Bước đầu nghiên cứu hiệu quả điều trị lơxêmi cấp dòng lympho tái phát ở người lớn bằng phác đồ hyper cvad

Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế


Trờng đại học y Hà Nội







Đào thị thanh nga



bớc đầu NGHIÊN CứU hiệu quả điều trị
lơxêmi cấp dòng lympho tái phát ở
ngời lớn bằng phác đồ Hyper - cvad










luận văn thạc sĩ y học

Hà Nội - 2008


Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế


Trờng đại học y Hà Nội





Đào thị thanh nga

bớc đầu NGHIÊN CứU hiệu quả điều trị
lơxêmi cấp dòng lympho tái phát ở
ngời lớn bằng phác đồ Hyper - cvad




Chuyên ngành: Huyết học - Truyền máu
Mã số: 60.72.25


ơ


luận văn thạc sĩ y học



Ngời hớng dẫn khoa học:


Ts. Nguyễn hà thanh





Hà Nội - 2008

Lời cam đoan

Tôi xin cam đoan nghiên cứu này là của riêng tôi, những số liệu trong
nghiên cứu này là có thật, do tôi thu thập tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung
ơng một cách khoa học và chính xác.
Kết quả thu thập trong nghiên cứu này cha đợc đăng tải trên bất cứ một
tạp chí hay công trình khoa học nào. Các bài trích dẫn đều là những tài liệu đ
đợc công nhận.


Hà nội, ngày 10 tháng 11 năm 2008

Học viên


Đào Thị Thanh Nga
Lời cảm ơn

Với lòng biết ơn vô hạn, tôi xin trân trọng cảm ơn:
Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng quản lý sau đại học và Bộ môn Huyết học
- Truyền máu Trờng Đại học Y Hà nội;
Ban Lnh đạo Viện Huyết học - Truyền máu Trung ơng, tập thể cán bộ
Viện Huyết học - Truyền máu Trung ơng;
Ban giám đốc Bệnh viện hữu nghị Việt Đức, Khoa Truyền máu Bệnh viện
Việt đức.
Đ giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học
tập và thực hiện đề tài nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm

Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trờng Đại học Y Hà nội; Phó Viện trởng
Viện Huyết học - Truyền máu Trung ơng, Ngời Thầy hết lòng giúp đỡ, chỉ bảo
và định hớng cho tôi trong nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Anh Trí, Viện trởng
Viện Huyết học - Truyền máu Trung ơng, Phó chủ nhiệm Bộ môn Huyết học -
Truyền máu Trờng Đại học Y Hà nội, đ giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình
học tập và làm luận văn.
Tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Nguyễn
Công Khanh, Ngời Thầy đ hết lòng giúp đỡ, chỉ bảo, động viên, tận tình
hớng dẫn và cho tôi nhiều kiến thức, phơng pháp nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới ts. Nguyễn Hà Thanh, giảng
viên bộ môn Huyết học - Truyền máu trờng Đại học Y Hà nội, Ngời Thầy đ
trực tiếp hớng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn, luôn bên
cạnh, động viên tôi những lúc khó khăn trong nghiên cứu, đ góp cho tôi những ý
kiến quý báu trong nghiên cứu và hoàn thành bản luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Thị Lan, TS. Dơng
Bá Trực cùng các Thầy, Cô giáo trong Bộ môn Huyết học - Truyền máu
Trờng Đại học Y Hà nội đ giúp đỡ và có nhiều góp ý quý báu trong nghiên cứu
cũng nh hoàn thiện bản luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. Bạch Quốc Khánh, Phó Viện
trởng Viện Huyết học - Truyền máu Trung ơng, Trởng Khoa C8 cùng các bác
sỹ, y tá Khoa Bệnh máu C8 đ giúp đỡ tôi nhiệt tình, tạo điều kiện cho tôi thực
hiện đề tài nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn phòng Kế hoạch tổng hợp Viện Huyết học-
Truyền máu Trung ơng đ giúp đỡ tôi nhiệt tình, tạo điều kiện cho tôi thực hiện
đề tài nghiên cứu.
Tôi xin cảm ơn các bệnh nhân và ngời nhà bệnh nhân vì nhờ có sự hợp
tác của họ mà tôi có thể tiến hành, thực hiện đợc công trình nghiên cứu này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn lớp Cao học 15 chuyên ngành Huyết
học - Truyền máu Trờng Đại học Y Hà nội về sự gắn bó, chia sẻ với tôi những

khó khăn vất vả và những thành công trong học tập, nghiên cứu.
Tôi kính trọng tỏ lòng biết ơn tới Mẹ kính yêu và những ngời thân trong
gia đình, đ giành tất cả để tôi học tập, phấn đấu và trởng thành trong cuộc sống
và sự nghiệp. Cám ơn chồng và các con thân yêu đ chia sẻ với tôi mọi mặt cả về
vật chất và tinh thần và là nguồn sức mạnh thôi thúc tôi phấn đấu và vơn lên.
Xin cám ơn tất cả bạn bè đ giành cho tôi nhiều sự giúp đỡ quý báu.

