Bằng chứng y học về hỗ trợ hoàng thể trong thụ tinh trong ống nghiệm docx

Bằng chứng y học về hỗ trợ hoàng thể
trong thụ tinh trong ống nghiệm



GIỚI THIỆU
Hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) là một lĩnh
vực chưa được quan tâm nghiên cứu nhiều. Từ những ngày đầu mới phát triển
TTTON, các chuyên gia đã dựa trên kinh nghiệm thực tế của họ và cho rằng “mặc
dù việc chọc hút trứng có thể đưa đến việc giảm chức năng hoàng thể trong việc
tổng hợp estradiol và progesterone, nhưng hỗ trợ giai đoạn hoàng thể là không cần
thiết và không có ý nghĩa lâm sàng” (Jones và cs., 1982). Tuy nhiên, cần thấy rằng
có một vài điểm khác biệt trong cách kích thích buồng trứng (KTBT) để làm
TTTON trong giai đoạn trước đây và hiện nay. Trước đây, KTBT không kết hợp
sử dụng GnRH analogues để khống chế đỉnh LH sớm, sử dụng CC để KTBT, do
đó nồng độ đỉnh estradiol không cao và hầu như sử dụng hCG 10.000 IU để gây
trưởng thành noãn.
Từ khi GnRH analogues được đưa vào sử dụng trong phác đồ KTBT, hỗ trợ giai
đoạn hoàng thể được quan tâm nhiều hơn. Các nhà lâm sàng thấy rằng hỗ trợ
hoàng thể là cần thiết và thường sử dụng progesterone trong pha hoàng thể, kéo
dài đến tam cá nguyệt thứ nhất của thai kỳ. Tuy nhiên, các phác đồ hỗ trợ hoàng
thể cũng như liều thuốc, đường dùng, thời gian sử dụng,… rất khác nhau giữa các
trung tâm TTTON, chủ yếu được dựa trên kinh nghiệm lâm sàng hơn là các thử
nhiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng. Trong bài này, chúng tôi sẽ bàn về
các vấn đề liên quan đến hỗ trợ giai đoạn hoàng thể, dựa trên các chứng cứ y học
hiện có.
SỰ CẦN THIẾT CỦA HỖ TRỢ HOÀNG THỂ TRONG CÁC CHU KỲ
TTTON CÓ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
Ngay từ những trường hợp thụ tinh trong ống nghiệm đầu tiên vào những năm
1970, các chuyên gia hỗ trợ sinh sản đã ghi nhận có sự thay đổi của pha hoàng thể
khi kích thích buồng trứng bằng hMG (Edwards và cs., 1980). Sau đó, nhiều

nghiên cứu sử dụng hMG để KTBT trong thụ tinh trong ống nghiệm đã xác nhận
pha hoàng thể bị bất thường với đặc điểm là nồng độ progesterone tăng sớm ở đầu
pha hoàng thể và độ dài pha hoàng thể bị ngắn đi đáng kể (Jones, 1996) (hình 1).

Hình 1. Sơ đồ mô tả sự thay đổi độ dài pha hoàng thể và nồng độ progesterone
trong pha hoàng thể gây ra do kích thích buồng trứng (Vẽ lại theo Jones, 1996).
Các nguyên nhân gây giảm sản xuất hormone steroids trong pha hoàng thể
trong TTTON
 Sự sử dụng rộng rãi GnRH agonist trong phác đồ KTBT đã giúp ngăn ngừa
đỉnh LH sớm, cải thiện tỉ lệ thành công một cách đáng kể. Thông thường,
khi sử dụng GnRH agonist, tuyến yên bị ức chế từ 2 – 3 tuần sau khi ngưng
tiêm thuốc. Điều này gây ra sự ức chế các xung LH trong pha hoàng thể, do
đó, sự tổng hợp Estradiol và Progesterone trong pha hoàng thể bị giảm
(Belaisch-Allart và cs., 1987; Smitz và cs., 1988; Smith và cs., 1989).
 Kích thích buồng trứng gây sự phát triển của nhiều nang noãn, kéo theo sự
tạo lập nhiều hoàng thể sau chọc hút lấy noãn của các nang này. Việc khởi
động trưởng thành noãn trong các chu kỳ KTBT thường bằng hCG, mà
hCG có thời gian bán hủy dài hơn LH nội sinh của cơ thể, do đó, gây tác
động nhiều hơn trên các hoàng thể của buồng trứng. Hiện tượng đa hoàng
thể chịu tác động của hCG ở giữa chu kỳ làm cho nồng độ progesterone và
estradiol ở đầu pha hoàng thể quá cao trên mức sinh lý. Thông qua cơ chế
phản hồi âm lên tuyến yên, progesterone và estradiol ức chế sự sản xuất
FSH và LH từ tuyến yên gây hiện tượng thiếu LH trong pha hoàng thể
(Fauser và cs., 2003; Van Der Gaast và cs., 2002; Tavaniotou và cs., 2002).
Thiếu LH làm cho hoàng thể thiếu kích thích, chức năng hoàng thể bị suy
giảm và pha hoàng thể bị ngắn đi.
 Khoảng 9 ngày sau tiêm hCG gây trưởng thành noãn, nồng độ hCG giảm
nhiều trong máu, lúc này, hoàng thể thiếu sự kích thích của hCG nên giảm
sản xuất estradiol và progesterone và khả năng có thai bị giảm (Smitz và
cs., 1992)

