Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của viêm màng não do nấm cryptococcus neoformans ở bệnh nhân HIVAIDS

1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Nấm Cryptococcus neoformans (C. neoformans) là căn nguyên hàng đầu
gây viêm màng não ở bệnh nhân AIDS [63]. Đây là một bệnh nhiễm trùng của
hệ thần kinh trung ương với các đặc điểm của viêm màng não tăng tế bào
lympho. Bệnh có tỉ lệ tử vong cao và có thể để lại những di chứng như mù, rối
loạn tâm thần, liệt…nếu không được chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời [21].
C. neoformans là một loại nấm có khả năng gây bệnh cả ở người và
động vật. Loại nấm này thường phát triển ở trong phân chim bồ câu, cũng có
thể phân lập được trong gỗ mục của cây bạch đàn và một số loài cây ở Nam Mỹ
[40]. Bệnh không lây truyền từ động vật sang người. Người nhiễm bệnh do tiếp
xúc trực tiếp hoặc do hít phải bào tử nấm phát tán trong không khí, có trường
hợp lây qua ghép tạng khi tạng ghép lấy ở người bị nhiễm nấm. C. neoformans
thường gây bệnh trên những cơ địa suy giảm miễn dịch, đặc biệt là trên bệnh
nhân nhiễm HIV/AIDS, nó có thể gây bệnh ở hầu hết các cơ quan như: viêm
màng não, nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, nhiễm trùng da, viêm gan, viêm cơ
tim, viờm phỳc mạc vv…, trong đó viêm màng não là thể bệnh thường gặp
nhất [48], [52], [71].
Bệnh được tìm thấy ở khắp các khu vực trên thế giới với tỉ lệ nhiễm và
tử vong là khác nhau. Ở các nước phát triển, tỉ lệ bệnh vào khoảng 5-10%.
Tại Mỹ, châu Âu, châu Úc, tỉ lệ viêm màng não do nấm C. neoformans ở bệnh
nhân HIV/AIDS hiện nay khoảng 5- 10 %, tỉ lệ tử vong vào khoảng 6% [7],
[40]. Ở vựng chõu Phi cận Sahara viêm màng não do nấm C. neoformans là
căn nguyên chớnh gõy tử vong ở bệnh nhân HIV/AIDS, tỉ lệ mắc rất cao, tới
64-91% và tỉ lệ tử vong vào khoảng 30-50%, đặc biệt ở vùng Zimbabwe tỉ lệ
lên tới 45% [40], [53]. Ở Đông Nam Á tỉ lệ bệnh là 25 -30% [34]. Ở Thái
Lan là 19-38% [53].

2

Tại Việt Nam, trong một nghiên cứu trên bệnh nhân AIDS tại Bệnh
viện Bệnh Nhiệt đới TP. Hồ Chí Minh vào năm 2003 cho thấy tỉ lệ mắc bệnh
vào khoảng 12,2%, tỉ lệ tử vong bởi viêm màng não do nấm C. neoformans
chiếm tới 17 % căn nguyên gõy tử vong do nhiễm trùng cơ hội ở bệnh nhân
AIDS [4], ở miền Bắc chưa có con số thống kê rõ ràng.
Cho đến nay, mặc dù đã được tiếp cận điều trị, tỉ lệ tử vong và di chứng
của bệnh vẫn rất cao. Để có thể tìm hiểu sâu hơn về đặc điểm bệnh, khả năng
đáp ứng với điều trị nhằm hướng tới kiểm soát tốt hơn, giảm tỉ lệ nhiễm và tử
vong của viêm màng não do C. neoformans ở bệnh nhân HIV/ AIDS, chúng
tôi tiến hành nghiên cứu này với 2 mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của viêm màng não
do nấm Cryptococcus neoformans ở bệnh nhân HIV/AIDS.
2. Bước đầu đánh giá kết quả điều trị viêm màng não do nấm
Cryptococcus neoformans ở bệnh nhân HIV/AIDS.










3
Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. Đặc điểm sinh vật học của nấm Cryptococcus neoformans
1.1.1 Lịch sử phát hiện

Cryptococcus neoformans là một loại nấm men được phát hiện lần đầu
tiên vào năm 1894 ở Ý bởi F. Sanfelice từ một loại nước ép quả đào. Cùng năm
đó, trong một nghiên cứu bệnh học ở Đức, Otto Busse phân lập được nấm từ
tổn thương xương chày của một bệnh nhân và lần đầu tiên C. neoformans được
xác định là một tác nhân gây bệnh cho con người. Một năm sau, bác sĩ phẫu
thuật Abraham Buschke cũng phân lập được loại nấm này từ một bệnh nhân
tương tự [45], [52], [76].
Những năm sau đú, đã có nhiều báo cáo về loại nấm này trờn các bệnh
nhân ung thư. Năm 1905, Von Hansemann đã giới thiệu ca bệnh viêm màng
não do nấm C. neoformans đầu tiên [52]. Tiếp theo đó, người ta mô tả những
ca nhiễm trùng do C. neoformans ở phổi, thận và nhiều cơ quan khác. Ban
đầu, loại nấm này mang nhiều tên gọi khác nhau như: Saccharomyces
hominis, Cryptococcus hominis, Torula histolytica, Debaryomyces hominis.
Sau đó, tên nấm được thống nhất gọi là Cryptococcus neoformans theo tác giả
F. Sanfelice [22], [45].
Trước đây, người ta cho rằng nấm C. neoformans có 2 giống, đó là
C. neoformans var. neoformans (gồm các typ huyết thanh (gọi tắt là typ) A, D,
AD) và C. neoformans var. gattii (gồm các typ B, C). Hiện nay, người ta đã
khẳng định có 3 giống C. neoformans là grubii (typ A), gattii (typ B, C) và
neoformans (typ D), trong đó C. neoformans var. gattii đang dần được coi là một
loài riêng biệt gọi tên là C. bacillisporus. Nấm C. neoformans var. neoformans
còn được gọi là Filobasidiella neoformans [45], [52], [67].

4
1.1.2. Đặc điểm sinh vật học.
1.1.2.1. Đặc điểm hình thể.
C. neoformans là một loại nấm có hình thái thay đổi tùy theo điều kiện
sống hoặc nuôi cấy [9].
Kiểu hình thái chính của C. neoformans là nấm men, đường kính tế bào
khoảng 5-10 àm, được bao ngoài bởi một nang (capsule) hình cầu hoặc hình

bầu dục, kích thước nang thay đổi từ 1-50 àm [52], [62].