Đào Thị Thanh Nga
danh mục Các chữ viết tắt

ALL Acute Lymphoblastic Leukemia
AML Acute Myelogenous Leukemia
Ara-C Arabinosyl-cytosine (cytarabin)
CALGB Cancer and Leukemia Group B
CRComplete remisson
FAB French - American - British
G - CSF Granulocyte Colony Stimulating Factor
G/l Giga/lít (10
9
/lít)
HST Huyết sắc tố
Hyper-CVAD Hyperfractionated cyclophosphamid, vincristin,
doxorubicin và dexamethason
KLB Không lui bệnh
LBHT Lui bệnh hoàn toàn
LBMP Lui bệnh một phần
LXM cấp Lơxêmi cấp
NST Ph
1
Nhiễm sắc thể Philadelphia

NT Nhiễm trùng
SLBC Số lợng bạch cầu
SLBCHTT Số lợng bạch cầu hạt trung tính
SLTC Số lợng tiểu cầu
T/l Tera/lít (10
12
/lít)
TKTƯ Thần kinh trung ơng


mục lục

Trang
Đặt vấn đề 1
Chơng 1: Tổng quan tài liệu 3
1.1. Dịch tễ học bệnh lơxêmi cấp 3
1.2. Bệnh nguyên, bệnh sinh bệnh lơxêmi cấp 3
1.2.1. Nguyên nhân gây bệnh 3
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh 3
1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 4
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng 4
1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng 4
1.4. Phân loại LXM cấp dòng lympho 5
1.4.1.Phân loại theo FAB 5
1.4.2. Phân loại theo WHO 5
1.4.3. Phân loại theo dấu ấn miễn dịch 5
1.5. Điều trị lơxêmi cấp dòng lympho (ALL) ở ngời trởng thành 6
1.5.1. Nguyên tắc điều trị ALL 6
1.5.2. Hoá trị liệu 7
1.5.3. Điều trị hỗ trợ 10

1.5.4. Điều trị một số thể ALL ngời lớn 11
1.5.5. Hoá trị liệu liều cao trong ALL tái phát và phác đồ hyper-
CVAD 12
1.6. Một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị ALL ở Việt Nam 14
Chơng 2: Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 16
2.1. Đối tợng nghiên cứu 16
2.2. Phơng pháp nghiên cứu 16
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 16
2.2.2. Các tiêu chuẩn chẩn đoán ALL tái phát 17
2.2.3. Phác đồ điều trị hyper-CVAD 17
2.2.4. Điều trị hỗ trợ 19
2.2.5. Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị 19
2.2.6. Theo dõi điều trị 20
2.2.7. Xử lý số liệu 22
2.2.8. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu 22
Chơng 3: Kết quả nghiên cứu 23
3.1. Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân nghiên cứu 23
3.1.1. Tuổi của bệnh nhân nghiên cứu 23
3.1.2.Giới tính của bệnh nhân nghiên cứu 24
3.1.3. Thể bệnh của bệnh nhân nghiên cứu 24
3.2. Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm máu ngoại vi và tuỷ xơng của
nhóm nghiên cứu trớc điều trị 25
3.3. Kết quả điều trị ALL tái phát bằng phác đồ hyper-CVAD 26
3.3.1. Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết
học trong cả liệu trình điều trị hyper-CVAD (6 đợt) 26
3.3.2. Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết
học trớc và sau từng đợt điều trị hyper-CVAD 29
3.3.3. Diễn biến của từng đợt điều trị hyper-CVAD 34
3.3.4. Biến chứng nhiễm trùng sau điều trị hoá chất 38
3.3.5. SLBC thấp nhất và thời điểm phục hồi SLBCHTT sau điều

trị hoá chất 43
3.3.6. Tỷ lệ lui bệnh sau điều trị bằng phác đồ hyper-CVAD 45
3.3.7. Tỉ lệ và nguyên nhân tử vong 47
3.3.8. Độc tính của thuốc 47
Chơng 4: Bàn luận 50
4.1. Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân nghiên cứu 50
4.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới 50
4.1.2. Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh 50
4.2. Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm máu ngoại vi và tuỷ xơng
của bệnh nhân trớc điều trị phác đồ hyper-CVAD 50
4.3. Bàn luận về kết quả điều trị ALL tái phát bằng phác đồ hyper-
CVAD 52
4.3.1. Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết
học trong cả liệu trình điều trị hyper-CVAD 53
4.3.2. Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết
học trong từng đợt điều trị hyper-CVAD 55
4.3.3. Diễn biến của từng đợt điều trị hyper-CVAD 57
4.3.4 Biến chứng nhiễm trùng qua các đợt điều trị 60
4.3.5. Thời điểm phục hồi SLBCHTT sau điều trị hoá chất 65
4.3.6. Tỷ lệ lui bệnh sau điều trị bằng phác đồ hyper-CVAD 66
4.3.7. Tỉ lệ và nguyên nhân tử vong 66
4.3.8. Độc tính của thuốc 67
Kết luận 70
Kiến nghị 71
Tài liệu tham khảo
Danh sách bệnh nhân nghiên cứu