 Chọc hút trứng trong TTTON lấy đi các tế bào hạt bao quanh noãn, do đó
việc sản xuất progesterone trong pha hoàng thể cũng bị giảm (Hubayter và
cs., 2008).
Thiểu năng giai đoạn hoàng thể là một vấn đề thường gặp trong TTTON và
thường liên quan đến phác đồ KTBT có sử dụng GnRH agonist và GnRH
antagonist (Beckers và cs., 2003; Kolibianakis và cs., 2003; Macklon và cs., 2005;
Pritts và cs., 2002). Thiểu năng giai đoạn hoàng thể chủ yếu là do giảm sản xuất
progesterone sau phóng noãn. Sự giảm sản xuất hormone steroids làm giảm tỉ lệ có
thai và do đó, việc bổ sung progesterone ngoại sinh là hết sức cần thiết (Pritts và
cs., 2002).
Với phác đồ KTBT có kết hợp GnRH agonist, hỗ trợ giai đoạn hoàng thể giúp tăng
tỉ lệ có thai đáng kể (Daya và cs., 2006). Dựa trên các nguyên nhân gây thiểu năng
giai đoạn hoàng thể như trên, các phác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể thường được
sử dụng là bổ sung progesterone đơn thuần, progesterone kết hợp với hCG, hCG
đơn thuần và progesterone kết hợp với estradiol.
Với phác đồ KTBT có kết hợp GnRH antagonist, hỗ trợ giai đoạn hoàng thể được
áp dụng như với phác đồ GnRH agonist. Một số nghiên cứu cũng cho thấy sự cần
thiết của hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong các chu kỳ GnRH antagonist (Albano và
cs., 1998; de Jong D và cs., 2000). Hơn nữa, một nghiên cứu về mô học nội mạc tử
cung của những bệnh nhân cho trứng TTTON không sử dụng hỗ trợ giai đoạn
hoàng thể cho thấy nội mạc tử cung phát triển bất thường (Kolibianakis và cs.,
2003).
Một số phác đồ khác như sử dụng LH tái tổ hợp hay GnRH agonist gây trưởng
thành noãn cho thấy tỉ lệ có thai rất thấp nếu không sử dụng hỗ trợ giai đoạn hoàng
thể (Beckers và cs., 2003). Như vậy, hỗ trợ giai đoạn hoàng thể là hết sức cần thiết
và được thực hiện thường qui với những phác đồ KTBT khác nhau được sử dụng
rộng rãi hiện nay.
ĐƯỜNG DÙNG PROGESTERONE: HIỆU QUẢ VÀ SỰ THUẬN TIỆN
CHO BỆNH NHÂN
Progesterone là loại hormone chính trong pha hoàng thể làm biến đổi trên nội mạc

tử cung, tạo điều kiện thuận lợi cho phôi làm tổ. Các phác đồ hỗ trợ giai đoạn
hoàng thể chủ yếu sử dụng Progesterone. Progesterone có thể được sử dụng đường
uống, tiêm bắp và đặt âm đạo.
Với cách sử dụng đường uống, hoạt tính sinh học của Progesterone bị giảm do sự
chuyển hóa tại gan, và sau 6 giờ uống, nồng độ progesterone trong máu trở về mức
căn bản bình thường. Hơn nữa, tác dụng phụ của progesterone đường uống thường
nhiều, chủ yếu do sự hình thành các chất chuyển hóa có tính an thần có thể gây các
tác động toàn thân. Bệnh nhân có thể thấy mệt, nhức đầu và tiểu nhiều lần (Posaci
và cs., 2000).
Progesterone đường tiêm bắp cho nồng độ progesterone trong máu cao nhất. Tác
dụng phụ của progesterone đường tiêm bắp gồm nguy cơ dị ứng nặng, hội chứng
suy hô hấp cấp ở người lớn và viêm phổi bạch cầu hạt. Viêm phổi thường xuất
hiện sau mũi tiêm đầu tiên khoảng 3 tuần (Bouckaert và cs., 2004; Phy và cs.,
2003; Veysman và cs., 2006). Hơn nữa, với đường tiêm bắp, bệnh nhân không thể
tự thực hiện mà phải có nhân viên y tế tiêm thuốc.
Với đường đặt âm đạo, nồng độ progesterone trong máu cao hơn đường uống và
được duy trì đến 48 giờ. Progesterone đặt âm đạo không có tác dụng phụ gây buồn
ngủ hay hoa mắt, chóng mặt do không qua chuyển hóa tại gan. Một ưu điểm rất
lớn của đường đặt âm đạo là sự hấp thu tại chỗ rất nhanh của mô tử cung. Nồng độ
progesterone tại mô tử cung cao hơn mặc dù nồng độ trong máu thấp hơn đường
tiêm bắp (Bulletti và cs., 1997). So với đường tiêm bắp, progesterone đường đặt
âm đạo không gây đau và bệnh nhân có thể tự thực hiện. Thay đổi mô học của nội
mạc tử cung khi sử dụng progesterone đặt âm đạo cũng tương tự như đường tiêm
bắp (Tavaniotou và cs., 2000). Có 2 dạng chế phẩm khác nhau của progesterone
đặt âm đạo: dạng viên đặt âm đạo (Utrogestan, Besins Pharma) và dạng gel
(Crinone 8%, Merck Serono). Viên đặt âm đạo 200 mg thường được sử dụng 3 lần
/ ngày. Crinone 8% gel chỉ sử dụng 1 lần / ngày. Một số thử nghiệm lâm sàng
ngẫu nhiên có nhóm chứng so sánh 2 dạng chế phẩm đường âm đạo cho thấy
Crinone 8% gel được dung nạp tốt hơn, ít tiết dịch âm đạo hơn, dễ sử dụng hơn và
thuận tiện hơn cho bệnh nhân (Lan và cs., 2008; Ludwig và cs., 2002; Penzias và

