Nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm lột giác mạc do nấm bằng phối hợp tiêm amphotericin b nhu mô giác mạc và itraconazole toàn thân

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viờm loét giác mạc do nấm là một bệnh nhiễm trùng nặng ở mắt, nếu
khơng được chẩn đốn và điều trị kịp thời sẽ có nguy cơ gây mù lịa, thậm chí
phải bỏ mắt, ảnh hưởng nặng nề đến cuộc sống của người bệnh.
Viờm loét giác mạc do nấm thường liên quan đến chấn thương ở mắt do
tác nhân thực vật (bụi, hạt thóc, hạt lúa, cành cây…) bắn vào mắt. Bệnh thường
tiến triển nặng, gây nhiều biến chứng và khi khỏi để lại sẹo dày ở giác mạc gây
mờ đục giác mạc, làm giảm thị lực nghiêm trọng, 1à một trong những ngun
nhân chính gây mù lịa ở các nước đang phát triển [15], [58].
Theo các báo cáo gần đây, tỷ lệ viờm loột giác mạc do nấm ngày càng
tăng, nhất là ở các nước vùng nhiệt đới có khí hậu nóng ẩm như nước ta. Chỉ
riêng năm 2006-2007 theo thống kê của phòng vi sinh, khoa xét nghiệm tổng
hợp - Bệnh viện Mắt Trung Ương có 1.477 bệnh nhân viờm loột giác mạc do
nấm, chiếm 1/3 trong tổng số bệnh nhân VLGM đến làm xét nghiệm [5].
Điều trị viêm loét giác mạc do nấm rất khó khăn và 1à một thách thức
đối với các bác sĩ nhãn khoa. Cho đến nay mặc dù có nhiều thuốc chống nấm
nhưng vẫn chưa có thuốc nào có những đặc điểm của loại thuốc lý tưởng: có
phổ tác dụng rộng, có khả năng hịa tan cao, ổn định trong dung dịch, khơng
có những độc tính tại chỗ hay tồn thân [24], [35], [51]. Do vậy, việc tìm ra
phương thức điều trị hiệu quả nhất trong điều kiện khó khăn của việt nam để
đáp ứng được nhu cầu điều trị của bệnh nhân, góp phần giải quyết những ca
bệnh nặng là vấn đề cần thiết.
Amphotericin B là thuốc chống nấm nhóm polyen. Các nhà nhãn khoa
đã ứng dụng loại thuốc này để điều trị nhiễm nấm ở mắt bằng cách pha thành
các loại dung dịch để tra mắt, tiêm dưới kết mạc, tiêm tiền phũng, tiờm vào
buồng dịch kính...[16], [30], [43], [52], [63], đặc biệt gần đây tiêm vào nhu
mô [28]. Phải qua nhiều thử nghiệm trên động vật và lâm sàng, nồng độ có
hiệu quả và ít độc tính của các dạng dung dịch này mới được khẳng định.
Năm 1976 Wood T. O. và Williford W. đã sử dụng Amphotericin B tra mắt