Danh mục các bảng

Trang


Bảng 3.1. Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết học trớc điều trị
Bảng 3.2. Các chỉ số huyết học trong quá trình điều trị
Bảng 3.3. Triệu chứng thiếu máu trớc và sau từng đợt điều trị
Bảng 3.4. Triệu chứng xuất huyết trớc và sau từng đợt điều trị
Bảng 3.5. Hội chứng thâm nhiễm trớc và sau từng đợt điều trị
Bảng 3.6. Triệu chứng nhiễm trùng trớc và sau từng đợt điều trị
Bảng 3.7. Chỉ số xét nghiệm tế bào máu ngoại vi trớc và sau từng đợt
điều trị
Bảng 3.8. Chỉ số xét nghiệm tế bào tuỷ xơng trớc và sau từng đợt
điều trị
Bảng 3.9. Phân bố vị trí nhiễm trùng trong từng đợt điều trị (số bệnh nhân)
Bảng 3.10. Thời điểm xuất hiện biểu hiện nhiễm trùng sau từng đợt
điều trị
Bảng 3.11. Các tác nhân gây nhiễm trùng phân lập đợc trong từng đợt
điều trị
Bảng 3.12. SLBC và SLBCTT thấp nhất sau điều trị hoá chất
Bảng 3.13. Thời điểm phục hồi SLBCTT 0,5 G/l
Bảng 3.14. Tỷ lệ lui bệnh sau điều trị
Bảng 3.15. Tỷ lệ tăng GOT sau từng đợt điều trị (%)
Bảng 3.16. Tỷ lệ tăng GPT sau từng đợt điều trị (%)
Bảng 3.17. Tỷ lệ tăng creatinin sau từng đợt điều trị (%)
Bảng 4.1. Tỷ lệ bệnh nhân ALL có biểu hiện lâm sàng
Bảng 4.2. Các chỉ số tế bào máu ngoại vi và tuỷ xơng trớc điều trị
25

27

29

29

30

31

32


33


39

41


43


43

44

46

48

48

49

51

52


Danh mục các biểu đồ và sơ đồ


Trang

Sơ đồ 1.1. Mô hình đánh giá mức độ nguy cơ trong ALL
Sơ đồ 2.1. Thiết kế nghiên cứu
Biểu đồ 3.1. Phân bố tuổi của bệnh nhân nghiên cứu
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới
Biểu đồ 3.3. Phân bố thể bệnh của bệnh nhân nghiên cứu
Biểu đồ 3.4. Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng trong liệu trình điều trị

Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ % blast máu và tuỷ trong liệu trình điều trị
Biểu đồ 3.6. SLTB tuỷ trong liệu trình điều trị
Biểu đồ 3.7. Diễn biến nồng độ HST (g/l) trong từng đợt điều trị
Biểu đồ 3.8. Diễn biến SLBC (G/l) trong từng đợt điều trị
Biểu đồ 3.9. Diễn biến SLBCHTT (G/l) trong từng đợt điều trị
Biểu đồ 3.10. Diễn biến SLTC (G/l) trong từng đợt điều trị
Biểu đồ 3.11. Các vị trí nhiễm trùng thờng gặp sau điều trị hoá chất

Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ nhiễm trùng sau từng đợt điều trị
Biểu đồ 3.13. Tỉ lệ xác định đợc tác nhân gây nhiễm trùng
Biểu đồ 3.14. Tỷ lệ các tác nhân gây nhiễm trùng phân lập đợc
trong cả liệu trình điều trị
Biểu đồ 3.15. Thời điểm phục hồi SLBCTT 0,5 G/l sau từng đợt
điều trị
Biểu đồ 3.16. Tỷ lệ lui bệnh sau từng đợt điều trị
Biểu đồ 3.17. Tỷ lệ lui bệnh sau cả liệu trình điều trị
7

17

23

24

24

26

27

27

34

35

36

37

38

40

41

42


45


46

47



1

Đặt vấn đề

Lơxêmi cấp (LXM cấp) là một nhóm bệnh đặc trng bởi sự tăng sinh
và tích luỹ trong tuỷ xơng và ở máu ngoại vi những tế bào tạo máu ác tính,
những tế bào này dần dần sẽ ức chế, lấn át quá trình trởng thành và phát
triển của các dòng tế bào máu bình thờng [35]. Lơxêmi cấp đợc chia ra
làm hai loại: lơxêmi cấp dòng tuỷ (Acute Myelogenous Leukemia - AML) và
lơxêmi cấp dòng lympho (Acute Lymphoblastic Leukemia - ALL) [35].

LXMc là nhóm bệnh thờng gặp nhất trong các bệnh máu ác tính.
Theo Hoffbrand, tỉ lệ mắc bệnh LXM cấp ở Mỹ là là 2,3/100.000 dân,
chiếm khoảng 1,2% các bệnh ung th [34].
Sinh bệnh học của LXM cấp gắn liền với những biến loạn nhiễm sắc
thể (NST) dẫn tới rối loạn trong quá trình tổng hợp các protein tham gia vào
quá trình phát triển và trởng thành của các tế bào tạo máu [34].
Mục đích của điều trị LXM cấp là tiêu diệt tối đa các tế bào ác tính
nhằm tạo ra và duy trì tình trạng lui bệnh hoàn toàn [32]. Hiện nay có nhiều
phơng pháp điều trị LXM cấp nh hóa chất, tia xạ, ghép tế bào gốc tạo máu
đồng loài phù hợp HLA, nhng đa hóa trị liệu vẫn là phơng pháp điều trị
quan trọng nhất [11], [32], [34].
Trong ALL hoá trị liệu tấn công cho phép đạt tỷ lệ lui bệnh cao [4],
[13], [24], [28], [32], [33]. Tuy vậy tình trạng tái phát khá thờng gặp với
nhiều biến chứng nặng và tiên lợng xấu. Vì vậy, việc lựa chọn phác đồ điều
trị phù hợp trong ALL tái phát sẽ giúp bệnh nhân duy trì khả năng lui bệnh
lâu dài hơn. Trong trờng hợp này, điều trị hoá chất với liều rất cao thờng
đợc cân nhắc [27]. Với ALL tái phát, hyper-CVAD là một phác đồ điều trị
khá hiệu quả [26], [37], [38], [42]. Phác đồ này mới đợc áp dụng gần đây ở