cs., 2003).
Hiệu quả của các dạng khác nhau của progesterone cũng đã được báo cáo dựa trên
các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng.
So sánh progesterone đường đặt âm đạo và đường uống
Trong một nghiên cứu tiền cứu, 283 bệnh nhân được ngẫu nhiên chia vào nhóm sử
dụng Crinone 8% gel đặt âm đạo hay viên uống progesterone 300 mg/ngày. Kết
quả ghi nhận tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ sẩy thai, tỉ lệ trẻ sanh sống là tương đương
giữa 2 nhóm, tuy nhiên, đường đặt âm đạo cho thấy tần suất tác dụng phụ buồn
ngủ thấp hơn đáng kể so với đường uống. (Pouly và cs., 1996). Một nghiên cứu
khác so sánh thuốc viên progesterone đường uống (200 mg x 4 lần/ngày) với đặt
âm đạo (100 mg x 2 lần/ngày). Đường đặt âm đạo cho thấy tỉ lệ làm tổ của phôi
cao hơn có ý nghĩa thống kê, tỉ lệ thai lâm sàng và thai diễn tiến cũng cao hơn
nhưng không có ý nghĩa thống kê (Friedler và cs., 1999).
So sánh Progesterone đường uống và tiêm bắp
Trong một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, 200 mg progesterone
uống 3 lần/ngày được so sánh với 50mg tiêm bắp mỗi ngày. Tỉ lệ làm tổ của phôi
ở nhóm uống là 18,1% thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm tiêm bắp là
40,9%. Tuy nhiên, tỉ lệ thai lâm sàng và thai diễn tiến không khác biệt (Licciardi
và cs., 1999).
So sánh Progesterone đường đặt âm đạo và tiêm bắp
Một số nghiên cứu so sánh progesterone tiêm bắp với đường đặt âm đạo dạng gel
hay dạng viên cho thấy tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ làm tổ của phôi và tỉ lệ trẻ sanh
sống cao hơn ở nhóm tiêm bắp (Abate và cs., 1999; Perino và cs., 1997; Pritts và
cs., 2002). Một số nghiên cứu khác lại cho thấy không có sự khác biệt giữa 2
nhóm tiêm bắp và đặt âm đạo về tỉ lệ thai lâm sàng và thai diễn tiến (Chantilis và
cs., 1999; Smitz và cs., 1992) nhưng tác dụng phụ nhiều hơn ở nhóm tiêm bắp
(Anserini và cs., 2001).
So sánh 2 dạng Progesterone đặt âm đạo (dạng viên đặt và dạng gel)
Một số nghiên cứu so sánh progesterone đặt âm đạo 200 mg x 3 lần/ngày với
Crinone 8% gel 1 lần/ngày cho thấy hiệu quả tương đương về tỉ lệ thai lâm sàng,

