Ngoại di truyền trong các bệnh lý bẩm sinh và rối loạn phát triển lan tỏa pot

Ngoại di truyền trong các bệnh lý bẩm
sinh và rối loạn phát triển lan tỏa

I. Giới thiệu:
Cho đến nay, đã có nhiều bệnh lý được xem là kết quả của sự tương tác giữa các
yếu tố môi trường và di truyền. Tuy nhiên, cơ chế tác động giữa gen và các yếu tố
môi trường vẫn đang còn được nghiên cứu chi tiết hơn.
Trong thời gian gần đây, một khái niệm mới đã được đưa ra với tên gọi “cơ chế
ngoại di truyền”, cơ chế này có thể gây ảnh hưởng đến chức năng của gen và có
thể chịu tác động từ các yếu tố môi trường. Từ đây, một câu hỏi đã nảy sinh – liệu
mối tương tác môi trường – gen thông qua cơ chế ngoại di truyền có liên quan với
các bệnh lý về tâm thần và phát triển thần kinh hay không?
Vậy ngoại di truyền là gì? Có thể hiểu đây là một cơ chế nội tại có khả năng làm
thay đổi chức năng gen thông qua tác động trên ADN về mặt hóa học hoặc thông
qua ảnh hưởng trên các protein histone (thành phần trong cấu trúc của
chromosome) mà không làm thay đổi trình tự của chuỗi ADN. Nếu xem trình tự
chuỗi ADN là các nốt trên một bản nhạc thì yếu tố ngoại di truyền là các nốt chốt,
nốt cách giúp cho thấy cách mà giai điệu của bài nhạc sẽ được chơi.
Bài viết này sẽ xoay quanh các bệnh lý bẩm sinh và các rối loạn phát triển lan tỏa
liên quan với các rối loạn ngoại di truyền.
II. Các bệnh lý bẩm sinh liên quan hiện tượng in dấu bộ gen:
In dấu bộ gen là một hiện tượng di truyền đặc trưng bởi hiện tượng một số gen,
theo một cách thức chuyên biệt, được biểu hiện chỉ ở bố hoặc mẹ. Đây là một
trong những ví dụ đầu tiên về hiện tượng ngoại di truyền được phát hiện ở con
người. Trong hiện tượng này, một trong số hai alen từ bố và mẹ sẽ bị bất hoạt
thông qua cơ chế ngoại di truyền. Một ví dụ cụ thể là hiện tượng in dấu di truyền ở
gen SNRPN nằm trên nhiễm sắc thể (NST) 15q12, thông thường thì alen có nguồn
gốc từ mẹ sẽ bị bất hoạt và alen từ bố được thể hiện. Ngược lại, gen UBE3A, nằm
trên cùng NST với SNRPN, lại có hiện tượng in dấu trái ngược (alen từ mẹ được
thể hiện, từ bố bị bất hoạt). Nếu một nguyên nhân nào đó làm mất nhánh NST 15
nguồn gốc từ bố hoặc hiện tượng methyl hóa bất thường trên alen có nguồn gốc từ

bố sẽ gây ra hội chứng Prader-Willi, một bệnh lý thể hiện bất thường phát triển
thần kinh kèm béo phì. Trong khi đó, các bất thường trên nếu xảy ra trên nhánh
NST 15 nguồn gốc từ mẹ lại gây ra hội chứng Angelman, một bệnh lý với bất
thường phát triển thần kinh kèm những cơn co giật nặng.
Cho đến nay, hơn 100 gen có liên quan hiện tượng in dấu đã được phát hiện. Các
gen này không hẳn được phân bố xuyên suốt bộ gen người mà thay vào đó, chúng
thường tập trung tại một số vùng nhất định.

Hình 1: Những rối loạn ngoại di truyền được phát hiện trong các bệnh lý bẩm sinh.
A: khiếm khuyết trong in dấu di truyền: in dấu di truyền đề cập đến hiện tượng biểu hiện đ
ơn alen.
Trong đó, alen bị bất hoạt có vùng xúc tác tương ứng bị methyl hóa (hình tròn b
ị bôi đen), trong
khi đó, alen được biểu hiện có vùng xúc tác tương ứng không bị methyl hóa.
Ở một số bệnh nhi, cả
hai vùng xúc tác cùng bị methyl hóa, dẫn đến cả hai alen cùng không thể hiện gen tương ứng.
B: khiếm khuyết trong bất hoạt NST X. Ở nữ, thông thư
ờng một trong hai NST X sẽ bị bất hoạt.
Trong một số bệnh lý hiếm ở nhi, cả hai NST X cùng đư
ợc hoạt hóa dẫn đến chậm phát triển tâm
thần nặng.
C: khiếm khuyết trong methyl hóa ADN . ADN được methyl hóa nhờ những men chuyên bi
ệt,
chẳng hạn như DNA methyl transferase. Trong một số bệnh lý, DNA không đư
ợc methyl hóa tại
một số vùng gen nhất định.
D: khiếm khuyết protein gắn kết ADN methyl hóa. Gen bị ức chế thông qua cơ ch
ế ngoại di truyền
nhờ một số protein nhất định, ví dụ như protein gắn kết methyl-CpG. Trong m
ột số bệnh lý, chẳng