2

nớc ta. Do thời gian điều trị kéo dài nên việc theo dõi toàn bộ liệu trình điều
trị còn hạn chế. Vì vậy, để góp phần đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ
hyper-CVAD, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm mục tiêu:
Nghiên cứu một số diễn biến lâm sàng và xét nghiệm tế bào máu
ngoại vi và tuỷ xơng của bệnh nhân lơxêmi cấp dòng lympho tái phát
điều trị bằng phác đồ hyper-CVAD tại Viện Huyết học Truyền máu
Trung ơng.

3

Chơng 1
Tổng quan tài liệu

1.1. Dịch tễ học bệnh lơxêmi cấp
Theo Hoffbrand, tại Mỹ tỷ lệ LXM cấp trong cộng đồng là
2,3/100.000 ngời, chiếm khoảng 1,2% các bệnh ung th [34]. Tỉ lệ nam/ nữ
là 2,9/1,9. Tại Việt Nam, tỉ lệ mắc bệnh LXM cấp trong cộng đồng cha đ-
ợc xác định. Theo Trần Thị Minh Hơng, giai đoạn 1997 1999 tại Viện
Huyết học Và Truyền máu, bệnh LXM cấp gặp nhiều nhất trong số các bệnh
về máu với tỷ lệ 38,5% trong đó LXM cấp dòng lympho chiếm tỷ lệ 17,3%
[3].
1.2. Bệnh nguyên, bệnh sinh bệnh lơxêmi cấp
1.2.1. Nguyên nhân gây bệnh
Trong quá trình tạo máu, sự đột biến có thể xảy ra ở bất kỳ giai đoạn
nào, tại bất kỳ dòng tế bào nào và gây nên bệnh lý tế bào tạo máu. Lơxêmi
cấp thuộc nhóm bệnh lý chỉ tăng sinh nhng không biệt hoá [34], [76].
Hiện nay nguyên nhân gây bệnh LXM cấp vẫn cha đợc xác định
một cách chính xác, các yếu tố nguy cơ gây bệnh gồm: yếu tố di truyền,
phóng xạ, hóa chất, thuốc và phơi nhiễm nghề nghiệp [25], [34], [50], [65],
[76].
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế bệnh sinh của lơxêmi cấp hiện nay vẫn cha đợc xác định rõ.
Đa số các tác giả trên thế giới đều cho rằng sinh bệnh học của lơxêmi cấp
gắn liền với những biến loạn nhiễm sắc thể (NST). Các biến loạn NST này
dẫn tới rối loạn trong quá trình tổng hợp các protein tham gia vào quá trình

4

phát triển và trởng thành của các tế bào tạo máu và gây ra bệnh lơxêmi cấp

[25], [34], [59], [76]. Nguyên nhân sâu xa của những biến loạn này là những
yếu tố nguy cơ ở trên.
1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
Bệnh khởi phát cấp tính, biểu hiện với triệu chứng mệt mỏi, hoa mắt
chóng mặt, chán ăn, sụt cân, đau các xơng dài, ức, sờn, đau khớp. Ngoài ra
còn có thể gặp sốt cao kéo dài, xuất huyết, nổi hạch, ra mồ hôi nhiều [34],
[76].
Triệu chứng thực thể thờng liên quan một cách chặt chẽ với quá trình
giảm sinh của các dòng tế bào tạo máu bình thờng do sự tăng sinh ác tính
của các tế bào lơxêmi và sự thâm nhiễm vào các cơ quan, bao gồm: (1) Thiếu
máu; (2) Xuất huyết do số lợng tiểu cầu giảm; (3) Nhiễm trùng (NT) do
giảm số lợng và chức năng của bạch cầu hạt trung tính (BCHTT); (4) Thâm
nhiễm, trong đó nhiều bệnh nhân ALL có thâm nhiễm thần kinh trung ơng
(TKTƯ) [20], [21], [34], [39], [76].
1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
Máu ngoại vi bệnh nhân thờng có số lợng hồng cầu (SLHC) và nồng
độ huyết sắc tố (HST) giảm, số lợng bạch cầu (SLBC) thờng tăng. Bạch cầu
hạt trung tính thờng có rối loạn chức năng thực bào và bất thờng về hình thái.
Đa số bệnh nhân có số lợng tiểu cầu (SLTC) giảm. [34], [76]
Tủy xơng bệnh nhân thờng thấy tình trạng tủy giàu tế bào trừ một số
ít trờng hợp tủy nghèo hoặc mật độ bình thờng. Các dòng tế bào tạo máu
bình thờng bị lất át bởi những tế bào non ác tính chiếm tỷ lệ >30% các tế
bào có nhân trong tủy xơng [16], [34].
Xét nghiệm tế bào di truyền và sinh học phân tử cho thấy nhiều tổn
thơng NST và gen (chẳng hạn NST Ph
1
), có ý nghĩa tiên lợng [57], [63].