với nồng độ 0,15% pha từ dạng thuốc bột dùng để tiêm truyền tĩnh mạch thấy


2

dung nạp tốt và có hiệu quả điều trị viờm loột giỏc mạc do cả nấm sợi và nấm
men [63].
Một số nghiên cứu khác sử dụng dung dịch Amphotericin B với nồng
độ 0.1% dùng để truyền nhỏ giọt tại mắt cũng cho kết quả khả quan. Tuy
nhiên do tác dụng của thuốc chủ yếu là nông, bề mặt nên trong trường hợp
thâm nhiễm sâu trong nhu mô, ỏp-xe giác mạc thì thuốc khơng thể ngấm tốt.
Chính vì vậy việc tìm ra phương cách đưa thuốc trực tiếp vào sâu trong ổ tổn
thương đã được đặt ra.
Năm 2005 E. Garcia – Valenzuela tiêm nhu mô Amphotericin B
5àg/0.1ml điều trị trường hợp ỏp-xe trên giác mạc ghép của bệnh nhân 85 tuổi
thu được kết quả tốt [28].
Năm 2008 G. Prakash, N. Sharma cựng nhóm cộng sự đã tiến hành
tiờm Voriconazole 50àg/0.1ml trong nhu mô quanh ổ áp-xe giác mạc điều trị
viờm loột giác mạc do nấm thu được kết quả đáng khích lệ[29].
Itraconazole là thuốc chống nấm đường uống thuộc nhóm triazole, cú
ớt tác dụng phụ và đạt được nồng độ trong giác mạc để điều trị viêm loột giác
mạc do nấm sợi và nấm men [22], [60]. Itraconazole thường được dùng phối
hợp với thuốc chống nấm nhóm polyen điều trị viờm loét giác mạc do nấm
[1], [12].
Khoa Kết - Giác mạc bệnh viện Mắt Trung ương cũng đã thử nghiệm
phương pháp tiêm nhu mô giác mạc Amphotericin B 5àg/0.1ml để điều trị
cho một số bệnh nhân viờm loột giác mạc nặng do nấm mà ổ loột sõu, thấy có
tác dụng tốt nhưng chưa có thống kê nào về hiệu quả và độ an tồn của thuốc.
Để góp phần bổ xung phương pháp điều trị viờm loột giác mạc do nấm
nhằm nâng cao hiệu quả điều trị chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Nghiờn cứu hiệu quả điều trị viờm loột giác mạc do nấm bằng
phối hợp tiêm Amphotericin B nhu mơ giác mạc và Itraconazole tồn
thân.” nhằm 2 mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả điều trị viờm loét giác mạc do nấm bằng phối
hợp tiêm Amphotericin B nhu mô giỏc mạc và Itraconazole tồn thân.
2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị bằng
phương pháp trên.


3

Chương 1

TỔNG QUAN
1.1. GIẢI PHẪU, SINH LÝ GIÁC MẠC
Giác mạc là một mô trong suốt, liên tiếp tại vựng rỡa với kết mạc và
củng mạc ở phía sau. Giác mạc bình thường khơng có mạch máu, được dinh
dưỡng chủ yếu nhờ sự thẩm thấu từ vựng rỡa vào do hai cung mạch nông và
sâu, nhờ thủy dịch và nước mắt.
Giác mạc được bảo vệ bởi màng phim nước mắt rất mỏng ở phía trước và
hoạt động của mi mắt, vì vậy bất kỳ lý do nào làm rối loạn thành phần cũng như
số lượng nước mắt, sự bất thường của mi mắt (hở mi, lật mi…) làm cho mắt bị
khô, nhắm khụng kớn, đều là những yếu tố gây tổn thương giác mạc.
Giác mạc được cấu tạo gồm 5 lớp từ trước ra sau: biểu mô, màng
Bowman, nhu mô, màng Descemet, nội mơ.
1.1.1. Biểu mơ
Là lớp ngồi cùng của giác mạc, liên tiếp với lớp biểu mô của kết mạc
nhãn cầu, dày khoảng 50àm, gồm 5-6 hàng tế bào không sừng húa, cú dạng
trụ ở lớp đáy, càng lên phía trước càng dẹt đi.
Khi bị tổn thương, lớp biểu mô của giác mạc tái tạo rất nhanh và không

để lại sẹo.
1.1.2. Màng Bowman
Là một màng trong suốt, có cấu trúc đồng nhất, khơng có tế bào và
khơng có khả năng tái tạo, khi bị tổn thương qua màng bowman sẽ để lại sẹo
vĩnh viễn.


4

1.1.3. Nhu mô
Chiếm 9/10 bề dày giác mạc, chủ yếu được tạo bởi cỏc lỏ sợi collagen
xếp song song với nhau, các giác mạc bào, và các chất ngoại bào. Trong nhu
mô cú cỏc sợi thần kinh không myelin, xuất phát từ thần kinh mi dài, đi theo
hình nan hoa và tận cùng bằng các đầu tiếp nhận cảm giác ở giữa các tế bào
biểu mơ (Lớp ngồi cùng của giác mạc). Do đó tổn thương giác mạc càng
nụng thỡ cỏc triệu chứng kích thích càng mạnh.
1.1.4. Màng Descemet
Màng Descemet gồm các sợi collagen dạng lưới, mặc dù chỉ dày
khoảng 6àm nhưng rất dai và có tính đàn hồi cao. Trong trường hợp loét giác
mạc sâu mất tổ chức 3 lớp trước, dưới áp lực của thủy dịch, màng Descemet
có thể bị đẩy phồng ra trước.
1.1.5. Nội mô
Nội mô là lớp trong cùng của giác mạc, chỉ có một lớp tế bào dẹt hình
đa giác với một nhân lớn chiếm gần hết tế bào. Tế bào nội mơ có đặc điểm
khơng có khả năng phân chia, nờn vỡ một lý do nào đó bị mất đi thỡ cỏc tế
bào cịn lại bên cạnh phải giãn to để bù đắp vào chỗ thiếu hụt. Tế bào nội mơ
đóng vai trị quan trọng trong việc điều hòa sự thẩm thấu nước vào giác mạc,
giữ cho giác mạc luôn trong suốt. Trong trường hợp tổn thương nội mô nặng,
mật độ tế bào nội mơ chỉ cịn dưới 200/mm 2 thì số tế bào nội mơ cịn lại sẽ
mất khả năng bù trừ và khi đó giác mạc sẽ bị ngấm nước, trở nên phù đục,