Hình ảnh nấm C.neoformans dạng men
khi nhuộm mực tàu
Trích ảnh: Gross L, PLoS Biology Vol.
4/12/2006, e427.
Hình ảnh dạng sợi của nấm
C.neoformans khi nuôi cấy ở 25
0
C
Trích ảnh : VTCC-Y-0479
Hình 1. Hình ảnh nấm C. neoformans

Khi nhuộm Gram, tế bào nấm bắt màu Gram dương với những tế bào
nấm hình bầu dục, được bao quanh bởi một vách mỏng, đường kính thay đổi.
Có những tế bào nấm nảy chồi có thể quan sát được. Khi nhuộm bằng mực
tàu, C. neoformans xuất hiện như những vòng tròn có quầng sáng bao quanh
trên nền tối [47].
Trong những điều kiện nhất định (khi nuôi cấy ở 25
0
C, với điều kiện
dinh dưỡng thấp, khô, trong bóng tối và có sự kích thích của pheromone),

5
nấm C. neoformans có những kiểu hình dạng khác như hình sợi và giả sợi. Ở kiểu
hình giả sợi, các sợi nấm có thể uốn quăn lại, hoặc thẳng, hoặc hình vòng với độ
dài từ 15-150àm và chúng phân nhánh với số lượng nhánh khác nhau [54], [75].
1.1.2.2. Tính chất nuôi cấy
C. neoformans có thể mọc trên môi trường thạch Sabouraud dextrose, thạch

máu cừu, thạch chocolate và các môi trường khác ở nhiệt độ từ 20-37
0
C trong
vòng 48h - 72h. Tuy nhiên, nhiệt độ thích hợp nhất cho nấm phát triển là 37
0
C
[52], [54]. C. neoformans phát triển tốt trong môi trường chứa khoảng 5 % CO
2
,
pH hơi kiềm và một lượng nhỏ chất sắt. Môi trường nuôi cấy có một lượng nhỏ
chất sắt có tác dụng kích thích tổng hợp các capsule của nấm [52], [ 79].
Trên môi trường thạch Sabouraud dextrose ở 25-37
0
C, nấm C. neoformans
mọc thành các khuẩn lạc lồi, mịn, nhày, màu trắng hoặc màu kem, đường kính có
thể đến vài milimet [52], [61]. Trên môi trường thạch Niger Seed, nấm mọc thành
những khuẩn lạc lồi, nhày và có màu vàng hoặc vàng nâu [76].


Khuẩn lạc nấm C.neoformans trên
thạch Bird Seed
Trích ảnh: Mycology online
Khuẩn lạc nấm C. neoformans trên
thạch Sabouraud
Trích ảnh: Red Book Online Visual
Library, 2009
Hình 2. Khuẩn lạc nấm C. neoformans trên môi trường nuôi cấy

C. neoformans tăng trưởng nhanh hay chậm phụ thuộc vào chủng và
điều kiện nuôi cấy. Một vài môi trường có chứa chất xycloheximid, nồng độ

glucose cao hoặc sự có mặt của một số vi khuẩn như Pseudomonas

6
aeruginosa, Bacillus subtilis và Proteus vulgaris cũng có khả năng ức chế sự
phát triển của nấm [76].
Các yếu tố như nhiệt độ, nồng độ thẩm thấu, nồng độ CO
2
, độ pH ảnh
hưởng tới sự phát triển của các capsule. Nhiệt độ cao từ 39 - 40
0
C hoặc quá
thấp ức chế sự tăng trưởng của nấm. Nồng độ CO
2
ở mức sinh lý làm tăng tổng
hợp và kích thước capsule, ở nồng độ CO
2
cao nấm chỉ sản suất các capsule với
kích thước nhỏ. Môi trường có độ thẩm thấu cao (chứa glucose 16% hoặc
NaCl 2,9%), hoặc pH acid sẽ làm giảm sản xuất các capsule [52], [79], [80].
1.1.2.3. Tính chất hóa sinh
Tính chất hóa sinh có sự khác nhau giữa các chủng nấm, điều này có
thể được sử dụng làm các xét nghiệm để nhận biờt chủng nấm gây bệnh trên
bệnh nhân. Tất cả các loài C.neoformans đều không lên men với lactose,
maltose, galactose, trehalose, dulcite, salicin, sorbitol, adonitol hoặc inulin; nấm
có khả năng thủy phân tinh bột, đồng hóa inositol, sản xuất protease [52], [61].
C. neoformans var. gatti kháng với canavanine và có khả năng đồng
hóa glycin nên phát triển trên môi trường canavanine glycine bromothymol
blue, chúng làm thay đổi màu của môi trường từ màu vàng sang màu xanh,
còn C. neoformans var. neoformmans thì không có tính chất này [52], [76].
C. neoformans có khả năng tổng hợp creatinin determinase, urease và

diphenol oxidase [52].
1.1.2.4. Kháng nguyên và yếu tố độc lực
Các chủng C. neoformans khác nhau về độc tính đối với động vật. Độc
tính của nấm là do nhiều yếu tố gây nên, độc tố làm tăng mức độ sinh bệnh
của nấm. Các yếu tố độc lực của nấm C. neformans được nhắc đến ở đõy bao
gồm: capsule, các sản phẩm cryptoccocal (polysaccharide capsule và các
thành phần ngoại tế bào), melanin, manitol và các yếu tố như superoxide
dismutase, proteases, phospholipase B, và lysophospholipase [44].

7
a. Capsule (nang)
Yếu tố độc lực chính của C. neoformans là những polysaccharides của
capsule mà thành phần chính là glucuronoxylomannan (GXM), ngoài ra cũn
cú galactoxylomannan (GalXM) và mannoprotein (MP). Các capsule được
tổng hợp từ tế bào chất của tế bào nấm, kích thước thay đổi tùy thuộc vào
chủng và điều kiện môi trường phát triển [28], [76], [62]. Vào năm 2004,
Zaragoza đã nghiên cứu và nhận thấy rằng nồng độ glucose cao có tác dụng
ức chế sự phát triển của capsule trong khi môi trường cú ớt dinh dưỡng với
mật độ loãng của dextrose ở pH 7,3 có tác dụng tăng cường sản xuất các
capsule [79]. Rất khó để có thể nghiên cứu cấu trúc của các capsule bởi vì các
kỹ thuật kính hiển vi điện tử đã làm thay dổi cấu trúc của tế bào nấm men, bởi
vậy người ta xác định các thành phần của capsule bằng kỹ thuật cộng hưởng
từ hạt nhân [25], [76].
Capsule có tác dụng giúp tế bào nấm né tránh sự thực bào của đại thực
bào, bạch cầu mono và bạch cầu trung tính bằng cách trình bày một bề mặt
làm cho các tế bào thực bào không thể nhận biết và tiêu diệt được. Các
capsule của tế bào nấm tích điện õm trờn bề mặt và gây ra một lực đẩy tĩnh
điện giữa các vi sinh vật, vì vậy làm giảm khả năng gắn kết và thực bào của
các tế bào thực bào [44]. Mặt khác, các capsule ngăn cản cảm ứng trực tiếp
của cơ thể vật chủ với các thành phần của tế bào nấm, làm sản xuất thiếu các

cytokine. TNFα là cần thiết cho phản ứng miễn dịch bảo vệ cơ thể chống lại
C. neoformans, sự sản xuất thiếu TNFα sẽ ngăn chặn phản ứng miễn dịch của
cơ thể và làm cho bệnh tiến triển nặng lên. Vai trò của IL-1β4, IL-6 trong
phản ứng miễn dịch chống lại C. neoformans còn chưa được xác định rõ
nhưng có nhiều khả năng sự thiếu hụt của 2 cytokin này làm giảm đáp ứng
miễn dịch của vật chủ và tạo điều kiện thuận lợi cho nhiễm cryptoccoci [44].
Như vậy, các capsule là cần thiết giỳp cho tế bào nấm sống sót được trong các