hạn như hội chứng Rett, đột biến ở protein 2 gắn kết methyl CpG đã d
ẫn đến thất bại trong ức chế
gen đích.
III. Bệnh lý bẩm sinh liên quan bất hoạt nhiễm sắc thể X (NST X)
NST giới tính X mang một số lớn gen, trong khi NST giới tính Y chỉ có rất ít gen,
kết quả là nữ sẽ có nhiều gen hơn nam. Để bù trừ cho sự khác biệt này, một trong
hai NST X ở nữ thông thường sẽ bị bất hoạt. Hiện tượng bất hoạt này được chọn
ngẫu nhiên (nhánh từ bố hay nhánh từ mẹ) từ rất sớm trong quá trình phát triển
phôi thai. Nếu hiện tượng bất hoạt không xảy ra, thai không thể phát triển. Một số
nghiên cứu trên động vật đã chứng tỏ giả thuyết trên.
Dù vậy, bào thai nữ có thể vẫn phát triển và được sinh ra nếu có một NST X rất
nhỏ, ngay cả nếu hiện tượng bất hoạt NST X nêu trên không xảy ra, và, hậu quả là
cả hai NST X cùng được hoạt hóa. Tuy nhiên, những trẻ này thường chậm phát
triển tâm thần nặng. Điều này cũng gợi ý cho thấy rằng việc biểu hiện quá mức
những gen liên kết giới tính X trên vùng NST X rất nhỏ đó lại có tác động rất lớn.
IV. Bệnh lý bẩm sinh liên quan với khiếm khuyết trong cơ chế ngoại di truyền
Những tiến bộ gần đây về lĩnh vực ngoại di truyền đã giúp xác định nhiều protein
liên quan đến điều hòa gen theo cơ chế ngoại di truyền, bao gồm cả các men có
nhiệm vụ chuyển nhóm methyl lên chuỗi ADN (được gọi là methylase). Đột biến
men methylase, chẳng hạn như men DNMT3B, dẫn đến bệnh lý suy giảm miễn
dịch bẩm sinh, kèm hội chứng bất ổn vùng trung tiết.
Protein gắn kết methyl-CpG (MBDs) cũng là một protein chi phối hiện tượng
ngoại di truyền. Đột biến trên MBD gây ra rối loạn phát triển thần kinh liên kết
NST X (hội chứng Rett) đặc trưng bởi biểu hiện tự kỷ, động kinh, bất thường cử
động bàn tay.
V. Các rối loạn phát triển lan tỏa liên quan khiếm khuyết trong cơ chế ngoại
di truyền
Các nghiên cứu trên chuột ghi nhận những bất thường methyl hóa ADN xảy ra ở
nhu mô não trong vài tuần đầu sau sinh ở chuột con khi không được mẹ chăm sóc,
từ đó dẫn đến những bất thường trong hành vi ở giai đoạn nhũ nhi. Điều này gợi ý

cho thấy những rối loạn phát triển thần kinh lan tỏa ở loài người xảy ra không chỉ
đơn giản do thay đổi trình tự ADN mà còn có thể do bất thường ngoại di truyền
dưới tác động của yếu tố môi trường.
Các yếu tố dinh dưỡng cũng có thể làm thay đổi hệ thống ngoại di truyền. Acid
folic là một cơ chất cần thiết cho việc methyl hóa ADN, và việc cung cấp quá mức
acid này cho chuột trong giai đoạn mang thai đã gây ra những bất thường methyl
hóa trên gen quy định sắc tố ở bào thai. Ngược lại, thiếu acid folic cũng dẫn đến
việc thể hiện quá mức các gen in dấu ở chuột. Các cơ chất cần thiết trong việc
methyl hóa ADN (acid folic, vitamin B6, vitamin B12, S-adenosyl methionine) có
hiệu quả trong điều trị theo kinh nghiệm những rối loạn tự kỷ và trầm cảm.


Hình 2: tác động của ngoại di truyền trong phát triển bào thai. Giả thuyết gần đây cho rằng t
ình
trạng dinh dưỡng kém trong giai đoạn bào thai sẽ gây bất hoạt các gen có tên gọi là “gen kinh t
ế”
thông qua cơ chế ngoại di truyền, dẫn đến các hội chứng chuyển hóa ở lứa tuổi thanh - thi
ếu
niên, từ đó dẫn đến béo phì

VI. Triển vọng tương lai
Methyl hóa ADN thay đổi rất nhiều trong bước biệt hóa tế bào ở giai đoạn phát
triền sớm. Ở bước này, những gen đa năng bị bất hoạt thông qua cơ chế ngoại di
truyền, tùy theo loại tế bào, và tính ổn định trong các kiểu bất hoạt trên giúp các
gen này không có những kiểu biểu hiện bất thường ở những kiểu tế bào khác nhau.
Nếu không có hiện tượng này, hiện tượng biệt hóa tế bào không xảy ra cũng như
sẽ dẫn đến khuynh hướng hình thành ung thư.
Tuy nhiên, sự kiểm soát thông qua ngoại di truyền có thể thay đổi theo từng giai
đoạn khác nhau trong suốt thời gian sống do yếu tố môi trường. Một sang chấn do
môi trường (VD, sang chấn tâm lý) có thể thay đổi sự methyl hóa ADN ở tế bào

não sau sinh ở chuột, đã gợi ý hiện tượng tương tự có thể xảy ra ở người. Nếu
chúng ta có thể hiểu rõ hơn về vai trò của ngoại di truyền trong các bệnh lý phát
triển lan tỏa, chúng ta có thể xác định các yếu tố môi trường liên quan và định
hướng cho các biện pháp điều trị mới.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Kubota T. Epigenetics in congenital diseases and pervasive developmental
disorders. Environ Health Prev Med (2008), 13: 3-7
2. Qiu J. Epigenetics: unfinished symphony. Nature (2006), 441: 143-5
3. Wolff GL, Kodell RL, Moore SR, Cooney CA. Maternal epigenetics and methyl
supplements affect agouti gene expression in Avy/a mice. FASEB J (1998), 12:
949-57
Reik W. Stability and flexibility of epigenetic gene regulation in mammalian
development. Nature (2007), 447: 425-32