thai diễn tiến và tỉ lệ sẩy thai nhưng sự dung nạp tốt hơn và được bệnh nhân chấp
nhận nhiều hơn với Crinone 8% gel (Ludwig và cs., 2001; Kleinstein và cs., 2005;
Simunic và cs., 2007; Lan và cs., 2008).
LIỀU TỐI ƯU CỦA PROGESTERONE
Sử dụng progesterone hỗ trợ giai đoạn hoàng thể thường chỉ dựa vào kinh nghiệm,
dữ liệu từ các nghiên cứu về liều tối ưu của Progesterone vẫn còn hạn chế. Nghiên
cứu của Chanson và cộng sự so sánh liều đặt âm đạo 400 mg và 600 mg cho thấy
không có sự khác biệt về tỉ lệ thai lâm sàng (Chanson và cs., 1996). Một nghiên
cứu khác so sánh 2 liều khác nhau đường tiêm bắp 100 mg và 25 mg cũng cho
thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ thai lâm sàng, thai diễn tiến và sẩy thai giữa 2
nhóm (Check và cs., 1991).
CÁC PHÁC ĐỒ HỖ TRỢ GIAI ĐOẠN HOÀNG THỂ
Có nhiều phác đồ khác nhau được sử dụng trong hỗ trợ giai đoạn hoàng thể như
progesterone đơn thuần, hCG đơn thuần, progesterone phối hợp hCG hay
progesterone phối hợp với estradiol.
Một số nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh phác đồ sử dụng progesterone đơn thuần
hay có kết hợp hCG hay hCG đơn thuần so với progesterone đơn thuần cho thấy tỉ
lệ có thai có khuynh hướng tăng với phác đồ có sử dụng kết hợp hCG (bảng 1).
Gần đây, nghiên cứu phân tích gộp của Daya đã kết luận rằng sử dụng hCG trong
pha hoàng thể không đưa đến tỉ lệ có thai cao hơn nhưng tỉ lệ quá kích buồng
trứng tăng gấp 2 lần so với sử dụng progesterone đơn thuần (Daya và cs., 2006).
Bảng 1. Các nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên so sánh Progesterone với hCG ±
Progesterone để hỗ trợ giai đoạn hoàng thể
Các nghiên cứu Phác đồ hỗ trợ hoàng thể Kết luận
Claman (1992); Golan
(1993)
hCG vs. P4 tiêm bắp Tỉ lệ sinh sống cao hơn v
ới
hCG (không ý ngh
ĩa thống

kê)
Araujo (1
994); Martinez
(2000); Ludwig (2001)
hCG vs. P4 tiêm bắp Không khác bi
ệt về tỉ lệ
thai diễn tiến
Artini (1995); Martinez
(2000); Ludwig (2001)
hCG vs. P4 đặt âm đạo Không khác bi
ệt về tỉ lệ
thai diễn tiến
Buvat (1990) hCG vs. P4 uống Tỉ lệ thai lâm sàng
cao hơn
với hCG
Fujimoto (2002) (hCG + P4 tiêm b
ắp) vs.
P4 tiêm bắp
Tỉ lệ thai lâm s
àng cao hơn
với (hCG + P4 tiêm bắp)
Mochtar (1996); Ludwig
(2001)
(hCG + P4 đ
ặt âm đạo) vs.
P4 đặt âm đạo
Không khác bi
ệt về tỉ lệ có
thai
Quá trình làm tổ của phôi phụ thuộc vào chất lượng của nội mạc tử cung chịu tác

động của estradiol và progesterone. Trong pha nang noãn, nội mạc tử cung chủ
yếu chịu tác động của estradiol. Vai trò của estradiol trong pha hoàng thể chưa
được hiểu rõ. Tuy nhiên, trong các chu kỳ TTTON, nồng độ estradiol bị giảm từ
giữa đến cuối pha hoàng thể. Muasher ghi nhận nồng độ estradiol thấp vào ngày
11 của pha hoàng thể liên quan với tỉ lệ có thai thấp. Hơn nữa, các kết quả từ các
nghiên cứu cho thấy ích lợi của bổ sung hCG có thể do tác động kích thích trực
tiếp hoàng thể gây sản xuất estradiol (Muasher và cs., 1984).
Một số nghiên cứu so sánh các phác đồ có hay không có kết hợp estradiol với
progesterone ghi nhận tỉ lệ có thai có khuynh hướng tăng trong phác đồ có kết hợp
estradiol (bảng 2). Gần đây, Kolibianakis đã tiến hành một phân tích gộp về bổ
sung estradiol vào phác đồ progesterone trong hỗ trợ giai đoạn hoàng thể. Kết quả
cho thấy khả năng có thai không tăng khi bổ sung estradiol vào phác đồ hỗ trợ giai
đoạn hoàng thể. Tuy nhiên, tác giả cũng nhấn mạnh rằng cỡ mẫu của phân tích
gộp còn quá nhỏ so với cỡ mẫu cần thiết để loại trừ một sự khác biệt lâm sàng
quan trọng. Do đó, dựa trên các chứng cứ y học hiện có, sử dụng estradiol thường
qui trong các phác đồ hỗ trợ hoàng thể của các chu kỳ TTTON chưa có kết luận rõ
ràng (Kolibianakis và cs., 2008).
Bảng 2. Các nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên so sánh Progesterone và Estradiol với
Progesterone đơn thuần để hỗ trợ giai đoạn hoàng thể
Các nghiên cứu Phác đồ hỗ trợ hoàng thể Kết luận
Farhi (2000) E2 + P4 tiêm b
ắp vs. P4
tiêm bắp
Tỉ lệ thai lâm s
àng cao hơn
với (E2 + P4 tiêm b
ắp)
trong phác đồ dài
Lukaszuk (2005) E2 + P4 đ
ặt âm đạo vs. P4