8
tế bào thực bào. Nó cũn có tác dụng hoạt hóa bổ thể, làm giảm đáp ứng với
kháng thể và ức chế di chuyển bạch cầu [23], [24], [52], [76].
Người ta nghiên cứu và thấy rằng các capsule được phân tách một cách
tự do hoặc các capsule đột biến có độc tính kém hơn capsule của các chủng
hoang dại. Những ca bệnh do nhiễm các capsule tự do hoặc các capsule nhỏ
có một đáp ứng viêm mạnh từ phía vật chủ và ít gây bệnh nặng hơn. Kích
thước của các capsule trong ống nghiệm và trong cơ thể sống khác nhau làm
cho độc lực cũng khác nhau nhưng độc lực không tương quan hoàn toàn với
kích thước capsule. Capsule là cần thiết nhưng một mình nó không đủ khả
năng gây bệnh [52].
Capsule được mã hóa bởi các gene cap10, cap59, cap60 và cap64.
Gene đầu tiên của capsule được tìm thấy là gene cap59, nó có mặt ở tất cả các
giống C. neoformans, nó quy ước kiểu hình và độc tính của nấm. Nếu thiếu
một gene capsule nào đó do kết quả của đột biến, các tế bào nấm sẽ dễ dàng
bị bắt và nuốt bởi bạch cầu trung tính và đại thực bào có mặt trong máu. Chức
năng của các gen capsule, đặc biệt gene cap59 là trao đổi chất với ngoại bào
hoặc tiết một số hợp chất, chủ yếu là GXM [28], [29], [52].
Cả 3 kháng nguyên GXM, GalXM, MP đều phân tách được từ môi
trường nuôi cấy nhờ phương pháp lọc tủa với ethanol và một số hợp chất khác
nhau của hexadecyltrimethylammonium bromide và chúng khác nhau giữa
các týp huyết thanh, trong đó GXM và MP có hiệu quả riêng rẽ trên hệ thống

miễn dịch [17].
GXM (glucuronoxylomannan) là kháng nguyên cơ bản , đặc trưng cho
từng týp huyết thanh, là cấu trúc lớp ngoài của capsule. Người ta dựa vào
kháng nguyên này để phân C. neoformans ra thành các týp A, B, C, D, AD.
Người ta có thể tạo được kháng thể đơn dũng khỏng lại GXM tinh khiết hoặc
kết hợp, phản ứng đặc biệt với GXM trong enzyme miễn dịch. Các tài liệu

9
này chứng minh vai trò quan trọng của GXM trong việc quy định tính đặc thù
của các týp huyết thanh. Cấu tạo của GXM bao gồm các thành phần liên kết
với nhau là α-D-mannopyranan, β-D-xylopyranosyl (Xylp), P-D-
glucopyranosyluronic acid (GlcpA) và 6-O-acetyl substituents. Tùy theo cách
sắp xếp với số lượng khác nhau của các thành phần trên mà tạo ra các kiểu
typ huyết thanh khác nhau [17].
GXM dưới điều kiện thích hợp có tác dụng ức chế cả đại thực bào và
sản xuất kháng thể. Sự khác nhau về độc tính giữa các chủng của typ A tương
quan với khả năng chống lại đại thực bào phế nang chứ không phải sự khác
biệt về kích thước các capsule hay mức độ thực bào. Đây là một chất hoạt hóa
mạnh của con đường bổ thể, làm lắng đọng iC3b và các chất gây opsonin ở
bên trên và bên trong các capsule [52].
MP (mannoprotein) thu được từ chất lọc môi trường nuôi cấy và nó cũng
được tìm thấy trong sản phẩm phân cắt vách tế bào nấm bởi phương pháp cơ
học. MP được cấu tạo từ rất nhiều phân tử Manose, ngoài ra cũn cú cỏc phân tử
Gal, Xyl. MP là kháng nguyên thứ yếu, tham gia vào đáp ứng miễn dịch qua
trung gian tế bào, chịu trách nhiệm cho phản ứng quá mẫn muộn, kháng thể
kháng lại MP được tìm thấy trong huyết thanh của người [17].
GalXM cũng giống như MP, là một kháng nguyên thứ yếu, đây là một
loại kháng nguyên hòa tan liên kết với vỏ của tế bào nấm. GalXM được cấu
tạo bởi Xyl, Man, và Gal. Kháng thể đơn và đa dũng đó dược sử dụng để
nhận biết sự có mặt của GalXM trên bề mặt tế bào nấm, tuy nhiên vai trò của

kháng nguyên này trong miễn dịch còn chưa được chứng minh [17].
Như vậy đáp ứng miễn dịch chủ yếu trong nhiễm nấm C. neoformans là
qua trung gian tế bào và tế bào T đóng vai trò quan trọng [17], [52], [76].
Hiện nay người ta còn tinh chế được từ môi trường nuôi cấy một loại
kháng nguyên mới, bản chất là glycoprotein có tính acid và có khối lượng 115

10
kDa. Nó ngưng kết với một loại kháng thể đơn dòng mà phản ứng yếu ớt với
manoprotein. Trên test miễn dịch, huyết thanh bệnh nhân phản ứng mạnh mẽ
với kháng nguyờn này [52].
b. Manitol
Trong ống nghiệm và cả cơ thể sống, C. neoformans tổng hợp và sử dụng
manitol qua cơ chế loại polyo. Những nghiên cứu trong phòng thí nghiệm đưa ra
giả thuyết rằng khả năng tổng hợp và tích lũy manitol của C. neoformans là cần
thiết cho chủng hoang dại tồn tại và thích ứng với điều kiện môi trường [52].
Manitol dehydrogenase được tìm thấy ở nấm C. neoformans có tác dụng
tăng cường hoạt động của các gen. Qua nghiên cứu, người ta phát hiện thấy
manitol hoạt động như một chất thẩm thấu nội bào [79]. Một đột biến gây sản
xuất thiếu manitol sẽ gây cản trở hoạt động của tế bào nấm trong phản ứng
ngăn cản sự thực bào của bạch cầu đa nhân và đại thực bào của người. Như
vậy, manitol được sản xuất bởi tế bào nấm sẽ tích lũy lại bên trong tế bào tạo
một áp suất bên trong tế bào. Nồng độ cao của manitol ở trong hệ thần kinh
trung ương góp phần dẫn đến phự nóo. Mặt khác manitol có khả năng loại trừ
các gốc hydroxyl, C. neoformans sản xuất D-manitol giúp bảo vệ chúng khỏi
tác dụng oxy hóa. Manitol còn có tác dụng bảo vệ nấm trước tác hại của nhiệt
độ môi trường, áp suất thẩm thấu và các phản ứng oxy hóa [73].
c. Phenoloxydase hoạt động
C. neoformans sản xuất phenoloxyddase là một enzyme có khả năng
chuyển hóa các chất hydroxybenzoic bao gồm cả các cathecholamine như 3,4-
dihydroxyphenylalanine thành sắc tố nâu hoặc đen [52]. Việc sản xuất enzyme

phenoloxydase là tiêu chuẩn chính cho phép nhận biết nấm C. neoformans
bằng mắt thường vì trên thực tế nấm mọc thành khuẩn lạc có sinh sắc tố màu
vàng nâu. Sắc tố được sản xuất trong môi trường acid cafeic, môi trường có
dihydroxyphenylalanine (DOPA), hoặc bất cứ môi trường nào có hợp chất

