- Testosteron.
- Điện giải đồ.
- 17-Cetosteroid và Pregnanetriol trong nước tiểu.
- Tuổi xương.
Các chỉ số này làm 2 lần /năm.
1.1.7. Tình hình nghiên cứu TSTTBS trong nước.
Năm 1974, Nguyễn Thu Nhạn mô tả bệnh nhân Bùi X.T. 26 tháng tuổi
vào Viện Nhi với các dấu hiệu dậy thì sớm kèm thay đổi sinh hóa phù hợp với
hội chứng sinh dục thượng thận [16].
Năm 1991, Nguyễn Thu Nhạn, Cao Quốc Việt, Nguyễn Nguyệt Nga,
Nguyễn Thị Hoàn và cộng sự đã tổng kết 36 bệnh nhân mắc hội chứng sinh
dục thượng thận trong giai đoạn 1981 - 1990, chiếm tỷ lệ 1,9% tổng số bệnh
nhân nội tiết, có tỷ lệ tử vong là 5,5% [17].

22

Năm 1993, Nguyễn Thị Phượng đã nghiên cứu về tần xuất mắc bệnh
TSTTBS [19].
Năm 1994, Nguyễn Thu Nhạn và Nguyễn Nguyệt Nga tổng kết các dấu
hiệu lâm sàng, cận lâm sàng chung của 55 bệnh nhân TSTTBS điều trị tại
Bệnh viện Nhi Trung ương từ 1976 - 1993. Bệnh nhân TSTTBS được chẩn
đoán dựa vào lâm sàng và các xét nghiệm: progesteron, testosteron, cortisol,
FSH, LH, điện giải đồ và glucose trong máu, 17-CS và 17-OHCS trong nước
tiểu, điều trị bệnh bằng prednisolon, DCA và bù dịch. Với phác đồ điều trị cấp
cứu cơn suy thượng thận hiện nay, gần 95% bệnh nhân được cứu sống [16].
Năm 1996, Nguyễn Thị Phượng đã nghiên cứu phương diện di truyền
của bệnh qua phân tích tiền sử gia đình và phả hệ của 31 bệnh nhân mắc hội
chứng sinh dục thượng thận từ 1980 - 1990. Tác giả nhận xét thấy các bệnh
nhân mang đủ đặc tính di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường, gặp trong một thế
hệ [20].
Năm 1997, Võ Thị Kim Huệ, Nguyễn Thu Nhạn và Nguyễn Thị
Phượng đã nghiên cứu có hệ thống TSTTBS do thiếu enzym 21-OH đồng thời
bước đầu đưa ra các dấu hiệu lâm sàng và sinh húa áp dụng vào chẩn đoán
sớm [9].
Năm 2000, Võ Thị Kim Huệ, Nguyễn Thu Nhạn và Nguyễn Thị
Phượng công bố nghiên cứu chẩn đoán và điều trị TSTTBS do thiếu enzym
21-OH ở 43 bệnh nhân khám và điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương 1989 1997. Nghiên cứu này đưa ra các dấu hiệu lâm sàng và sinh hóa thường gặp
giúp chẩn đoán và đề xuất áp dụng phương pháp điều trị mới (Hydrocortison
và Florinef), đặc biệt tác giả đưa ra xét nghiệm sinh hóa đặc hiệu có giá trị
chẩn đoán là 17-OH, progesteron và testosteron và dùng kỹ thuật khuếch đại
gen (PCR) để phát hiện đột biến gen mất 8 bp ở exon 3 [11]