đặt âm đạo
Tỉ lệ có thai cao hơn v
ới
E2 + P4 đặt âm đạo
Smitz (1993); Lewin
(1994); Tay (2003)
E2 + P4 tiêm bắp
vs. P4
tiêm bắp
Không khác bi
ệt về tỉ lệ
thai lâm sàng
THỜI ĐIỂM BẮT ĐẦU VÀ KẾT THÚC HỖ TRỢ HOÀNG THỂ
Vấn đề này vẫn chưa được trả lời rõ ràng vì còn thiếu các chứng cứ y học. Hầu hết
các nhà lâm sàng chọn bắt đầu hỗ trợ giai đoạn hoàng thể ngay sau chọc hút trứng
và kéo dài đến thai 8 – 10 tuần, nếu bệnh nhân có thai. Cách làm này chỉ dựa trên
“kinh nghiệm của mọi người” và “sự yên tâm” của bác sĩ là đã làm “những gì cần
thiết nhất” để tối đa hóa cơ hội có thai cho bệnh nhân.
Có rất ít nghiên cứu về thời điểm bắt đầu hỗ trợ giai đoạn hoàng thể. Một nghiên
cứu báo cáo tỉ lệ thai lâm sàng giảm khi progesterone tiêm bắp được bắt đầu 1
ngày trước chọc hút so với ngày chọc hút trứng (Sohn và cs., 1999). Một nghiên
cứu khác so sánh progesterone đặt âm đạo vào ngày 6 và ngày 3 của pha hoàng
thể. Kết quả cho thấy tỉ lệ thai lâm sàng thấp hơn khi bắt đầu vào ngày 6 của pha
hoàng thể (Williams và cs., 2001). Một nghiên cứu khác cho thấy không có sự
khác biệt về kết quả khi hỗ trợ hoàng thể bắt đầu vào ngày chọc hút trứng hay
ngày chuyển phôi (Baruffi và cs., 2003). Hiện nay, hầu hết các nhà lâm sàng bắt
đầu hỗ trợ hoàng thể sau khi chọc hút trứng và trước chuyển phôi, nhưng thời
điểm tối ưu vẫn còn cần nghiên cứu thêm.
Một số nghiên cứu so sánh thời điểm dừng hỗ trợ hoàng thể khi thử thai dương
tính (thai 4 tuần) và khi thai 7 tuần. Kết quả cho thấy tỉ lệ trẻ sinh sống là tương

đương giữa 2 nhóm (Stovall và cs., 1998; Schmidt và cs., 2001; Nyboe và cs.,
2002). Các nghiên cứu trên có cỡ mẫu khá lớn (180 – 400 bệnh nhân). Như vậy,
chưa có chứng cứ ủng hộ cho việc kéo dài hỗ trợ hoàng thể sau thời điểm thử thai
dương tính.
HỖ TRỢ GIAI ĐOẠN HOÀNG THỂ BẰNG GnRH AGONIST
GnRH agonist được sử dụng thay thế hCG để gây phóng noãn ở những bệnh nhân
nguy cơ cao quá kích buồng trứng và KTBT bằng phác đồ GnRH antagonist. Kết
quả từ 2 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng cho thấy tỉ lệ có thai
thấp hơn ở nhóm sử dụng GnRH agonist để gây phóng noãn (Humaidan và cs.,
2005; Kolibianakis và cs., 2008). Điều này có thể do thiểu năng giai đoạn hoàng
thể.
Tesarik so sánh hỗ trợ hoàng thể bằng GnRH agonist 0,1 mg tiêm liều duy nhất
vào ngày 6 pha hoàng thể so với placebo. Kết quả ghi nhận tỉ lệ có thai cao hơn so
với nhóm tiêm GnRH agonist. Nghiên cứu được thực hiện trên những bệnh nhân
nhận trứng, không có hoạt động của hoàng thể. Điều này cho thấy GnRH agonist
gây tác động trực tiếp lên nội mạc tử cung và / hay phôi giúp cải thiện sự làm tổ
(Tesarik và cs., 2004). Sau đó, tác giả cũng đã tiến hành nghiên cứu trên các chu
kỳ TTTON sử dụng phác đồ KTBT GnRH agonist và GnRH antagonist. Nghiên
cứu sau với cỡ mẫu lớn hơn, cũng so sánh GnRH agonist liều duy nhất vào ngày 6
pha hoàng thể với placebo và ghi nhận tỉ lệ thai lâm sàng, làm tổ của phôi, tỉ lệ
sanh cải thiện rõ rệt ở nhóm sử dụng GnRH agonist (Tesarik và cs., 2006).
Pirard sử dụng GnRH agonist trong suốt pha hoàng thể. Tác giả chia 3 nhóm bệnh
nhân sử dụng buserelin xịt mũi 0,1mg mỗi 3 ngày, 0,1mg mỗi 2 ngày, hay 0,1mg
mỗi ngày. Tỉ lệ có thai đạt được cao nhất ở nhóm sử dụng Buserelin mỗi ngày, tuy
nhiên cỡ mẫu của nghiên cứu khá nhỏ (Pirard và cs., 2005). Phác đồ GnRH
agonist trong hỗ trợ hoàng thể vẫn còn khá mới và cần được nghiên cứu thêm.
KẾT LUẬN
Hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong TTTON là cần thiết. Kết quả thành công tương
đương giữa progesterone dạng tiêm bắp và đặt âm đạo, nhưng bệnh nhân ưa
chuộng đường đặt âm đạo hơn. Trong hầu hết các nghiên cứu thử nghiệm lâm