11
phenonic và tiền chất melanin vi khuẩn như Homogentesic Acid (HGA) [27].
Enzyme này tham gia vào việc sản xuất melanin [55] và phân hủy gỗ thành
chất mùn. Enzyme này là một thành phần của họ laccase và gene quy định nó
là CNLAC1. Người ta đã nghiên cứu và chỉ ra rằng việc tổn hại của gene
CNLAC1 sẽ dẫn đến việc mất độc tính của C. neoformans [72]. Hoạt động của
gene bị ức chế bởi nồng độ glucose cao và cũng bị ức chế trong giai đoạn sinh
sản, giai đoạn sợi của nấm [76].
Melanin là sắc tố có nguồn gốc sinh học, nó khu trú ở trong vách tế bào
nấm [54]. Loại sắc tố này có cấu trúc hóa học chưa được xác định và tính chất
vật lý không ổn định. Melanin có thể giúp cho nấm C. neoformans kháng lại
tác dụng của hợp chất chống nấm (tế bào nấm men sản xuất được melanin ít
nhạy cảm với amphotericin B hơn), chống oxy hóa, ức chế thực bào. Chất
này giúp cho sự ổn định của thành tế bào nấm, bảo vệ chống lại nhiệt độ quỏ
núng hoặc quá lạnh, điều đó rất quan trọng với nấm C. neoformans khi nó
tiếp xúc với hệ thống miễn dịch của cơ thể vật chủ. Chất melanin được sản
xuất bởi C. neoformans ở ngoài môi trường có tác dụng như một chất bảo vệ
chống lại tia UV hoặc nhiễm độc nặng [32], [76].
Melanin còn giải thích cho ỏi tớnh của tế bào nấm đối với hệ thần kinh
trung ương. Điều đó có nghĩa rằng nồng độ cao chất cathecholamin trong cỏc
nhõn xám có thể là nguyên nhân hướng thần kinh của vật chủ là người [76].
Để tăng sự tổng hợp chất melanin, người ta nuôi cấy nấm trong môi
trường có một lượng nhỏ acid cafeic [76].
d. Các yếu tố khác
Ngoài những yếu tố độc lực chính đã nói ở trên, cũn cú một vài yếu tố

khác cũng đóng góp vào vai trò gây độc của nấm C. neoformans như
proteinase có khả năng phá hỏng mô hoặc protein thể dịch của cơ thể vật chủ.
Trong môi trường nuôi cấy, nấm cũn cú khả năng sản xuất một loại protease

12
có khả năng tiêu hóa casein. Khi nuôi cấy trên thạch lòng đỏ trứng, nấm còn
sản xuất đượcphospholipase, lysophospholipase, và lysophospholipase -
transacylase. Phospholipase có thể phá vỡ màng tế bào của động vật có vú,
cho phép các tế bào nấm men xâm nhập vào cỏc mụ của vật chủ [14], [44].
1.1.3. Sức đề kháng
C. neoformans là một sinh vật sống hoại sinh, ngoài cơ thể vật chủ,
chúng có thể sống tự do bên ngoài môi trường. Nấm có thể được tìm thấy ở
khắp cỏc vựng trờn thế giới. Chúng tồn tại trong các môi trường như chất thải
của gia cầm, phân chim bồ câu, vẹt, yến, trong các hang động, nước trái cây
lên men, trong sữa, hệ vi khuẩn đường ruột của ngựa, các cơ quan của dơi,
gián, trong đất và các hốc cây khác nhau. Nấm còn được tìm thấy trong gỗ
mục của một số loài cây như: cây bạch đàn (Eucalyptus camaldulensis,
Eucalyptus tereticornis), cây cao su màu đỏ (E tereticornis) [67], [76].
Nấm có thể phát triển tốt trong cơ thể vật chủ hoặc môi trường nuôi cấy ở
nhiệt độ từ 20-37
0
C, nấm phát triển thích hợp nhất ở 37
0
C. Ở nhiệt độ 39-40
0
C,
sự tăng trưởng của nấm chậm lại, một số chủng nấm chết ở nhiệt độ 40
0
C
trong vòng 24 h [52]. Nhiệt độ bên trong cơ thể của các loài chim là khoảng

42
0
C, điều đó ngăn cản sự phát triển của nấm, nồng độ amoniac cao trong
phân, chất thải còn mới của các loài gia cầm cũng có tác dụng ức chế nấm
phát triển [67].
Nấm có thể bị tiêu diệt bởi những yếu tố môi trường bất lợi như nhiệt
độ cao, độ ẩm thấp, điều kiện kị khí, ánh sáng mặt trời, môi trường quá acid
hoặc kiềm [76].
1.1.4. Khả năng gây bệnh
1.1.4.1. Trên động vật.
Ở động vật, nấm có thể gây bệnh ở một số loài. Nhiễm bệnh ở động vật
hầu hết đều liên quan đến tình trạng suy giảm miễn dịch như mèo bị nhiễm

13
một loại virus tương tự retrovirus, mèo bị suy giảm miễn dịch, thỏ bị suy
giảm miễn dịch. Chuột thí nghiệm rất dễ bị nhiễm trùng với một lượng nhỏ
của nấm. Ngoài ra, nấm còn gây bệnh ở chú, cỏc loài động vật linh trưởng.
Chim bồ câu và các loài chim khác có khả năng đề kháng, có lẽ do nhiệt độ cơ
thể cao, ức chế sự phát triển của nấm [52].
Ở động vật, nấm có thể gây bệnh ở tất cả các cơ quan, 2 bệnh cảnh chính
là viêm phổi và viêm màng não [67]. Bệnh lây chủ yếu do hít phải các bào tử
nấm hoặc các tế bào nấm men có kích thước nhỏ phát tán trong không khí [52].
1.1.4.2.Trên người.
Tế bào nấm C. neoformans có mặt trong không khí, trong đất và phân
gia cầm, hầu như người nào cũng đều bị nhiễm và mang loại nấm này trong
cơ thể nhưng phải ở cá thể nào cũng phát triển thành bệnh. Khi hệ thống miễn
dịch của cơ thể bị suy giảm, các tế bào nấm có cơ hội phát triển thành tác
nhân gây bệnh.
Ở người, mặc dù có khả năng gây bệnh cả trên những cơ thể bình
thường, C. neofformans được coi là mầm bệnh cơ hội, chủ yếu gây bệnh trên

