Một số biểu hiện bệnh sinh của bệnh Viêm Đa Khớp và thuốc điều trị pot

Một số biểu hiện bệnh sinh của bệnh
Viêm Đa Khớp và thuốc điều trị


Đa số các nhà nghiên cứu đều thống nhất rằng sự xâm nhập các tế bào T
kích thích kháng nguyên ở màng hoạt dịch gây nên tình trạng viêm mãn
tính trong bệnh Viêm khớp dạng thấp.
Một số cặp allenes của phức hợp hòa hợp tổ chức chủ yếu (Major
histocopatibility complex – MHC) như HLA-DRI và HLA-DR4 là cơ sở
ban đầu dẫn đến bệnh VKDT các phân tử trong các tế bào mang kháng
nguyên tương ứng với chúng (tế bào B, tế bào có đuôi gai (dendritic
cells), đại thực bào hóa) đều biểu hiện các kháng nguyên peptides đối với
các tế bào T.
Các tế bào viêm trong đó có tế bào T đi vào màng hoạt dịch thông qua
lớp nội mạc trong của các mạch máu nhỏ, việc di chuyển này sẽ thuận
tiện nhờ sức ép của các phân tử kết dính (leukocyte function-associated
antigen-1-LFF-1) và phân tử kết dính giữa các tế bào 1 (intercellular
adhesion molecule-1-ICAM-1).
Nitric oxide (NO) được sản xuất bởi mọi loại tế bào sau khi kích thích
bằng các cytokines như interleukin 1 (IL-1), yếu tố hoại tử u (tumor
necrosis factor α –TNF α), interferon γ (IFN γ). Nitric oxide làm tăng
hoạt tính của các men Cyclo-oxydase 1 và 2 (COX 1 & COX 2) dẫn đến
việc tăng sản xuất các Prostaglandins (PG). Nitric oxide cũng làm tăng
sản xuất các gốc oxy tự do (Free hydroxyl radicals) và gây các tác động
xấu tới chức năng của tế bào sụn trong bệnh VKDT. Chúng hoạt hóa men
tiêu metalloprotein (metalloproteases), đảo lộn sự tổng hợp bình thường
của các proteoglycans và collagen II, ức chế sản xuất prostaglandin E2,
tăng sự chết tự nhiên của tế bào (apoptosis), mất điều chỉnh các chất ức
chế thụ thể Interleukin 1 (IL-1 Ra).
Hậu quả của các quá trình viêm : 1.Sản xuất các globulin miễn dịch
(yếu tố dạng thấp) gây hình thành các phức hợp miễn dịch làm hoạt hóa

các bổ thể.
2.Tăng sinh tế bào hoạt dịch với việc sản xuất các men tiêu netalloprotein
cơ bản (Matrix Metalloproteases-MMPs).
3.Hình thành các mạch máu mới (Neovascularisation) bởi các đại thực
bào (macrophages) và các yếu tố tăng trưởng, các cytokines, các hóa chất
ứng động… có nguồn gốc từ fibroblast.
4.Hình thành các pannus, một tổ chức mạch máu tân tạo, lấn sâu vào bề
mặt sụn khớp và xương thông qua các phân tử kết dính.
Mục đích của điều trị (THERAPEUTIC TARGETS)
1. Hướng vào các tế bào T (T cells) bằng cách sử dụng:
- Các kháng thể đơn dòng chống CD4 (Anti CD4, Monoclonal
Antibodies-Mabs)
- Các kháng thể đơn dòng chống CD25 hay thụ thể của IL-2 (Anti CD25,
Monoclonal Antibodies-Mabs).
- Các Vắc-xin với các thụ thể của tế bào lympho T (T Cell Recepters-
TCRs).
- Các Vắc-xin với các tế bào lympho T bệnh lý tự thân.
2.Hướng vào các kháng nguyên của phức hợp hòa hợp tổ chức chủ yếu
(Major histocopatibility complex-MHC) bằng vắc-xin với các peptides
HLADR4 và HLADR1.
3. Hướng vào các Cytokine và Yếu tố hoại tử u (Tumor Necrosis Factor
α)
- Ức chế Interleukine 1 (IL-1) nhằm mục đích trung hòa và làm bất hoạt
các IL1.
+ Chất ức chế thụ thể Interukin 1 người tái tổ hợp (Recombinant human
IL-1 Receptor Antagonist – IL-1 Ra). Sản phẩm: Anakinra (Kineret)
2001.
+ Ức chế các thụ thể Interleukin 1 hòa tan của người tái tổ hợp
(Recombinant human IL-1 R1 – 1L-1 R1).
- Ức chế Yếu tố hoại tử μ α (TNFα) bằng:

+ Các kháng thể đơn dòng kháng TNFα (Anti TNFα Monoclonal
Antibodies-Mab).
+ Hỗn hợp giữa protein và thụ thể của TNF (TNF receptor fusion
protein).
+ Hỗn hợp giữa thụ thể TNF R55 với Globulin miễn dịch G1 (TNF R55 –
IgG1),
+ Kháng thụ thể TNF hòa tan của người tái tổ hợp.
Các sản phẩm đã có mặt trên thị trường
Etanercept (Enbret-Wyeth) 1998
Infliximab (Remicade) 1999
Abatacept (BMS) 2000.
Adalimummab (Humira – Abbott) 2000.
- Ribozome phản ứng với mRNA của TNFα để phá hủy tế bào TNFα
trong tế bào.
- Sử dụng các Cytokines và các chất kháng Cytokines.
+ Interleukin 10 (IL-10) hạn chế tác dụng gây thoái biến chứng sụn của
các tế bào đơn nhân (được gọi Interleukin kháng viêm), trong khi IL-4 lại
làm tăng tác dụng này.
+ Interleukin 4(IL-4) có thể ức chế men COX 2mRNA, ức chế sự sản
xuất các Cytokine viêm IL-1β, IL-6, IL-8 và Prostaglandin E2 từ các tế
bào hoạt dịch.
+ Interleukin 13 để ức chế sản xuất các Cytokines tiền viêm.
- Interferon với các tác dụng chống virus, chống tăng sinh, chống viêm.
4. Hướng vào các phân tử kết dính (Adhesion molecules)
Dùng kháng thể đơn dòng chống phân tử kết dính 1 giữa các tế bào (Anti
Intercellular Adhesion molecele 1 Monoclonal Antibodies-ICAM Mab)
để ngăn chặn sự tràn các tế bào viêm vào tổ chức khớp và làm giảm các
đáp ứng viêm.
5. Cấy ghép các tế bào gốc máu tự thân (Autologous hematopoietic stem
cell transplantation – ASCT) nhằm thay đổi các yếu tố di truyền của

bệnh.
6. Các liệu pháp điều trị Gen với mục đích tăng sản xuất các phân tử
kháng viêm ngay tại chỗ có phản ứng viêm như màng hoạt dịch. Các
phân tử này cũng là các phân tử ức chế miễn dịch như IL-1Ra, sTNFR,
sIL-1R, IL-10, IL-4, IL-13.
7. Phong bế chức năng tác động
8. Ức chế các men tiêu metalloprotein cơ bản (Matrix Metalloproteinases
– MMPs) bằng Retinods và các dẫn xuất của Tetracycline (Doxycycline,
Minocycline)
9. Các nguyên lý điều trị mới nhằm cải thiện hoạt động của tế bào
- Cản trở hoạt động của tế bào T thông qua tương tác giữa phân tử B7 và
phân tử CD28 (B7/CD28 interaction).
- Ức chế chức năng của tế bào T bằng cách ngăn cản sự kết hợp giữa
phân tử CD28 và phân tử B7 trong các tế bào hiển thị kháng nguyên
(antigen-presenting cells-APC) bởi cấu trúc MuCTLA-4Ig (MuCTLA-4Ig
construct).
- Dùng kháng gp-39 MAb (Anti gp-39 MAb) để ức chế miễn dịch bằng
cách chống sự tương tác giữa gp-39 với CD40.
- Giảm quá trình chết tự nhiên của tế bào (Programmed cell
death/apoptosis) trong các khớp viêm.
10. Các biện pháp không sinh học mới có nhiều triển vọng:
- Cyclosporine: ức chế chức năng của Lympho T.
- Rapamycin: ức chế chức năng của Lympho T và Lympho B.
- Leflunomide: ức chế chức năng của nhiều loại tế bào do ức chế tổng
hợp pyrimidine.
Các thuốc này đều ảnh hưởng mạnh đến các đáp ứng miễn dịch nên sẽ có
hiệu quả tốt nhất khi sử dụng sớm, có thể kết hợp với các thuốc DMARD
để tăng hiệu lực điều trị bệnh VKDT trong tương lai.
- Mycophenolate Mofetil ức chế chức năng của Lympho T và B do ức chế
men Inosine monophosphate dehydrogenase, có vị trí trung tâm trong

tổng hợp purines.
- Thailidomide ức chế mRNA của TNFα vì thế có thể có tác dụng trong
các bệnh tự miễn như VKDT.
- Reumacon (CPH-82) là một glycoside bán tổng hợp và dẫn chất của
podophyllum, đang được đánh giá lâm sàng trong các thử nghiệm so sánh
với Placebo và Auranofin trong điều trị VKDT.
- Các thuốc kháng viêm mới: ức chế chọn lọc men COX2, các thuốc
kháng viêm mới (các thuốc kháng viêm cổ điển được thay đổi cách bào
chế, kết hợp thay đổi cách hấp thu… để giảm bớt các tác dụng phụ).
KẾT LUẬN
Dự đoán các phương thức điều trị tương lai cho một bệnh còn chưa hoàn
toàn biết rõ nguyên nhân và cơ chế sinh bệnh như bệnh VKDT không
phải là một việc dễ dàng. Tuy nhiên việc sử dụng thuốc chống thấp khớp
cải thiện bệnh (DMARD) cổ điển (đơn độc hoặc phối hợp với nhau) hoặc
phối hợp với các thuốc mới như Cyclosporine, Mycophenolate Mofetil,
Leflunomide… đã trở thành những điều trị chủ yếu cho bệnh VKDT.
Những năm gần đây, những biện pháp điều trị sinh học kháng lại yếu tố
hoại tử u α (TNFα), kháng IL 1… đã được đưa vào điều trị với kết quả
đáng khích lệ. Các thuốc này, hoặc dùng đơn độc hoặc kết hợp với
Methotrexate và Ayuartis sẽ rất hiệu quả với bệnh VKDT,