sàng có nhóm chứng, không có sự khác biệt về tỉ lệ có thai giữa các phác đồ
progesterone đơn thuần, progesterone kết hợp hCG, progesterone kết hợp estradiol
và hCG đơn thuần. Sử dụng hCG làm tăng nguy cơ quá kích buồng trứng ở những
bệnh nhân nguy cơ cao. Hỗ trợ hoàng thể thường được bắt đầu sau khi chọc hút
trứng và không có bằng chứng ủng hộ cho việc kéo dài hỗ trợ hoàng thể sau thời
điểm thử thai dương tính.
Tuy nhiên, các nghiên cứu riêng lẻ có các giới hạn của nó so với các phân tích
gộp. Do vậy, về hỗ trợ hoàng thể trong thụ tinh trong ống nghiệm, vẫn còn nhiều
câu hỏi hơn là câu trả lời. Một số vấn đề cần nghiên cứu thêm để có kết luận xác
đáng như:
 Liều và thời điểm tối ưu bắt đầu progesterone
 Phác đồ hỗ trợ hoàng thể có khác nhau giữa phác đồ KTBT kết hợp GnRH
agonist và GnRH antagonist?
 Những bệnh nhân nào có lợi khi bổ sung estradiol vào hỗ trợ hoàng thể và
liều estradiol cần bổ sung là bao nhiêu?
 Vai trò của GnRH agonist trong hỗ trợ hoàng thể, những bệnh nhân nào có
ích lợi từ phác đồ này, cách sử dụng phác đồ này?
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Abate A, Perino M, Abate FG, Brigandi FG, Costabile L, Manti F.
Intramuscular versus vaginal administration of progesterone for luteal phase
support after IVF and ET. A comparative randomized study. Clin Exp Obstet
Gynecol 1999;26:203-6
2. Albano C, Grimbisis G, Smitz J, Riethmuller-Winzen H, Reissman T, Van
Steitergehm A et al. The luteal phase of nonsupplemental cycles after ovarian
superovulation with hMG and GnRH antagonist Cetrorelix. Fertil Steril
1998;70:357-9.
3. Anserini P, Costa M, Remorgida V, Sarli R, Guglielminetti E, Ragni N.
Luteal phase support in assisted reproductive cycles using either vaginal (Crinone
8%) or intramuscuclar (Prontogest) progesterone: results of a prospective
randomized study. Minerva Ginecol 2001;53:297-301

4. Araujo E Jr, Bernardini L, Frederik JL, Asch RH, Balmaceda JP. Prospective
randomized comparison of hCG versus intramuscular progesterone for luteal
phase support in IVF. J Assist Reprod Genet 1994;11:74-8
5. Artini PG, Volpe A, Angioni S, Galassi MC, Battaglia C, Genazzani AR. A
comparative, randomized study of three different progesterone support of the
luteal phase following IVF/ET program. J Endocrinol Invest 1995;18:51-6
6. Baruffi R, Mauri AL, Peterson CG, Felipe V, Franco JGJr. Effects of vaginal
progesterone administration starting on the day of oocyte retrieval on pregnancy
rates. J Assist Reprod Genet 2003;20:517-20.
7. Beckers ND, Macklon NS, Eijkemans MJ, Ludwig M, Felberbaum RE,
Diedrich K, Bustion S, Loumaye E, Fauser BC. Nonsupplemented luteal phase
characteristics after the administration of recombinant hCG, recombinant LH, or
GnRH agonist to induce final oocyte maturation in IVF patients after ovarian
stimulation with recombinant FSH and GnRH antagonist cotreatment. J Clin
Endocrinol Metab 2003;88:4186-4192
8. Belaisch-Allart, Testart J, Fries N, Forman RG, Frydman R. The effect of
dydrogesterone supplementation in an IVF programme. Hum Reprod 1987;2:183-
5
9. Belaisch-Allart J, DeMouzon J, Lapousterle C, Mayer M. The effect of hCG
supplementation after combined GnRH agonist/HMG treatment in an IVF
programme. Hum Reprod 1990;5:163-6
10. Bouckaert Y, Robert F, Englert Y, De Backer D, De Vuyst P, Delbaere A.
Acute eosinophilic pneumonia associated with IM of progesterone as luteal phase
support after IVF: case report. Hum Reprod 2004;19:1806-10
11. Bulletti C, de Zieg;er D, Flamigni C, Giacormucci E, Polli V, Bolelli G, et
al. Targeted drug delivery in gynecology: the first uterine pass effect. Hum Reprod
1997;12:1073-9
12. Buvat J, Marcolin G, Guittard C, Herbaut JC, Louvet AL, Dehaene JL.
Luteal support after luteinizing hormone-releasing agonist for IVF: superiority of
hCG over oral progesterone. Fertil Steril 1990;53:490-4