những người suy giảm miễn dịch như bệnh nhân AIDS, bệnh nhân dùng thuốc
ức chế miễn dịch, bệnh nhân bị bệnh ung thư, bệnh nhân ghép tạng, ghép tủy
xương hoặc bệnh nhân bị bệnh u lympho, bệnh bạch cầu mạn. Mức độ nặng
của các triệu chứng lâm sàng phụ thuộc vào tình trạng suy giảm miễn dịch
của vật chủ [78].
Nấm C. neoformans có thể gây bệnh ở tất cả các cơ quan, hàng đầu là
gây viêm màng não và viờm nóo-màng nóo với các biến chứng nặng là giảm
thi lực và liệt các dây thần kinh sọ. Bệnh cảnh hay gặp thứ 2 là viêm phổi do
nấm. Ngoài ra C. neoformans còn gây nhiễm khuẩn huyết, gây tổn thương da,
mắt, tim, cơ - xương khớp, tuyến giáp, tuyến thượng thận, hạch bạch huyết và
cơ quan sinh dục vv…[52].

14
Người nhiễm bệnh không phải do lõy truyền từ động vật mà do hít phải
các bào tử nấm hoặc các tế bào nấm men có kích thước nhỏ phát tán trong
môi trường. Lây truyền từ người sang người là rất hiếm, có một trường hợp
báo cáo về một bệnh nhân viêm nội nhãn do C. neoformans sau khi được cấy
ghép giác mạc từ một người đã bị nhiễm nấm. Trong một trường hợp khác,
một người đã bị lây nhiễm qua da do máu của một bệnh nhân bị nhiễm nấm
huyết do C. neoformans [19], [26], [49].
1.1.5. Chẩn đoán vi sinh vật.
1.1.5.1. Chẩn đoán trực tiếp
a. Bệnh phẩm
Tùy từng thể bệnh mà lấy bệnh phẩm ở các vị trí khác nhau như máu,
dịch não tủy, đờm, dịch soi phế quản, nước tiểu, mảnh mô bị tổn thương, chất
hút từ tổn thương da, chất cạo, mảnh sinh thiết mô bị tổn thương, dịch khớp,
dịch màng tim vv…[52].
b.Phõn lập xác định nấm C. neoformans
Nhuộm soi
Với dịch não tủy hoặc các dịch tiết khác có thể kéo lam và nhuộm ngay

bằng mực tàu rồi soi dưới kính hiển vi. Với đờm và mủ cần phải được làm
sạch trước với KOH 10% trước khi nhuộm mực tàu. Xét nghiệm có độ nhạy
tới 75-85% [2], [57].
Kết quả cho thấy hình ảnh nấm C. neoformans là những tế bào nấm
men, hình cầu hoặc hình bầu dục, bao quanh bởi 1 quầng sáng là nang
capsule. Độ dày của nang thay đổi có thể từ vài micrometer, bằng hoặc hơn
đường kính của tế bào nấm. Có thể có những tế bào nấm men có gắn với chồi
bởi một liên kết mỏng hoặc các hình dạng khác không phải là dạng nang của
tế bào nấm. Nhuộm soi là phương pháp tốt nhất cho chẩn đoán tìm nấm trong
dịch não tủy [52].

15
Với các lát cắt sinh thiết mụ, cỏc nang nấm xuất hiện bao quanh bởi
một khoảng trắng rộng vì sự kém bắt màu thuốc nhuộm của vỏ
polysaccharide và sự xoắn vặn do cắt lát. Trong lát cắt, tế bào nấm thường
méo mó hoặc bị xẹp. Các capsule có thể được làm nổi bật bằng cách nhuộm
PAS, HE, hoặc mucicarmine [13], [52].
Nuôi cấy
Các bệnh phẩm máu hoặc dịch não tủy được cấy trên môi trường thạch
Sabouraud dextrose ở 37
0
C, đọc kết quả hàng ngày. Nấm mọc thành các
khuẩn lạc lồi, mịn, nhày, màu kem. Cấy mỏu cú độ nhạy tới hơn 70% ở các
trường hợp bệnh nhân AIDS [52].
Ngoài ra có thể cấy trên thạch Staib’s birdseed, nấm mọc thành những
khuẩn lạc lồi, nhày và sinh sắc tố màu vàng. Khi nấm mọc, có thể nhuộm soi hoặc
xác định tính chất sinh vật học của nấm như test urease (+), test phenoloxydase
(+), khả năng đồng hóa inositol (+). Phenoloxydase có tác dụng giúp tổng hợp
melanin, làm cho môi trường có màu vàng hoặc màu đen [39], [52], [76].
Có thể phân biệt 1 trong 2 loài Cryptococcus, do C. neoformans var.

gatti kháng với canavanine và có khả năng phát triển trên môi trường
canavanine glycine bromothymol blue, làm thay đổi màu của môi trường từ
màu vàng sang màu xanh, còn C. neoformans var. neoformans thì không có
tính chất này [39], [52], [76].
Phản ứng huyết thanh
Phản ứng huyết thanh chẩn đoán nhiễm nấm C. neoformans hiện nay là
phát hiện kháng nguyên nang polysaccharide của nấm trong dịch não tủy.
Phản ứng này có độ nhạy và độ đặc hiệu cao ( ≥90%), độ nhạy của phản ứng
này cao hơn so với nhuộm Gram hay cấy dịch não tủy. Người ta có thể dùng
phản ứng ngưng kết hạt latex hoặc phản ứng chuẩn độ. Chất phản ứng thay

16
đổi khác nhau tùy theo từng loại kít. Phản ứng dương tính khi ngưng kết xảy
ra ở nồng độ ẳ [52].
Mặc dù hiếm nhưng vẫn có phản ứng dương tính giả và âm tính giả.
Phản ứng âm tính giả xảy ra khi nồng độ kháng nguyên quá thấp, sự có mặt
của phức hợp miễn dịch, nồng độ kháng nguyên quá cao hoặc nhiễm trùng
với những chủng không có hoặc có rất ít nang capsule. Phản ứng dương tính
giả xảy ra khi có mặt của yếu tố dạng thấp hoặc do phản ứng chéo với
polysaccharide của các vi sinh vật khác [52].
Một vài enzyme miễn dịch (EIAs) có thể phát hiện được kháng nguyên
hoặc kháng thể. Phản ứng sử dụng enzyme ít chủ quan hơn và ít bị ảnh hưởng
bởi những yếu tố ức chế khỏc. Dựng phản ứng enzyme có thể phát hiện được
kháng nguyên ở giai đoạn sớm hoặc với một lượng nhỏ, enzyme cũng không có
phản ứng chéo với yếu tố dạng thấp, vì vậy không cần xử lý trước khi làm phản
ứng, tuy nhiên phản ứng với enzyme cần nhiều thời gian hơn. Cả 2 loại phản
ứng trên đều có thể phát hiện được tất cả các loài C. neoformans [52].
Phản ứng PCR
Phản ứng PCR phát hiện một vài gene của nấm gần đây đang phát triển,
có thể dùng phản ứng PCR để phát hiện gene CNLAC1, và gene URA5 [60].

