THUỐC CHỐNG TĂNG HUYẾT ÁP pptx

TRƯỜNG ………………….
KHOA……………………….

[\[\



DƯỢC HỌC


THUỐC CHỐNG TĂNG
HUYẾT ÁP
THUỐC CHỐNG TĂNG HUYẾT ÁP (HA)

Các nhóm thuốc:
1. Thuốc lợi tiểu (chương riêng)
2. Thuốc phong bế

-adrenergic (huỷ giao cảm)
3. Thuốc phong bế kênh calci
4. Thuốc tác động hệ thống Renin-Angiotensin
5. Thuốc tác động lên TKTW làm hạ HA
6. Thuốc gây giãn mạch trực tiếp
* THUỐC PHONG BẾ KÊNH CALCI (các CEB)
Cơ chế tác dụng: Giãn mạch máu toàn thân làm hạ HA.
Bảng 34-TM/dh
Cấu trúc chung:
Dẫn chất 1,4-dihydropyridin.
6
5
4

3
2
1
H
N
R( )
R ( )
R ( )
R ( )
2
2 3R ( )
' '
,
3
2
5
6
1
3
,
,
,
R (2
’
, 3
’
) = nhóm thế R có thể
gắn vào vị trí vị trí 2
’
hoặc 3

’

của nhân phenyl.
R = -NO
2
, -CN, CF
3
, Cl
Điều chế: (xem HD I)
Liên quan cấu trúc-tác dụng:
+ Vòng 1,4-dihydropyridin cho tối ưu tác dụng;
+ 2 nhóm ester R
(3)
, R
(5)
ảnh hưởng hiệu lực và ưu thế tác dụng:
Bất đối > cân đối; Cồng kềnh > đơn giản.
+ 2 nhóm thế R
(2)
và R
(6)
là các alkyl nhỏ, cho hoạt tính tối ưu.
Danh mục các CEB làm hạ HA: (xem bảng 11.3 - tài liệu)
Bảng 11.1. Một số thuốc CEB dẫn chất 1,4-dihydropyridin hạ huyết áp

Tên thuốc Chỉ định Đường/Liều dùng
* R (2’, 3’) không nitro (-NO
2
)
Amlodipine Tăng HA, ĐT ngực Uống 5 mg/lần/24 h

Felodipine Tăng HA, ĐT ngực Uống 2,5-10 mg/lần/24 h
Isradipine Tăng HA U: 2,5-5 mg/lần; 2 lần/24 h
Lacidipine Tăng HA Uống 2-4 mg/lần/24 h
* R (2’, 3’) thế nitro (-NO
2
)
Barnidipine .HCl Tăng HA Uống 5-10 mg/lần/24 h
Benidipine .HCl Tăng HA, ĐT ngực Uống 2-4 mg/lần; 1-2 l/24 h
Nicardipine .HCl Tăng HA, ĐT ngực U: 20 mg/lần; 3 lần/24 h
Truyền: 5 mg/1 h.
Nifedipine Tăng HA, ĐT ngực U: 10-40 mg/lần; 2 lần/24 h
Nimodipine Co thắt mạch não Uống 60 mg/4 h
Truyền IV não 1 mg/h
Nisoldipine Tăng HA, ĐT ngực Uống 10-40 mg/lần/24 h
Nitrendipine Tăng HA Uống 20 mg/lần/24 h
Nivadipine Tăng HA Uống 16 mg/lần/24 h


Bảng 35-TM/dh
NIFEDIPIN
Biệt dược: Adalat
Công thức:
TKH: Ester dimethyl của
acid 1,4-dihydro 2,6-dimethyl-
CH
3
H
N
H
3

C
NO
2
COOCH
3
H
3
COOC
-4-(2-nitrophenyl) 3,5-pyridin
dicarboxylic
Tính chất: Bột kết tinh màu vàng, bị biến màu ngoài ánh sáng.
Khó tan trong nước; tan trong ethanol và dung môi hữu cơ.
Định tính:
+ Tính khử: Khử AgNO
3
 Ag nguyên tố.
+ Khử hoá Ar-NO
2
 Ar-NH
2
(Zn/HCl); P/ư tạo phẩm màu nitơ.
+ SKLM hoặc phổ IR so với chuẩn; Phổ hấp thụ UV.
Định lượng:
(1). Đo ceri: Do tính khử, nifedipin cung cấp 2e
-
:
2Ce
4+
+ 2e
-