5

1.4. phân loại LXM cấp dòng lympho
1.4.1. Phân loại theo FAB
Lơxêmi cấp dòng lympho (ALL) đợc chẩn đoán xác định khi tế bào
non - ác tính chiếm ít nhất 30% các tế bào có nhân trong tủy xơng [16].
Phân loại ALL dựa vào đặc điểm hình thái tế bào, hóa học tế bào, miễn
dịch và những biến đổi di truyền của các tế bào non - ác tính. Phân loại về
hình thái học và hóa học tế bào dựa theo hệ thống phân loại của FAB, chia
bệnh ALL ra làm 3 thể ký hiệu là L1, L2, L3 [16].
1.4.2. Phân loại theo WHO
Bổ sung cho phân loại FAB, phân loại WHO nhấn mạnh ý nghĩa tiên
lợng của các tổn thơng gen và tế bào di truyền trong LXM cấp. Trong phân
loại WHO, ALL đợc chẩn đoán xác định khi tế bào non - ác tính chiếm ít
nhất 20% các tế bào có nhân trong tủy xơng và đợc xếp chung với bệnh lý
ác tính dòng lympho theo các dới nhóm sau:
(1) ALL và u lympho tế bào tiền thân dòng B;
(2) ALL và u lympho tế bào tiền thân dòng T;
(3) U lympho và lơxêmi cấp Burkit [32], [49], [50], [76].
1.4.3. Phân loại theo dấu ấn miễn dịch
Dựa trên đặc điểm về dấu ấn miễn dịch, ALL đợc chia thành các dới
nhóm chính bao gồm [15], [19]:
(1) Dòng lympho B:
B sớm (early B): hình thái: L1, L2; dấu ấn miễn dịch: HLA-DR,
TdT, CD19;
B chung (common B): hình thái: L1, L2; dấu ấn miễn dịch: HLA-
DR, TdT, CD19, CD10 (CALLA)

6

Tiền B: hình thái: L1, L2; dấu ấn miễn dịch: HLA-DR, TdT, CD19,

Ig trong bào tơng;
B chín (mature B): hình thái: L3; dấu ấn miễn dịch: HLA-DR, TdT,
CD19, Ig trên bề mặt tế bào.
(2) Dòng lympho T:
Tiền T (Pre T): hình thái: L1, L2; dấu ấn miễn dịch: TdT, CD3,
CD7 ;
T chín (mature T): hình thái: L1, L2; dấu ấn miễn dịch: TdT, CD3,
CD7, CD1a/2.
1.5. Điều trị lơxêmi cấp dòng lympho (ALL) ở ngời trởng
thành
1.5.1. Nguyên tắc điều trị ALL
Hiện nay, việc điều trị ALL đ thay đổi cơ bản so với trớc, nhằm đạt
mục tiêu là lui bệnh lâu dài và tiến đến khỏi bệnh [11], [24], [32], [33]. Với
các phơng pháp điều trị mới, tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn lên tới 90%, tỷ lệ khỏi
bệnh đạt 25-40% [13], [28], [30]. Trên nguyên tắc, việc điều trị bao gồm các
bớc sau:
(1) Đánh giá mức độ nguy cơ;
(2) Lựa chọn phác đồ đa hóa trị liệu;
(3) Thực hiện liệu trình điều trị bao gồm: điều trị tấn công, củng cố, dự
phòng xâm lấn hệ thần kinh trung ơng, duy trì [11], [21], [35],
[55], [63], [64].
Mô hình đánh giá mức độ nguy cơ (theo Cancer and Leukemia Group
B - CALGB) đợc đa ra dựa trên các tiêu chí: lâm sàng, miễn dịch, tế bào di
truyền, mức độ đáp ứng với điều trị tấn công. Mô hình này chia bệnh nhân

7

ALL làm 2 nhóm: nhóm nguy cơ tiêu chuẩn và nhóm nguy cơ cao, trên cơ sở
đó lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp [43], [45]. Sơ đồ 1.1 dới đây mô tả chi
tiết mô hình đánh giá mức độ nguy cơ trong ALL.

Sơ đồ 1.1. Mô hình đánh giá mức độ nguy cơ trong ALL (theo CALGB) [43]
1.5.2. Hoá trị liệu
1.5.2.1. Điều trị tấn công
Mục tiêu của hoá trị liệu tấn công trong ALL nhằm đạt tình trạng lui
bệnh hoàn toàn (Complete remission CR) về huyết học (không còn tế bào
blast trong máu và tuỷ xơng (<5% blast trong tuỷ), hồi phục sinh máu bình
thờng) [33], [76].
Đặc điểm
miễn dịch
Đặc điểm
lâm sàng
Đặc điểm tế
bào di truyền
Mức độ đáp
ứng điều trị
Tế bào B
trởng

thành

Tế bào tiền
B, hoặc T
Tuổi >30
WBC >30
G/l

t(9;22) hoặc
BCR-ABL
Không đạt
lui bệnh
hoàn toàn
sau 4 tuần
điều trị tấn
công
t(4;11) hoặc
tái tổ hợp
gen MLL)