Tuy nhiên, phương pháp này được áp dụng nhiều trong nghiên cứu về dịch tễ
học, đặc điểm về loài, typ huyết thanh hoặc đặc điểm riêng biệt của nấm.
1.1.5.2. Chẩn đoán gián tiếp.
Các phản ứng dùng để phát hiện kháng thể kháng lại C. neoformans trong
máu bệnh nhân. Các xét nghiệm này thường không có ý nghĩa chẩn đoán.
1.2. Tình hình viêm màng não do nấm Cryptococcus neoformans ở bệnh
nhân HIV/AIDS trên thế giới và Việt Nam.
1.2.1. Viêm màng não do nấm C. neoformans ở bệnh nhân AIDS trên thế giới.
Viêm màng não do nấm C. neoformans là một trong những nhiễm trùng
cơ hội quan trọng nhất ở bệnh nhân AIDS. Ở những nước có tỉ lệ nhiễm

17
HIV/AIDS cao, C. neoformans là nguyên nhân phổ biến gây viêm màng não,
thường xuyờn hơn cả phế cầu, nóo mụ cầu [8], [10].
Ca bệnh viêm màng não do nấm C. neoformans đầu tiên trên thế giới
được mô tả vào năm 1905 bởi Von Hansemann [52]. Cho đến nay, cùng với
sự phát triển và lan rộng của đại dịch HIV, tỉ lệ mắc và tử vong của viêm
màng não do nấm C. neoformans được thống kê ngày càng nhiều và ở khắp
các khu vực trên thế giới [37].
Trước khi có dịch bệnh HIV/AIDS, căn nguyên chính của viêm màng
não do nấm C. neoformans là loài C. neoformans var. gatti, gây viêm màng
não trên những người có hệ miễn dịch bình thường ở một vài nước nhiệt đới.
Số lượng các trường hợp viêm màng não do nấm C. neoformans tăng nhanh
trong những người trẻ ở Zaire được báo cáo từ những năm 1960. Từ cuối
những năm 1970 đến đầu những năm 1980, người ta đã chứng kiến một sự gia
tăng mạnh các trường hợp nhiễm nấm C. neoformans tại Kinshasa và ở những
người Zairian nhập cư tại châu Âu [40].
Khi dịch HIV phát triển vào những năm 1980, C. neoformans nổi lên như
một nhiễm trùng cơ hội quan trọng tại Mỹ, châu Âu và châu Úc, chiếm 5-10%
số bệnh nhân AIDS. Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới, VMN do nấm

C. neoformans là bệnh chỉ điểm của AIDS [5]. Trước khi có ARV, thời gian
sống trung bình của một bệnh nhân bị viêm màng não do nấm C.neoformans
chỉ khoảng 9 tháng. Tỉ lệ nhiễm trùng giảm đi ở thập niên 1990 do việc điều
trị rộng rãi candida (liên quan đến việc sử dụng các thuốc chống nấm, đặc biệt
là fluconazole) và do sự phát triển của liệu pháp kháng retrovirus hiệu lực cao
(HAART). Tỉ lệ bệnh hàng năm trong những bệnh nhân AIDS đã giảm từ
66/1000 (1992) xuống còn 7/1000 ( 2000) [40], [51], [66].
Hiện nay, viêm màng não do nấm C. neoformans trên bệnh nhân
HIV/AIDS vẫn còn là vấn đề ở các nước phương Tây trong giai đoạn cuối của

18
nhiễm HIV.[43], [51]. Tại miền Nam và miền Trung châu Phi, nó là nguyên
nhân hàng đầu của bệnh viêm màng não, chiếm khoảng 26,5% các trường hợp
trong một loạt bệnh ở Malawi [30], 31% ở trung Phi [8] và 45 % ở Zimbabwe
[31]. Ở những khu vực này, đây là căn nguyên chớnh gõy tử vong cho những
bệnh nhân AIDS (chiếm 13- 44% các ca tử vong ) [18].
Tại Thái Lan, tỉ lệ nhiễm C. neoformans lên tới 20% ở các bệnh nhân
AIDS [16], nó cũng được báo cáo là nhiễm trùng cơ hội phổ biến nhất tại Ấn
Độ và Brazil [46], [56], [65], [74].
Ở Đông Nam Á, tỉ lệ viêm màng não do nấm C. neoformans trên bệnh
nhân AIDS vào khoảng 25-30% [34]. Ở vựng chõu Phi cận Sahara, viêm màng
não do nấm C. neoformans là nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhân
HIV/AIDS. Tỉ lệ mắc bệnh rất cao, chiếm tới 64-91% [53] và tỉ lệ tử vong vào
khoảng 30-50%, thậm chí ngay cả khi được điều trị tối ưu. Một trong những lý
do của tỉ lệ tử vong cao như vậy là do sự tái phát bệnh [12], [31], [41], [42].
Một nghiên cứu tại bệnh viện đại học ở Kuala Lumpur cho thấy rằng
C. neoformans là căn nguyên thường gặp nhất gây viêm màng não ở cả bệnh
nhân bình thường và bệnh nhân suy giảm miễn dịch [33].
Theo kết quả một loạt các nghiên cứu của Benjamin J. Park và CS năm
2009 nhằm ước tính về gánh nặng của viêm màng não do nấm C. neoformans ở

bệnh nhân HIV/AIDS trên toàn cầu đã cho thấy tỉ lệ mắc thay đổi từ 0,04-12%
mỗi năm. Các nghiên cứu ở một số vùng như Đông Âu, Trung Á, Bắc Phi và
Trung Đông được coi là có tỉ lệ tương tự nhau (1,7% mỗi năm). Vùng biển
Caribbean và Mỹ Latin có tỉ lệ khoảng 3,4% mỗi năm. Dựa vào các tỉ lệ đó
người ta cũng dự tính được có khoảng 957.900 trường hợp (thay đổi từ
371.700 - 1.54 triệu). Khu vực có số mắc cao nhất là khu vực châu Phi cận
Sahara, khoảng 720.000 trường hợp (thay đổi từ 144.000 - 1.3 triệu). Vùng
Nam và Đông Nam Á là 120.000 (từ 24.000 - 216.000). Cỏc vựng như châu