loạn dưỡng.
1.2 ĐẶC ĐIỂM CỦA CÁC LOÀI NẤM GÂY VIấM LOẫT GIÁC MẠC
1.2.1. Đặc điểm vi sinh vật.
Nấm có cấu trúc giống như thực vật, thô sơ, không di động, không chứa
chất diệp lục, sống cộng sinh, ký sinh hay hoại sinh. Nấm phát triển tốt nhất ở
nhiệt độ từ 20 - 300c nhưng có thể phát triển trong giới hạn 0 - 35 0c. Chúng


5

sinh sản bằng cách: vỡ ra từng mảnh, phân đôi, nảy nở và hình thành bào tử
có giới tính hoặc vơ tính. Màng tế bào nấm chứa nhiều sterol - đây là nơi tác
động của các thuốc chống nấm nhóm polyen. Nấm cũng có thể phân biệt với
vi khuẩn bởi sự có mặt của hạt nhân, ty thể, riboxom 80 - S, tiểu thể trung tâm
và sự ưa thích mơi trường acid [40].
Có hơn 70 loại nấm khác nhau gây bệnh ở giác mạc [44], [56]. Nấm
thường gây bệnh ở giác mạc đã bị tổn thương như: sau chấn thương, nấm tấn
cơng vào giác mạc do sự có mặt của nó ở khắp nơi [14]. Nấm có thể phân lập
được từ mi mắt và túi kết mạc của người bình thường, đặc biệt ở những người
làm việc ngồi trời [48].

Hình 1.1. Cấu tạo vách tế bào nấm
Thành phần của vách tế bào nấm gồm 80 – 90% là polysaccharid, phần
còn lại và protein và lipid. Polysaccharid có thể là cellulose hay chitin và mỗi
loại nấm thường chỉ có một loại nhất định [40].
1.2.2. Phân loại nấm.
Có nhiều cách phân loại nấm, nhưng để thuận tiện cho việc chẩn đoán, xét
nghiệm và lựa chọn thuốc điều trị, người ta thường chia nấm thành hai nhóm:
nấm sợi và nấm men. Ngồi ra cũn cú nhúm lưỡng hình gồm cả giai đoạn sợi
(25 - 300C) Và giai đoạn men (370C) là nguyên nhân gây ra bệnh nấm ở sõu.

Nhúm này gồm có: Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma và Sporothrix. Tuy
nhiên những loại nấm này hiếm khi gõy viờm loột giác mạc [40].


6

1.2.2.1. Nấm sợi.
Nấm sợi là những vi sinh vật đa bào, gồm những sợi có nhánh dài, rõ
rệt. Nấm sợi được chia thành 2 loại [40]:
- Nấm sợi có vách ngăn: được chia bởi cỏc vỏch ngang tạo thành tế bào,
mỗi tế bào chứa một hay nhiều nhân. Những vách ngăn này có thể hồn tồn hay
khơng hồn tồn. Vách ngăn khơng hồn tồn cho phép chất ngun sinh từ tế
bào này sang tế bào khác qua lỗ trung tâm. Hầu hết viờm loột giác mạc do nấm
gây nên bởi nấm sợi có vách ngăn. Nấm sợi có vách ngăn được chia thành: nấm
không chứa sắc tố (Moniliaceae) và nấm chứa sắc tố (Dematiaceae). Những đặc
điểm này được tạo ra sau khi ni cấy nấm trên mơi trường thích hợp.
- Nấm sợi khơng có vách ngăn bao gồm: Mucor, Rhizopus và Absidia.
Chúng có khả năng gây nhiễm trùng ở hốc mắt và các xoang cạnh mũi, có thể
làm chết người nhưng hiếm khi gõy viờm giỏc mạc ngoại sinh.
1.2.2.2. Nấm men.
Nấm men bao gồm chủ yếu là các loại Candida, là những sinh vật đơn
bào có hình trịn hoặc hỡnh ụ-van. Chúng sinh sản bằng cách nảy nở và tạo
sợi tơ giả dưới áp lực oxy hoặc trong tế bào. Giai đoạn sợi tơ giả chủ yếu là
xâm nhập và và là giai đoạn cực kỳ có hại. Vách tế bào của sợi tơ giả không
giống như sợi tơ thật: không song song với nhau và thắt lại thành từng đoạn
[40].
1.2.3. Các loài nấm chủ yếu gõy viờm loột giác mạc.
Các loài nấm thường hay gây bệnh trên giác mạc là: Fusarium,
Aspergillus, Acremonium, Penicillium (nấm không chứa sắc tố); Curvularia,
Alternaria, Bipolaris, Excerohilum, Phialophora, Lasiodiplodia (nấm chứa sắc