Khác

Khác

Khác

Nguy cơ cao

Nguy cơ
tiêu chuẩn

8

Dựa trên đặc điểm đáp ứng thuốc của ALL, thuốc hoá chất cơ sở
thờng dùng trong điều trị tấn công bao gồm vincristin và prednisolon. Thử
nghiệm CALGB bổ sung anthracyclin (daunorubicin) giúp tăng tỷ lệ CR lên
70-85%. Các phác đồ hiện nay thờng bổ sung thêm L-asparaginase và/hoặc
cyclophosphamid (vincristin, prednisolon, daunorubicin, asparaginase
cyclophosphamid) [33], [52], [53], [60], [61]. Các thể ALL tái phát hoặc
không đáp ứng với hoá trị liệu liều tiêu chuẩn cần cân nhắc dùng hoá trị liệu
liều cao (ví dụ Hyper-CVAD).
Asparaginase có cơ chế tác động tơng đối đặc hiệu trong ALL: là
men có nguồn gốc từ vi khuẩn, phân huỷ amino acid asparagin có trong tuần
hoàn. Tế bào ALL không có khả năng tổng hợp asparagin do đó cần
asparagin ngoại sinh để tổng hợp protein [53], [58].
Phác đồ điều trị tấn công ALL liều tiêu chuẩn thờng dùng bao gồm:
(1) Prednisolon 60 mg/m
2
đờng uống ngày 1-7;
(2) Vincristin 2 mg đờng tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22;
(3) Daunorubicin 45 mg/m
2
đờng tĩnh mạch (truyền trong 30 phút)
ngày 1, 8, 15, 22;
(4) L-asparaginase 5.000 IU/m
2
đờng tĩnh mạch (truyền trong 30
phút) ngày 15-28 [58], [60], [68], [76].
1.5.2.2. Điều trị củng cố
Trong ALL, ngời ta thờng điều trị củng cố sau CR bằng các thuốc

không kháng chéo để tiêu diệt nốt các tế bào ung th còn sót lại sau điều trị
tấn công [58]. Nghiên cứu trên ALL trẻ em cho thấy hiệu quả rõ rệt của điều
trị củng cố. Tuy nhiên kết quả không rõ ràng với ALL ngời lớn. Nghiên cứu
của Anh (UKALL study group) và của Italia (GIMEMA) không cho thấy
hiệu quả rõ rệt của điều trị củng cố sớm (ngay sau khi đạt CR) cũng nh

9

muộn (tuần 20 sau hoá trị liệu tấn công) [13], [28]. Nghiên cứu của Mỹ
(CALGB) và Đức (GMALL), ngợc lại, cho thấy hiệu quả rõ rệt của điều trị
củng cố giúp kéo dài thời gian lui bệnh và sống thêm (tơng ứng là 29 và 36
tháng) so với nhóm chứng lịch sử [44], [30], [31], [33], [45]. Nh vậy, vấn đề
điều trị củng cố trong ALL ngời lớn còn nhiều bàn ci
Các phác đồ điều trị củng cố thông thờng cho ALL ngời lớn hiện
nay bao gồm:
(1) Với ALL nguy cơ tiêu chuẩn:
Methotrexate liều cao + L-asparaginase;
Teniposid + cytarabin.
(2) Với ALL nguy cơ cao:
Cytarabin liều cao + mitoxantron;
Methotrexate liều cao + L-asparaginase;
Cyclophosphamid + cytarabin [58], [76].
1.5.2.3. Điều trị duy trì
Nghiên cứu trên ALL trẻ em cho thấy hiệu quả rõ rệt của điều trị duy
trì. Với ALL ngời lớn một số nghiên cứu nh CALGB cũng cho thấy hiệu
quả của điều trị duy trì [35]. Phác đồ thờng dùng bao gồm 6-mercaptopurin
hàng ngày và methotrexate hàng tuần, phối hợp với các đợt điều trị bằng
vincristin và prednisolon [34].
Cơ chế điều trị duy trì là làm tế bào ung th phơi nhiễm lâu dài với
thuốc, do đó có thể tiêu diệt các dòng tế bào ALL kháng thuốc phân chia

chậm còn sót lại [33], [76]. Cũng vì vậy mà thờng không điều trị duy trì với
ALL tế bào B trởng thành đáp ứng điều trị tấn công tốt (là tế bào trởng
thành có khả năng gián phân nhanh và mạnh).

10

Phác đồ điều trị duy trì bao gồm:
6-mercaptopurin 60 mg/m
2
/ngày uống hàng ngày;
Methotrexate 20 mg/m
2
uống hàng tuần;
Điều trị duy trì kéo dài trong 2 năm [58].
1.5.2.4. Điều trị dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ơng
Dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ơng là một phơng pháp điều
trị cơ bản trong ALL do tỷ lệ thâm nhiễm thần kinh trung ơng khá cao
(khoảng 1/3 số bệnh nhân), nhất là ALL tế bào B trởng thành (10% bệnh
nhân khởi phát với triệu chứng thâm nhiễm thần kinh trung ơng) [20], [21].
Ưu điểm của phơng pháp này đợc chứng minh bằng thử nghiệm lâm sàng
ngẫu nhiên có đối chứng [24], [54].
Phác đồ điều trị thờng bao gồm hoá chất nội tuỷ (methotrexate,
cytarabin) và/hoặc tia xạ sọ no, ngay khi bắt đầu hoá trị liệu tấn công. Phác
đồ dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ơng [58], [76]:
Methotrexate 15 mg tiêm tuỷ sống ngày 1;
Cytarabin 40 mg tiêm tuỷ sống ngày 1;
Dexamethason 4 mg tiêm tuỷ sống ngày 1.
1.5.3. Điều trị hỗ trợ
1.5.3.1. Sử dụng hợp lý các sản phẩm máu
Nếu huyết sắc tố (HST) giảm < 80 g/l cần truyền khối hồng cầu.