23

Năm 2001, Thỏi Thiờn Nam đã nghiên cứu phát hiện đột biến gen cho
bệnh nhân bị bệnh TSTTBS thể thiếu 21-OH và thành viên gia đình [14]. Lê
Thị Minh Châu đã nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm bệnh
TSTTBS ở lứa tuổi sơ sinh [4].
Năm 2004, Triệu Quốc Khỏnh đã nghiên cứu nhận thức của bố mẹ và
bệnh nhân bị bệnh TSTTBS thấy rằng bệnh ảnh hưởng nặng nề đến tình trạng
tâm lý gia đình và bệnh nhân [12].
Năm 2006, Trần Kiêm Hảo đã nghiên cứu xác định một số đột biến gen
CYP 21 gây bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh thiếu enzym 21-hydroxylase
và phát hiện người lành mang gen bệnh [7].
Ngồi ra, chưa có thêm nghiên cứu nào đề cập đến đánh giá sự phát
triển thể chất ở bệnh nhân TSTTBS đang được điều trị.


24

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu:
- Đối tượng:
Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán TSTTBS đang được điều trị và theo
dõi từ 1 năm trở lên tại khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền Bệnh viện Nhi
Trung ương, bệnh án theo dõi ngoại trú từ tháng 3/1984 đến tháng 7/2008.
- Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:
Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán xác định TSTTBS dựa vào các
triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm.
* Lâm sàng:
+ Thể mất muối: có biểu hiện suy thượng thận cấp, có phì đại âm vật ở

trẻ gái và có thể có phì đại dương vật ở trẻ trai.
+ Thể nam hóa đơn thuần: có hội chứng cường androgen như dậy thì
sớm ở trẻ trai, chuyển giới bộ phận sinh dục ngoài ở trẻ gái. Phát triển thể lực
nhanh và xuất hiện các dấu hiệu dậy thì sinh dục phụ.
* Sinh hóa:
+ 17-OHP > 6 nmol/L.
+ Nồng độ Progesteron > 1,1 nmol/L.
+ Nồng độ hormon sinh dục nam (ở trẻ gái, trẻ trai trước dậy thì):
Testosteron máu > 1 nmol/L.
* Có thời gian điều trị từ 1 năm trở lên theo phác đồ điều trị của khoa
Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền Bệnh viện Nhi Trung ương.
- Tiêu chuẩn loại trừ:
+ Bệnh nhân khơng đủ tiêu chuẩn chẩn đốn, khơng thu thập đủ thông
tin, không đến khám lại.


25

2.2. Phương pháp nghiên cứu:
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:
• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mơ tả có phân tích.
• Chọn mẫu: phương pháp chọn mẫu tiện ích lấy tất cả các bệnh nhân
đủ tiêu chuẩn, từ năm 1984 đến năm 2008.
2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu và đánh giá:
- Số liệu nghiên cứu được thu thập từ các bệnh nhi có bệnh án chẩn
đốn bệnh TSTTBS theo tiêu chuẩn trên tại khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di
truyền Bệnh viện Nhi Trung ương. Trẻ được điều trị theo phác đồ và được
đến khám lại theo định kỳ hàng năm, các số liệu được ghi lại theo một mẫu
phiếu thống nhất gồm các thông tin cần thiết theo mục tiêu nghiên cứu.
- Tiến hành khám lâm sàng, đánh giá sự phát triển thể chất và tỡm cỏc

yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển thể chất, theo mẫu bệnh án nghiên cứu
dưới sự giám sát của cỏc bỏc sỹ chuyên khoa về nội tiết.
2.2.2.1. Phục vụ mục tiêu 1:
Phân tích các thơng tin thu thập theo chiều dọc từ quá trình được
điều trị đến hiện tại trên số bệnh nhân được quản lý ở khoa được chọn vào
nghiên cứu.
• Các chỉ số nghiên cứu:
- Chiều cao.
- Cân nặng.
- Phát triển dậy thì.
- Tuổi xương.
• Cách thức thu thập số liệu
- Chiều cao đứng: Dùng thước đo nhân trắc học của Martin có độ chia
đều cm, chiều cao tương ứng là chiều cao đo từ mặt đất đến đỉnh đầu. Người
được đo đứng ở tư thế tự nhiên, nhìn thẳng, sao cho đi mắt và lỗ tai ngồi