19
Đại Dương (100 trường hợp), Tây và Trung Âu (500 trường hợp), Bắc Phi và
Trung Đông (6.500 trường hợp), Bắc Mỹ (7.800 trường hợp) được coi là
những vựng cú tỉ lệ mắc ít nhất [10].
Người ta cũng ước tính rằng có khoảng 624.725 ca (từ 124.956-
1.124.494) tử vong bởi viêm màng não do nấm C. neoformans. Châu Đại
Dương được ước tính là có ít nhất (9 ca tử vong) trong khi khu vực châu Phi
cận Sahara nhiều nhất (504.000 ca (từ 100.800- 907.200)) [10].
Hầu hết các trường hợp gây viêm màng não ở bệnh nhân HIV/AIDS
liên quan đến Cryptococcus neoformans var. grubii (typ A), trong khi
Cryptococcus neoformans var. neoformans (typ D) gây bệnh ở châu Âu, và
C. neoformans var. gatti (typ B, C) là nguyên nhân của một số nhỏ các trường
hợp viêm màng não ở bệnh nhân HIV/AIDS. Khoảng 98 % các nhiễm trùng
do C. neoformans ở bệnh nhân AIDS là do các typ A và D, typ B và C chủ
yếu gây bệnh ở những cá nhân có hệ miễn dịch đầy đủ nhưng gần đây cũng đã
được báo cáo thấy ở bệnh nhân AIDS [36], [63].
1.2.2. Viêm màng não do nấm C. neoformans ở bệnh nhân AIDS tại Việt
Nam
Ở Việt Nam, chưa có con số thống kê rõ ràng về tình hình viêm màng
não do nấm C. neformans của bệnh nhân AIDS trên cả nước. Tuy nhiên, ở
TP. Hồ Chí Minh, cũng đó cú một vài nghiên cứu về vấn đề này.

Trong một nghiên cứu của Trần Phủ Mạnh Siờu và CS về tình hình
nhiễm vi nấm nội tạng trên bệnh nhân HIV/AIDS tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới
TP. Hồ Chí Minh từ năm 2003-2005 đã cho thấy C. neoformans là căn nguyên
phổ biến (chiếm trên 90% nhiễm trùng thần kinh ở bệnh nhân HIV/AIDS) với
các con số thống kê được: năm 2003 là 154 ca (chiếm 99,3%), năm 2004 có
200 ca (chiếm 98,5%), và năm 2005 là 155 ca (chiếm 99,3%) [3].

20
Một nghiên cứu khác về tình hình viêm màng não do nấm C. neoformans
ở bệnh nhân AIDS tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới TP. Hồ Chí Minh vào năm
2003, tỉ lệ bệnh vào khoảng 12,5 % và tỉ lệ tử vong khoảng 17 % [4].
Tai miền Bắc hiện chưa có thống kê cụ thể nào về tình hình viêm màng
não do nấm C. neoformans trên bệnh nhân HIV/AIDS.
Hiện nay, do sự ra đời và phát triển của liệu pháp kháng retrovirus hiệu
lực cao và việc điều trị dự phòng bằng fluconazole đã làm giảm đáng kể tỉ lệ
mắc bệnh và tái phát [41].
1.3. Các biểu hiện lâm sàng của viêm màng não do nấm C. neoformans ở
bệnh nhân AIDS.
1.3.1. Các biểu hiện lâm sàng.
Viêm màng não do nấm C. neoformans thường xảy ra ở bệnh nhân
HIV/AIDS có số tế bào TCD
4
< 100 TB/ àl [40].
Hầu hết viêm màng não do nấm C. neoformans ở bệnh nhân
HIV/AIDS là thứ phát, thường sau nhiễm nấm C. neoformans máu hoặc sau
viêm phổi do nấm. Bệnh biểu hiện như viêm màng não hoặc viêm não-
màng não bán cấp [40], [52].
C. neoformans đôi khi xuất hiện là biểu hiện của hội chứng viêm phục
hồi miễn dịch ( IRIS: Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) [15].
Các biểu hiện lâm sàng thường gặp bao gồm đau đầu (66,7% - 100%)

tùy theo các nghiên cứu khác nhau, thường đau ở vị trí thùy trỏn và thùy thái
dương nhưng cũng có khi đau khắp đầu, đau đầu có thể biểu hiện cấp hoặc
bán cấp, hoặc có khi chỉ là cảm giác nhức nặng. Sốt (66,7%-79%), rối loạn
hành vi (50%), rối loạn cảm giác (45%). Buồn nôn, nôn cũng thường có mặt
trong một số lớn các trường hợp (33,3% - 74,8%), có lẽ liên quan đến tăng áp
lực nội sọ. Đau và cứng gáy (30-50%). Các triệu chứng ít gặp hơn bao gồm mất

21
điều hòa, mất phản xạ, triệu chứng của tổn thương bú tháp, thất ngôn, chứng
loạn vận ngôn và động kinh (33,3%) [38], [58], [60], [63], [69], [77], [78].
Rối loạn tâm thần được tìm thấy trong khoảng 50% các trường hợp,
bao gồm: mất phương hướng, lú lẫn, thay đổi nhân cách, mất trí nhớ, loạn
thần, trạng thái sững sờ và hôn mê [1], [19], [58], [63], [77].
Các triệu chứng về mắt thường không phổ biến (13 - 16,7%), bao gồm
nhìn mờ, song thị, sợ ánh sáng và đau sau nhãn cầu, có thể mù [77].
Thăm khám có thể thấy nhiệt độ thấp trong khoảng 50 % các trường
hợp, kích thích màng não được tìm thấy ít hơn 50%, phù gai thị có thể gặp
khoảng 12% và có thể thấy viêm dây thần kinh thị giác, viêm võng mạc. Liệt
thần kinh sọ là kết quả của tăng áp lực nội sọ hoặc một tổn thương trực tiếp
vào hệ thần kinh, thường liệt các dây thần kinh II, VII, VIII, IX, X, XII
(13%), đặc biệt là tổn thương dây thần kinh số VI. Liệt nửa người thường liên
quan đến những u hạt nhưng cũng có khi là những trường hợp viờm nóo-
màng nóo nặng. Các triệu chứng về tiểu não không thường gặp [4], [53], [77].
Không chỉ có tổn thương màng não, viêm não u hạt do C. neoformans
(Cryptococcoma) là một tổn thương thực thể được báo cáo ngày càng nhiều.
Bệnh nhân thường cú cỏc triệu chứng thần kinh cục bộ như liệt nửa người,
bán manh, động kinh cục bộ. Nếu tổn thương liên quan đến tủy sống, bệnh
nhân có thể bị liệt nửa người hoặc liệt tứ chi. Cryptococcoma được thể hiện ở
3 hình thái cơ bản gồm nang- áp xe, u hạt hoặc u nhày với một hoặc nhiều tổn
thương và có thể không đi kèm với viêm màng não, chúng thường được tìm

thấy trong sọ nhưng đôi khi có thể tìm thấy trong tủy sống, trên màng cứng
tủy hoặc khoang dưới màng cứng [77].
Các triệu chứng khác bao gồm mệt mỏi ( 74,6%), sút cân ( 90%), suy kiệt
(90%), khó chịu, thiếu máu (70%), phát ban (40% - 57%), ỉa chảy (10%) [40].