13. Chantilis SJ, Zeitoun KM, Patel SI, Johns DA, Madziar VA, McINtire DD.
Use of crinone vaginal progesterone gel for luteal support in IVF cycles. Fertil
Steril 1999;72:823-9
14. Chanson A, Germond M, Lagnaux Y, Singh L, Farina M, Raszka A, et al.
Comparison of two progesterone dose regimens for luteal phase support after ET :
a prospective randomized study. Hum Reprod 1996;11:170.
15. Check JH, Nowroozi K, Chase J, Nazari A, Callan C. Comparison of luteal
phase support with high- and low-dose progesterone therapy on pregnancy rates in
an IVF program. J In Vitro Fert Embryo Transf 1991;8:173-5
16. Claman P, Domingo M, Leader A. Luteal phase support in IVF using GnRH
analogue before ovarian stimulation: a prospective randomized study of hCG
versus intramuscular progesterone. Hum Reprod 1992;7:487-9
17. Daya S, Gunby J. Luteal phase support in assisted reproduction cycles.
Cochrane Database Syst Rev 2006
18. de Jong D, Macklon NS, Fauser BC. A pilot study involving minimal
ovarian stimulation for IVF : extending the “FSH window” combined with GnRH
antagonist Cetrorelix. Fertil Steril 2000;73:1051-4
19. Edwards RG, Streptoe PC, Purdy Jm. Establishing full-term human
pregnancies using cleaving embryos grown in vitro. Br J Obstet Gynaecol
1980;87:737-756
20. Fauser BC, Devroey P. Reproductive biology and IVF: ovarian stimulation
and luteal phase consequences. Trends ENdocrinol Metab 2003;14:236-242
21. Farhi J, Weissman A, Steinfeld Z, Shorer M, Nahum H, Levran D. Estradiol
supplementation during the luteal phase may improve the pregnancy rate in
patients undergoing IVF-ET cycles. Fertil Steril 2000;73:761-6
22. Friedler S, Raziel A, Schachter M, Strassburger D, Bukovsky I, Ron-EL R.
Luteal support with micronized progesterone following IVF using a down
regulation protocol with GnRH agonist: a comparative study between vaginal and
oral administration. Hum Reprod 1999;14:1944-8
23. Fujimoto A, Osuga Y, Fujiwara T, Yano T, Tsutsumi O, Momoeda M, et al.

HCG combined with progesterone for luteal support improves pregnancy rate in
patients with low late mid-luteal estradiol levels in IVF cycles. J Assist Reprod
Genet 2002;19:550-4
24. Golan A, Herman A, Soffer Y, Bukosky I, Caspi E, Ron-El R. HCG is a
better luteal support than progesterone in ultrashort GnRH agonist/menotrophin in
IVF cycles. Hum Reprod 1993;8:1372-5.
25. Hubayter ZR, Muasher SJ. Luteal supplementation in in vitro fertilization:
more questions than answers. Fertil Steril 2008;89:749-758
26. Humaidan P, Bredjaer HE, Bungum L, Bungum M, Grondahl ML,
Westergaard L, e al. GnRH agonist (buserelin) or hCG for ovulaion induction in
GnRH antagonist IVF/ICSI cycles: a prospective randomized study. Hum reprod
2005;20:1213-20
27. Jones GS, Garcia J, Acosta A. Luteal phase evaluation in IVF. In: Edwards
RG, Purdy JM, eds. Human conception in vitro. London: Academic Press,
1982:297-310
28. Jones Jr HW. What has happened? Where are we? Hum Reprod
1996;11(Suppl 1):7-24
29. Kleinstein J, Luteal Phase Study Group. Efficay and tolerability of vaginal
progesterone capsules (Utrogest 200) compared with progesterone gel (Crinone
8%) for luteal phase support during assisted reproduction. Fertil Steril
2005;83:1641-9
30. Kolibianakis EM, Bourgain C, Platteau P, Albano C, Van Steirteghem AC,
Devroey P. Abnormal endometrial development occurs during the luteal phase of
nonsupplemented donor cycles treated with recombinant FSH and GnRH
antagonists. Fertil Steril 2003;80:464-466
31. Kolibianakis EM, Schultze-Mosgaun A, Schroer A, Van Steirteghem A,
Devroey P, Diedrich K, et al. A lower pregnancy rate can be expected when
GnRH agonist is used for triggering final oocyte maturation instead of hCG in
patients undergoing IVF with GnRH antagonists. Hum Reprod 2005;20:887-92.
32. Kolibianakis EM, Venetis CA, Papanikolaou EG, Diedrich K, Tarlatzis BC,