 2Ce
3+
N = M/2

(2). Acid-base/CH
3
COOH khan; HClO
4
0,1M (tính base)
Tác dụng: Phong bế kênh Ca
2+
 giãn mạch, hạ HA.
Chỉ định: Tăng HA (liên quan rối loạn chuyển hóa calci):
Liều dùng: NL, uống 10 mg/lần  2-3 lần/24 h. Điều chỉnh liều phù hợp.
Tác dụng phụ: (chung cho các CEB giãn mạch, hạ HA).
Giãn mạch quá mức  đau đầu, đỏ mặt, mệt mỏi…
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Tự đọc: (so sánh với nifedipin về công thức, liều dùng).
FELODIPINE
Biệt dược: Plendil
Công thức:
C
18
H
19
Cl
2
NO
4

Ptl : 384,3
Tên KH: Eethyl methyl 4-(diclorophenyl)-
-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-
-dicarboxylate
Tính chất: Bột kết tinh màu vàng nhạt sáng.
Khó tan trong nước; tan trong ethanol, methanol, aceton.
Bảng 36-TM/dh Felodipine-tiếp
N
H
Cl
Cl
Me
Me
OEtCO
OOCMe
1
2
4
5
Định tính:
- Hấp thụ UV: 
MAX
238 và 361 nm (Me-OH).
- Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn.
Định lượng: Đo ceri (xem nifedipine).
Tác dụng: Thuốc CEB giãn mạch máu, hạ huyết áp.
Chỉ định: Tăng huyết áp, đau thắt ngực.
Người lớn, uống 5-10 mg/lần/24 h. Người gìa giảm nửa liều.
Tác dụng KMM: Tương tự nifedipine.
Chống chỉ định: Dị ứng với felodipine.

Bảo quản: Tránh ánh sáng.
AMLODIPIN (Sách HD I)
Biệt dược: Amlor
Chỉ định: Tăng huyết áp, đau thắt ngực.
Liều dùng: Người lớn, uống 5 mg/lần/24 h.
* THUỐC HẠ HUYẾT ÁP TÁC ĐỘNG
HỆ THỐNG RENIN - ANGIOTENSIN
(ACEI = Angiotensin converting enzyme inhibitors)
* Hệ thống Renin - Angiotensin
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His
Angiotensinogen
(

-globulin/ gan)
Renine (enzym thận)

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Angiotensin I (An. I)

ACEI CE (converting enzym)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensin II (An. II)
Hoạt tính angiotensin:
Angiotensin I: Chưa tác động lên hệ tim-mạch đáng kể;
Angiotensin II: Tăng tích Na
+
, H
2
O nội bào
Tăng tiết nor-adrenalin  tăng HA

Bảng 37-TM/dh
Cường hoạt hệ thống: Mất điều hoà làm tăng huyết áp.
Bảng 11.2. Danh mục thuốc ACEI hạ huyết áp

Tên thuốc t
1/2
(h) Liều dùng người lớn
Captopril
2
U: 12,5 mg/lần  3 lần/24 h
Cilazapril
9 h Uống 1 mg/lần/24 h
Benazepril
10-11 h Uống 10 mg/lần/24 h
Enalapril
35 Uống 5 mg/lần/24 h
Fosinopril natri
11,5 h Uống 10 mg/lần/24 h
Lisinopril
12 Uống 10 mg/làn/24 h
Perindopril
30 Uống 4 mg/lần/24 h
Quinapril
25 Uống 10 mg/lần/24 h
Ramipril
13-17 Uống 2,5 mg/lần/24 h
Trandolapril
16-24 h Uống 0,5 mg/lần/24 h

* Tác dụng của ACEI

+ Ức chế ngăn cản chuyển hoá An. I  An. II và III
+ Tăng bài xuất nước, làm giảm thể tích tế bào  Hạ HA
Đặc điểm: Hiệu quả làm giảm HA từ từ và chắc chắn.
Bệnh nhân chịu thuốc tốt hơn các thuốc hạ HA khác.
* Cấu trúc cơ bản của ACEI:
Captopril: Peptid từ 2 acid amin L-Alanin + L-Prolin.
Tác dụng: ức chế enzym carboxypeptidase ( CE).
Hoạt lực phong bế CE thấp (dùng liều cao).
* Những cải tiến từ captopril:
1. Kéo dài mạch thẳng, thay –SH bằng -Ph

enalaprilat:



2. Thay nhóm methylthiol (-CH
2
SH) bằng phosphamat

Fosinopril:




Captopril
COOH
HS
H
Me
O

N
Captopril
COOH
HS
H
Me
O
N
N
COOH
H Me
O
N
Ph
COOH
H
Enalaprilat
N
CH
2
P
O
O
COOH
O
(CH
2
)
4
Ph

CH
OCOEt
(CH
3
)
2
CH
Fosinopril
Bảng 38-TM/dh
* Những cải tiến từ enalaprilat:
3. Thay –Me bằng lysine

Lisinopril:



4. Thay vòng 5 cạnh (prolin) bằng vòng cồng kềnh:
(a). Kiểu A: Giữ mạch thẳng, thay vòng 5 cạnh:

R = -Me : Perindopril
Enalaprilat = -Ph : Indolapril




N
COOH
H Me
O
N

Ph
COOH
H
Enalaprilat
H
H
Ph
O
Me
H
COOH
N
N
COOEt
Ramipril
H
H
O
Me
H
COOH
N
COOEt
N
R
COOH
O
Ph
OCOEt
N

N
H
Quinapril
Me
Lisinopril
NH
2
(CH
2
)
4
N
COOH
O
N
Ph
COOH
H
Trandolapril: Đồng phân trans của indolapril.
(b ). Kiểu B: Nhóm –Me được kéo dài và đóng vòng:


Nhận xét:
Các chất cải tiến là ACEI thực thụ; uống liều thấp và 1 lần/24 h.
Tất cả ở dạng ester, là tiền thuốc; chuyển hóa ở gan cho hoạt chất,
Ví dụ: Enalapril  Enalaprilat (hoạt tính)
Perindopril  Perindoprilat (hoạt tính).
ENALAPRIL MALEAT
Công thức:

Nguồn gốc: Tổng hợp hoá học.
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; F  143
o
C; []
D
20
= - 41
o

COO
CH
2
CH
2
CH
NH
C
H
CO
N
H
COO
CH
3
C
2
H
5
COO

HCOOHC
HC
.
H
N
H
Ph
O
COOH
COOEt
N
N
Cilazapril
COOH
O
Ph
OCOEt
N
H
N
S
Độ tan: Tan ít trong nước; tan hơn trong methanol, ethanol
Định tính: Phổ IR hoặc SKLM, so với chuẩn.
Bảng 39-TM/dh Enalapril-tiếp
Định lượng: Phương pháp HPLC
Tác dụng: Thuốc ACEI, chống tăng HA.
Trong cơ thể giải phóng Enalaprilat hoạt tính. (thuỷ phân ester).
Hấp thu tốt khi uống, t
1/2
enalaprilat 35 h.

Chỉ định: Tăng HA (chủ yếu). NL uống 5 mg/lần/24 h
Suy tim (lựa chọn 2): uống 1/2 liều trị tăng HA.
Chú ý: Theo dõi HA và điều chỉnh liều phù hợp.
Tác dụng phụ: (Chung của thuốc ức chế men chuyển).
+ HA quá mức khi không theo dõi điều chỉnh liều.
+ Buồn nôn, rối loạn tiêu hoá, khô miệng ho khan
Thận trọng: Thuốc ACEI có thể ảnh hưởng thai nhi.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
* Tự đọc: Perindopril erbumin; captopril
* Thuốc đối kháng thụ thể Angiotensin II - các “sartan”
Cấu trúc:
1. Khung biphenyl:
R
2
là tetrazol (acid)
hoặc nhóm acid khác.
Bảng 11.2. Các “sartan” cấu trúc biphenyl:

Tên thuốc R
1
R
2
Liều dùng NL
Candesartan
(cilexetil)

U: 50 mg/lần/24 h

Losartan kali U: 50 mg/lần/24 h
R

1
R
2
CH
2
N
N
OEt
COOH
N
N
N
N
H
N
N
N
N
K
N
N
CH
2
OH
Cl
H
9
C
4
Telmisartan

-COOH
U: 40 mg/lần/24 h
Valsartan

U: 80 mg/lần/24 h


Bảng 40-TM/dh
2. Khung phenyl:


Eprosartan mesilat: NL, uống 300 mg/lần/24 h.
Tác dụng: Phong bế thụ thể AT
1
, hạn chế angiotensin II, hạ HA.
Phát huy tác dụng sau  2 h; kéo dài tác dụng  24 h.
Hoạt lực: Thuốc cấu trúc biphenyl >> cấu trúc phenyl.
N
N
N
N
Me
C
3
H
7
H
N

N
N
N
COOH
CO N CH
CH(Me)
2
H
9
C
4
CH
2
COOH
S
N
N
H
9
C
4
COOH
. CH
3
SO
3
H
Eprosartan mesilate
Chỉ định: Tăng huyết áp. Thích hợp với các tình trạng:
- Bệnh nhân dùng ACEI bị ho;

- Bệnh nhân nguy cơ đột quị do phì đại thất trái;
- Đái tháo đường đồng thời tăng HA.
Tác dụng KMM: Khi dùng kéo dài.
Hạ huyết áp qúa mức; tăng mức kali/máu;
Độc với thai nhi; tăng men gan; tăng bạch cầu.
Chống chỉ định: Mang thai, bệnh gan nặng.
LOARTAN KALI
Công thức:
C
22
H
22
ClKN
6
O
ptl : 461,01


Tên KH: 2-Butyl-4-cloro-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-yl phenyl) benzyl]
CH
2
N
N
N
N
K
N
N
CH
2

OH
Cl
+
Losartan kali
H
9
C
4
imidazol-5-methanol kali
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Dễ tan trong nước; tan trong ethanol.
Tác dụng: Phong bế chọn lọc thụ thể AT
1
angiotensin II, hạ huyết áp.
Chuyển hóa  E-3174 có hoạt tính cao hơn chất mẹ.
Chỉ định: Tăng huyết áp khi dùng ACEI không hiệu quả.
Liều dùng: Người lớn, uống 25-50 mg/lần/24 h.
Người gìa, suy thận uống1/2 liều trên.
Bảng 41-TM/dh Losartan kali-tiếp
Theo dõi huyết áp thường xuyên và điều chỉnh liều phù hợp.
Tác dụng KMM: Như nói ở phần chung.
Hoa mắt, chóng mặt, sai lệch vị giác, đau nửa đầu
Chống chỉ định: Phối hợp với các thuốc lợi tiểu giữ kali;
Phụ nữ mang thai và thời kỳ cho con bú.
Bảo quản: Tránh ánh sáng, tránh ẩm.
* THUỐC HẠ HUYẾT ÁP TÁC ĐỘNG TRUNG ƯƠNG
- Dẫn chất kiểu cathecholamin: Methyldopa
- Dẫn chất imidazol: Clonidin và các chất tương tự.
+ Cơ chế tác dụng chung:
Tác động trực tiếp hoặc gián tiếp lên trung tâm vận mạch,
giảm hoạt tính giao cảm thành mạch, giãn mạch hạ HA.

METHYL DOPA
Tên khác: Alpha-methyldopa.
Công thức:
(Dopa đã methyl hóa ở vị trí

)

Tên khoa học: 3-Hydroxy--methyl L-tyrosin (sesquihydrat)
Tính chất:
Bột kết tinh màu trắng, dễ biến màu trong không khí, ánh sáng.
Dễ tan trong nước và acid vô cơ; không tan / dung môi HC.
Hóa tính: Dễ bị oxy hóa; lưỡng tính (acid amin, hợp chất polyphenol)
COOH
HO
CH
3
NH
2
HO
Định tính:
- Tạo màu tím-đỏ với Fe(II) tartrat (pH 8,5); 
MAX
520 nm.
- Sắc ký lớp mỏng, so với methyldopa chuẩn.
Định lượng: HPLC hoặc đo quang (phản ứng tạo màu với Fe
2+
).
Tác dụng:
Loại CO
2