22
1.3.2. Các biến đổi về cận lâm sàng :
Xét nghiệm máu
Số tế bào TCD
4
thường < 100/mm
3

Công thức máu: Có thể có thiếu máu nhẹ.
Dịch não tủy
Biểu hiện như một viêm màng não tăng tế bào lympho. Dịch não tủy thường
trong, số lượng tế bào từ vài chục đến hàng trăm. Nồng độ glucose thấp (50% các
trường hợp), nồng độ protein cao tới 500mg/dl được tìm thấy trong khoảng 40%-
50% số bệnh nhân. Áp lực > 20 cm H
2
O ở 65-70% bệnh nhân [11], [64], [77].
Các dấu hiệu của CT scanner sọ não thường không đặc hiệu, bao gồm:
phự nóo, gión não thất, tổn thương giảm tỉ trọng hoặc teo dưới vỏ não, có khi
có hình ảnh của nhồi máu não. MRI sọ não có thể cho thấy hình ảnh tổn
thương dạng u hạt, dạng nang, áp xe trong trường hợp có viêm não dạng u
hạt do C. neoformans trong nhu mô não, màng não, cỏc nhõn xám hoặc hình
ảnh teo vỏ não [6], [68], [77].

Tổn thương não do C. neoformans trên
CT sọ não
Trích ảnh: British Journal of Radiology
Tổn thương não do C. neoformans
trên MRI sọ não
Trích ảnh: Clinical Care Options
Hình 3

23
Các thăm khám về mô bệnh học cho thấy viêm màng não do C. neoformans
là một viêm màng não u hạt mạn tính, không giống với những căn nguyên viêm
màng não mạn tính khác. Những u hạt nhỏ thường được tìm thấy trong màng não.
Dày dính vỏ não lan tỏa thường được thấy khi làm giải phẫu bệnh. Tổn thương vỏ
não thay đổi từ những tổn thương rất nhỏ chỉ nhìn thấy được bằng kính hiển vi cho
đến những tổn thương lớn có thể nhìn thấy bằng mắt thường. Khi làm mô bệnh học,
hầu hết tổn thương đều không hoặc rất ít có đáp ứng viêm [77].
Các di chứng
Các biến chứng của hệ thần kinh trung ương bao gồm: não úng thủy, giảm
cảm giác và vận động, rối loạn chức năng tiểu não, động kinh và sa sút trí tuệ, mù,
giảm thính lực. Các biến chứng thường do hậu quả của tăng áp lực nội sọ trong
một thời gian dài nhưng cũng có khi tổn thương trực tiếp do nấm trong trường hợp
viêm dõy thần kinh thị giác gõy mự [50], [63], [77].
1.3.3. Các biểu hiện ngoài hệ thần kinh
Viêm phổi
Đường xâm nhập chính của nấm vào cơ thể vật chủ là qua đường hô
hấp, do người bệnh hít phải các bào tử nấm phát tán trong không khí. Viêm
phổi do nấm C. neoformans có các triệu chứng: ho (54%), đau ngực (46%),
khạc đờm (32%), sút cân (26%), sốt (26%), và ho ra máu (18%). Các triệu
chứng khác là hiếm và bao gồm khó thở, ra mồ hôi ban đêm, cản trở gây ứ trệ
tĩnh mạch chủ trên [52].

Hình ảnh X-quang của viêm phối do nấm C. neoformans: tổn thương
điển hình là một hoặc nhiều nốt, không canci hóa, thõm nhiễm rốn phổi hoặc
trung thất, thỉnh thoảng có tràn dịch màng phổi và đôi khi tạo hang. Thăm
khám thường không đặc hiệu nhưng đôi khi có thể thấy thở nhanh, tiếng ran
phổi, hạch to, lách to…[52].

24


Tổn thương phổi do nấm
C.neoformans trên phim X-quang
phổi
Trích ảnh: Canadian Journal of
General Internal Medicine
Hỡnh ảnh tổn thương phổi do nấm
C.neoformans trên phim CT ngực
Trích ảnh: Renata L. Riha,
Cryptococcosis Key Highlights
Hình 4. Hình ảnh tổn thương phổi do C. neoformans

Tổn thương da.
Tổn thương da có thể có dạng như trứng cá, mảng bám, ban xuất huyết
hoại tử, ban sẩn đỏ, sẩn cục, mụn nước, u cục nhỏ, áp xe, loét. Tổn thương
điển hình là mụn sẩn nhỏ, cú lõm ở trung tâm [52].


Trích ảnh: Mycology Online
Trích ảnh: William G. Powderly,
NeuroAids, 2001
Hình 5. Tổn thương da do nấm C.neoformans

Tuyến tiền liệt
Viêm tuyến tiền liệt, loét dương vật và tổn thương âm hộ [52]
Mắt
Viêm nội nhón, phự gai thị, liệt mắt, viêm dây thần kinh thị giác (có thể

25
là do thâm nhiễm trực tiếp của các tế bào nấm), viêm giác mạc, mù [52].
Xương
Tổn thương chủ yếu ở xương sọ và xương sống, bao gồm cỏc gũ
xương, thường gây đau về đêm, không có phản ứng màng xương.
Ngoài ra còn có thể có tổn thương các cơ quan khác đi kèm trong bệnh
cảnh của nhiễm khuẩn huyết do nấm C. neoformans như viêm nội tâm mạc,
viêm khớp, viêm dạ dày ruột, viờm phỳc mạc, viêm gan, vv…
1.3.4. Điều trị viêm màng não do nấm C. neoformans ở bệnh nhân HIV/AIDS
và tớnh nhạy cảm của nấm C. neoformans với các thuốc kháng nấm.
Nấm C. neoformans còn tương đối nhạy cảm với nhiều loại thuốc
chống nấm.
Các thuốc chống nấm có hiệu quả với C.neoformans gồm: amphotericin
B, flucytosine và fluconazole. Itraconazol ít hiệu quả hơn. Gần đây đó cú báo
cáo về sự kháng flucytosine, vì vậy, flucytosine không được sử dụng đơn độc
mà thường kết hợp với amphotericin B hoặc fluconazole [35], [50], [70].
Trước đây, người ta cho rằng điều trị kết hợp amphotericin B và
flucytosine cho kết quả tốt hơn so với điều trị amphotericin B hoặc
fluconazole đơn độc [20], [50], nhưng hiện nay người ta thấy rằng sử dụng
amphotericin B đơn độc liều cao cho hiệu quả tốt, tuy nhiên, ở liều cao đú thỡ
độc tính trên thận là càng nhiều [59].
Điều trị viêm màng não do nấm C. neoformans ở bệnh nhân HIV/AIDS
bao gồm việc điều trị kháng nấm và điều trị giảm triệu chứng như việc điều trị
làm giảm áp lực nội sọ [5].

Các thuốc kháng nấm được lựa chọn hiện nay bao gồm amphotericin B
và fluconazole. Phác đồ ưu tiên là amphotericin B tĩnh mạch 0,7mg/kg/ngày x
2 tuần, sau đó là fluconazole 800 – 900 mg/ngày x 8 tuần. Phác đồ thay thế:
fluconazole 800-900mg/ngày x 8 tuần (cho trường hợp nhẹ, không có biến