Griesinger G. Estrogen addition to progesterone for luteal phase support in cycles
stimulated with GnRH analogues and gonadotrophins for IVF: a systematic review
and meta-analysis. Hum Reprod 2008;23:1346-1354
33. Lan VTN, Tuan PH, Canh LT, Tuong HM, Howles CM. Progesterone
supplementation during cryopreserved embryo transfer cycles: efficacy and
convenience of two vaginal formulations. Reprod Biomed Online 2008;17:318-
323
34. Lewin A, Benshushan A, Mezker E, Yanai N, Schenker JG, Goshen R. The
role of estrogen support during luteal phase of IVF-ET cycles: a comparative study
between progesterone alone and estrogen and progesterone dupport. Fertil Steril
1994;62:121-5.
35. Licciardi FL, Kwiatkowski A, Noyes NL, Berkeley AS, Krey LL, Grifo JA.
Oral versus intramuscular progesterone for IVF: a prospective randomized study.
Fertil Steril 1999;71:614-8
36. Ludwig M, Finas A, Katalinic A, Strik D, Kowalcek I, Schwartz P, et al.
Prospective, randomized study to evaluate the success rates using hCG, vaginal
progesterone or a combination of both for luteal phase support. Acta Obstet
Gynecol Scand 2001;80:574-82
37. Ludwig M, Schwartz P, Babahan B, Katalinic A, Weiss JM, Felberbaum R,
et al. Luteal phase support using either Crinone 8% or Utrogest: results of a
prospective, randomized study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;103:48-52
38. Lukaszuk K, Liss J, Lukaszuk M, Maj B. Optimization of estradiol
supplementation during luteal phase improves pregnancy rate in women
undergoing IVF-ET cycles. Fertil Steril 2005;83:1372-6
39. Macklon NS and Fauser BC. Impact of ovarian hyperstimulation on the
luteal phase. J Reprod Fertil 2000; suppl 55, 101-108.
40. Martinez F, Coroleu B, Parera N, Alvarez M, Traver JM, Boada M, et al.
HCG and intravaginal natural progesterone are equally effective for luteal phase
support in IVF. Gynecol Endocrinol 2000;14:316-20
41. Muasher S, Acosta AA, Garcia JE, Jones GS, Jones HW. Luteal phase serum

estradiol level and progesterone in IVF. Fertil Steril 1984;41:838-43
42. Nyboe Andersen A, Popovic-Todorovic B, Schmidt KT, Loft A, lindhard A,
Hojgaard A, et al. Progesterone supplementation during early gestations after IVF
or ICSI has no effect on the delivery rates: a randomized controlled trial. Hum
Reprod 2002;17:357-61
43. Penzias AS, Alper MM. Luteal support with vaginal micronized
progesterone gel in assisted reproduction. Reprod Biomed Online 2003;6:287-95
44. Perino M, Brigandi FG, Abate FG, Costabile L, Balzano E, Abate A.
Intramuscular versus vaginal progesterone in IVF: a comparative study. Clin Exp
Obstet gynecol 1997;24:228-31
45. Phy JL, Weiss WT, Weiler CR, Dmario MA. Hypersensitivity to
progesterone-in-oil after IVF and ET. Fertil Steril 2003;80:1272-5
46. Pirard C, Donnez J, Loumaye E. GnRH agonist as novel luteal support :
results of a randomized. Parallel group, feasibility study using intranasal
administration of buserelin. Hum Reprod 2005;20:1798-804
47. Pouly JL, Bassil S, Frydman R, Hedon B, Nicollet B, Prada Y, et al. Luteal
support after IVF: Crinone 8%, a sustained release vaginal progesterone gel,
versus, Utrogestan, an oral micronized progesterone. Hum Reprod 1996;11:2085-9
48. Posaci C, Smitz J, Camus M, Osmanagaoglu K, Devroey P. progesterone for
the luteal support of ART: clinical options. Hum Reprod 2000;15(Suppl):129-48
49. Pritts EA and Atwood AK. Luteal phase support in infertility treatment: a
meta-analysis of the randomized trials. Hum Reprod 2002;17:2287-2299.
50. Schmidt KL, Ziebe S, popovic B, Lindhard A, Loft A, Andersen AN.
Progesterone supplementation during early gestation after IVF has no effect on the
delivery rate. Fertil Steril 2001;75:337-41
51. Simunic V, Tonic V, Tomic J, Nizic D. Comparative study of the efficacy
and tolerability of two vaginal progesterone formulations, Crinone 8% gel and
Utrogestan capsules, used for luteal support. Fertil Steril 2007;87:83-7
52. Smitz J, Devroey P, Camus M, Deschacht J, Khan I, Staessen et al. The
luteal phase and early pregnancy after combined GnRH agonist / HMG treatment

for superovulation in IVF or GIFT. Hum Reprod 1988;3:585-90
53. Smith EM, Anthony FW, Gadd SC, Masson GM. Trial of support treatment
with human chorionic gonadotrophin in the luteal phase after treatment with