 -methylnoradrenalin trong não, kích thích thụ thể 
2
-
adrenergic, giảm hiệu ứng giao cảm, hạ huyết áp.
Ức chế enzym (dopa-decarboxylase) chuyển dopa  adrenalin.
Chỉ định: Tăng huyết áp. NL, uống 250 mg/lần  2-3 lần/24 h.
Theo dõi HA, điều chỉnh liều phù hợp.
Tác dụng KMM:
Bảng 42-TM/dh Methyldopa-tiếp
Gây buồn ngủ, trầm cảm, mệt mỏi, đau đầu nhẹ, phù.
Rối loạn tiêu hóa, khô miệng, mất giọng, suy gan;
Tỷ lệ đáp ứng thuốc không cao.
Thận trọng: Người trầm cảm, suy gan, thận; rối loạn và thiếu máu.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
CLONIDIN HYDROCLORID
Biệt dược: Dixarit
Công thức:


Tên KH: 2-[(2,6-Diclorophenyl)amino]-2-imidazolin hydroclorid
Điều chế: xem tài liệu
Tính chất:
- Bột kết tinh màu trắng; bền trong không khí, ánh sáng.
- Tan trong nước, ethanol; khó tan trong cloroform.
Định tính:
- Hấp thụ UV cho cực đại ở 272 và 279 nm (E
1
1
= 18 và 16).
- Sắc ký lớp mỏng, so với clonidin hydroclorid chuẩn.

NH
H
N
N
. HCl
Cl
Cl
Định lượng:
Acid-base/ethanol; dung dịch chuẩn NaOH 0,1 M; đo điện thế.
B. HCl + NaOH  NaCl + B + H
2
O
Tác dụng: Tương tự methyldopa trên giao cảm;
Dùng liên tục làm giảm sức cản mạch ngoài.
Chỉ định:
- Tăng huyết áp: NL, uống 0,05-0,1 mg/lần  3 lần/24 h.
Cấp: Tiêm IV chậm 0,15-0,3 mg/10-15 phút.
- Phòng đau nửa đầu: NL, uống 0,05 mg/lần  2 lần/24 h.
Tác dụng KMM: Gây trạng thái lơ mơ, buồn ngủ.
Ngừng thuốc đột ngột sẽ tăng HA phản hồi, có thể nặng;
Chống chỉ định: Người vận hành máy, lái xe; mang thai.
Thận trọng: Bệnh mạch não, suy tim, suy mạch vành, suy thận;
Giảm liều dần khi muốn chuyển thuốc khác (bỏ clonidin).
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Bảng 43-TM/dh
* Tự đọc:
- Các dẫn chất clonidin: Guanoxabenz, Guanfacin, Tolonidin.
- Thuốc giãn mạch trực tiếp: Hydralazin, Natri nitroprusiat.
- Reserpin; Vincamin và Vinpocetin (cavinton)
IV. THUỐC HẠ MỨC LIPID / MÁU

* Mối liên quan bệnh tim-mạch và lipid
- Xơ vữa động mạch Mức lipid/máu cao:
- Tắc nghẽn động mạch vành - Cholesterol, triglycerid
- Nhồi máu cơ tim (acid béo no) và acid mật
- Các rối loạn mạch khác - Lipoprotein vận chuyển
Lipoprotein vận chuyển:
Cấu trúc:
- Vỏ ngoài phospholipid thân nước;
- Lớp giữa: polypeptid đặc biệt (apoprotein);
- Trong cùng: triglyerid, cholesterol dạng ester với tỷ lệ khác nhau.
Phân loại: Theo tỷ trọng + vai trò sinh học, chia lipoprotein ra các loại:
- Chylomicron: Vận chuyển triglycerid từ thức ăn  mô
- Tỷ trọng rất thấp (VLDL): Vận chuyển triglycerid nội sinh,
 mô, sinh năng lượng.
- Tỷ trọng thấp (LDL): Vận chuyển cholesterol và triglycerid  mô.
- Tỷ trọng cao (HDL): Thu gom cholesterol từ mô, chuyển về gan,
phân giải và loại cholesterol theo đường mật-ruột.
Như vậy: Chylomicron, VLDL, LDL làm tăng mức lipid/máu;
HDL tác dụng hạ mức lipid/máu.

Cholesterol:

Vai trò sinh lý: Nguyên liệu sinh tổng hợp hormon steroid.
Nguồn cung cấp cholesterol:
HO