Truyền khối tiểu cầu nhất là khi tiểu cầu giảm nặng (< 10 G/l). Nếu bệnh
nhân có số lợng bạch cầu giảm quá nặng (< 0,5 G/l) và không đáp ứng với
điều trị kháng sinh có thể truyền khối bạch cầu hạt trung tính [34].
1.5.3.2. Chống nhiễm trùng
Nhiễm trùng cơ hội thờng gặp ở bệnh nhân LXMc điều trị hoá chất:

11

nhiễm vi khuẩn Gram (+); nhiễm nấm (candida albica); nhiễm virus thờng
là CMV, Herpes [12], [48]. Điều trị dự phòng bằng kháng sinh, -globulin
miễn dịch, truyền bạch cầu hạt trung tính nếu số lợng bạch cầu hạt < 0,5G/l
[14]. Sau khi có kết quả nuôi cấy vi khuẩn, nấm và kết quả kháng sinh đồ,
cần dùng kháng sinh đặc hiệu, liều cao nhằm nhanh chóng dập tắt tình trạng
nhiễm trùng hoặc nấm. Có thể phối hợp với các chất kích thích sinh bạch cầu
hạt nh G-CSF, GM-CSF [34], [45].
1.5.3.3. Ghép tế bào gốc tạo máu điều trị ALL
Ghép tế bào gốc tạo máu điều trị ALL chủ yếu là ghép đồng loại phù
hợp HLA [62]. Ngoài tác dụng điều trị hỗ trợ đơn thuần, phơng pháp ghép
tế bào gốc tạo máu điều kiện hạn chế phối hợp với truyền tế bào lympho của
ngời cho mới đợc áp dụng gần đây [59], [76]. Phơng pháp này cho phép
tận dụng hiệu ứng mảnh ghép chống LXM, giúp đạt đợc tình trạng lui bệnh
với ít biến chứng hơn ghép tế bào gốc diệt tuỷ cổ điển, đồng thời mở rộng
đợc phạm vi chỉ định ghép.
1.5.4. Điều trị một số thể ALL ngời lớn
Lựa chọn điều trị trong một số thể bệnh ALL ngời lớn không đáp ứng
tốt theo liệu trình hoá trị liệu thông thờng đợc mô tả kỹ hơn dới đây.
1.5.4.1. ALL tế bào T và tế bào tiền B
Hoá trị liệu tấn công và dự phòng xâm lấn thần kinh trung ơng cho
tất cả bệnh nhân;
Bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ tiêu chuẩn đạt CR đợc tiếp tục điều

trị củng cố và duy trì; bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao đợc
khuyến cáo ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại sau CR lần 1;
Điều trị củng cố hoàn tất trong vòng 6 tháng kể từ khi bắt đầu hoá trị
liệu tấn công;

12

Điều trị duy trì kéo dài 2 năm bằng 6-mercaptopurin và
methotrexate, xen kẽ bằng các đợt điều trị vincristin và prednisolon
[34], [41], [60].
Kết quả thử nghiệm CALGB 8811 cho thấy tỷ lệ CR là 85%, thời gian
CR trung bình là 27 tháng, tỷ lệ sống thêm không bệnh sau 43 tháng là 46%
[44].
1.5.4.2. ALL tế bào B chín
Thể bệnh này tuy chỉ chiếm 5% trờng hợp ALL ngời lớn nhng đáp
ứng kém với hoá trị liệu liều thông thờng. Ngời ta sử dụng 2 phác đồ chính
là B-NHL 86 và Hyper-CVAD để điều trị ALL tế bào B chín [23], [72].
1.5.4.3. ALL có NST Ph
1
dơng tính
Thể bệnh này chiếm 20% trờng hợp ALL ngời lớn, bệnh nhân
thờng lớn tuổi và có số lợng bạch cầu (SLBC) cao. Đa số đạt CR với hoá trị
liệu liều tiêu chuẩn nhng tái phát rất sớm (thời gian sống thêm 8-16 tháng,
chỉ có 10% sống thêm không bệnh) [29]. Do đó lựa chọn điều trị là ghép tế
bào gốc tạo máu đồng loại sau khi đạt CR lần đầu [56], [57], [59].
1.5.5. Hoá trị liệu liều cao trong ALL tái phát và phác đồ hyper-CVAD
Trong quá trình điều trị các bệnh nhân ALL ngời lớn, tỷ lệ lui bệnh
đạt đợc có thể lên tới 60-80%. Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân tái phát khá cao,
chiếm khoảng 30-40%, kèm theo là tiên lợng xấu. Trong những trờng hợp
này ngời ta thờng phải sử dụng các phác đồ hoá trị liệu liều rất cao nhằm

tái lập và cố gắng duy trì tình trạng lui bệnh hoàn toàn [42], [46], [47]. Các
phác đồ hoá trị liệu liều cao còn đợc sử dụng cho các thể ALL đáp ứng kém
với hoá trị liệu liều tiêu chuẩn [18], [22], [23], [27], [71].
Nguyên tắc chung của hoá trị liệu liều cao là sử dụng liệu trình điều trị
quay vòng nhiều đợt, mỗi đợt ngắn ngày nhng hoá chất sử dụng liều rất cao.

13

2 phác đồ chính hiện nay là phác đồ B-NHL 86 (Đức) và Hyper-CVAD
(Trung tâm ung th M.D. Anderson Mỹ). Cả 2 phác đồ này đều gồm 6-8
đợt điều trị liều cao, không kèm theo điều trị duy trì. Ngoài ra, một số trung
tâm còn sử dụng phác đồ hoá chất với cytarabin (Ara-C) liều cao để điều trị
ALL tái phát.
Phác đồ hyper-CVAD bắt đầu với nghiên cứu của Murphy nhằm xây
dựng liệu trình điều trị cho trẻ bị u lympho Burkitt giai đoạn cuối [40], [51].
Tuy vậy, nhiều nghiên cứu về sau chỉ ra rằng phác đồ này cũng rất hiệu quả
trong điều trị tấn công cũng nh điều trị ALL tái phát ở ngời lớn [42], [72].
Phác đồ hyper-CVAD sử dụng cyclophosphamid và doxorubicin liều cao
luân phiên với methotrexate liều cao và cytarabin trong 6-8 đợt điều trị [42].
Phác đồ hyper-CVAD cho phép đạt CR trên 44% trờng hợp ALL tái phát và
50% trờng hợp ALL kháng với hoá trị liệu liều tiêu chuẩn. Tỷ lệ này ở các
nghiên cứu khác giao động từ 17-80%. Một số nghiên cứu của các tác giả n-
ớc ngoài cho thấy phác đồ hyper-CVAD u việt hơn phác đồ Ara-C liều cao,
chủ yếu do tác động chọn lọc hơn tới các tế bào lymphoblast và ít độc tính
hơn [67], [69]. Nghiên cứu ở Trung tâm Ung th Anderson điều trị bệnh
nhân ALL tái phát bằng phác đồ này đạt tỷ lệ lui bệnh là 44% và thời gian
sống thêm trung bình là 42 tuần. Kantarjian đ sử dụng hyper-CVAD điều trị
bệnh nhân ALL chẩn đoán lần đầu cũng cho hiệu quả rất tốt, tỷ lệ lui bệnh
đạt tới 91%, tỷ lệ sống trên 5 năm là 38%. Hiện có các nghiên cứu phối hợp
phác đồ hyper-CVAD và rituximab để điều trị ALL tế bào B, hyper-CVAD

phối hợp imatinib điều trị ALL có NST Ph
1
dơng tính, đều cho kết quả khả
quan [56], [57], [70], [73].
Phác đồ B-NHL 86 dùng methotrexate liều cao liên tục phối hợp với
cyclophosphamid và ifosfamid luân phiên nhau [76]. Hiện cha có nhiều
thông tin về so sánh hiệu quả điều trị của hai phác đồ B-NHL và hyper-
CVAD.

14

1.6. Một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị ALL ở Việt Nam
Tại Việt Nam, việc điều trị ALL đ có rất nhiều tiến bộ, từ áp dụng đa
hoá trị liệu cho đến tiến hành ghép tế bào gốc tạo máu. Tuy nhiên, đa hoá trị
liệu vẫn là phơng pháp cơ bản nhất, phù hợp nhất trong điều kiện kinh tế
của nớc ta hiện nay [11].
Đ có một số nghiên cứu về điều trị ALL ở nớc ta. Với điều trị ALL
trẻ em, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Minh Thi và cộng sự (2008) về
phác đồ Fralle 93 trên 128 bệnh nhi cho thấy 90,63% đạt lui bệnh hoàn toàn
(LBHT), tỷ lệ tái phát sau LBHT là 20,31% [10]. Tác giả Nguyễn Thị Trúc
Lệ và cộng sự (2008) nghiên cứu về phác đồ Fralle 2000 (sử dụng
methotrexate liều cao) trên 67 bệnh nhi ALL thấy rằng 97% đạt LBHT [7].
Tác giả Bùi Ngọc Lan và cộng sự (2006) nghiên cứu trên 55 bệnh nhi ALL
nguy cơ tiêu chuẩn cho thấy tỷ lệ LBHT sau điều trị hoá chất tấn công là
89,1%; tỷ lệ tái phát là 18,4% [6].
Về ALL ngời lớn, tác giả Đặng Hoàng Anh và cộng sự (2006) đ mô
tả đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của 65 bệnh nhân ALL [1]. Tác giả Bạch
Quốc Khánh và cộng sự (2004) đ nghiên cứu 71 bệnh nhân ALL ngời lớn
và mô tả đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh lý này [5]. Tác giả Bạch
Quốc Khánh và cộng sự (2004) cũng nghiên cứu trên 69 bệnh nhân ALL

chẩn đoán lần đầu đợc điều trị hoá chất tấn công với kết quả 82,6% bệnh
nhân đạt lui bệnh hoàn toàn; 5,8% đạt lui bệnh một phần (LBMP) và 11,6%
không lui bệnh (KLB) [4]. Cũng trong nghiên cứu này, tác giả Bạch Quốc
Khánh cho biết tỷ lệ tái phát sau 1-3 năm là khá cao, lên tới 56,1% [4].
Nhìn chung, các nghiên cứu về điều trị ALL ở Việt nam đều thống
nhất rằng tỷ lệ lui bệnh sau điều trị hoá chất tấn công khá cao, nhất là ở trẻ
em [4], [6], [7], [8], [10]. Mặc dù vậy, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân tái phát
nhanh chóng sau khi đạt LBHT lần đầu [4], [6], [10]. Điều này đặt ra nhu cầu