tố) và các loài Candida (nấm men) [44], [56].
Các tác nhân gây bệnh khác nhau tùy theo vùng địa lý. Trong 623 bệnh
nhõn viờm loột giác mạc do nấm có ni cấy dương tính ở Đông Ấn Độ từ


7

1/2001 - 12/2003 có 373 trường hợp nhiễm Aspergillus spp (59,8%), 132
trường hợp nhiễm Fusarium spp (21,2%) [15].
Trong 775 bệnh nhân viờm loột giác mạc do nấm điều trị ở Bệnh viện
mắt Bắc Kinh từ 1989 - 2000 có 445 trường hợp (58,7%) nhiễm Fusarium
spp, 130 trường hợp (16,8%) nhiễm Aspergillus spp, 49 trường hợp (6,3%)
nhiễm Mycelia sterilia và 44 trường hợp (5,7%) nhiễm Altemaria spp [58].
Ở Việt Nam trong 372 bệnh nhân viờm loột giác mạc do nấm điều trị
tại bệnh viện mắt trung ương trong năm 2004 có 54 bệnh nhân nuôi cấy định
danh được các loại nấm. Nấm gây bệnh chủ yếu là nấm sợi, Fusarium 24/53
trường hợp (45.3%%) và Aspegillus 9/53 (17%) trường hợp , nấm sợi nói
chung 15/53 (28%) trường hợp, Cephalosporum 1/53 (1.9%), Curvularia 1/53
(1.9%), Lakrabedia 1/53 trường hợp (1.9%), Actiomyces 1/53 (1.9%) trường
hợp [11].
Trong nghiên cứu của Thỏi Lờ Na (2006) kết quả nuôi cấy nấm:
Fusarium 29/67 trường hợp(43.3%), Aspergillus 12/67(18%) trường hợp,
Cephalosporum 2/67 trường hợp (3%), Penicillium 1/67(1.5%), trường hợp,
Cylindrocarbon 1/67 (1.5%) trường hợp và các nấm sợi khác 22/67 (32.8%)
trường hợp [7].
Nghiên cứu của Lê Anh Tâm (2008) đã đưa ra kết quả: Trong 742 trường
hợp cấy nấm mọc thì Fusarium là 318 (42.86%) trường hợp, tiếp đến là nấm sợi
không định danh được có 210 (28.3%) trường hợp, nấm Aspergillus có 146
trường hợp chiếm 19.86%, cịn lại là các loại nấm khác [10]
Fusarium và nhất là Fusarium solani là tác nhân gây nhiễm nấm giác

mạc thường gặp nhất, đặc biệt ở những vựng có khí hậu nóng ẩm. Chúng có
mặt ở khắp nơi: trong khơng khí, chất thải hữu cơ, đất. Fusarium solani có thể
tái tạo ở nhiệt độ 350C và sản xuất ra ít nhất 9 phức hợp độc tố và những
enzym gây phá hủy. Những loại Fusarium khác như Fusarium oxysporum


8

ngày càng được phát hiện nhiều hơn và cũng là nguyên nhõn gõy viờm loột
giác mạc [56].
Aspergillus hay gặp nhất là Aspergillus fumigatus (90%), sản xuất ra
nhiều chất chuyển húa gõy độc và gây nhiễm nấm nguyờn phỏt và cơ hội như
nhiễm nấm hệ thống lệ, viêm tổ chức hốc mắt, viêm nội nhãn. Aspergillus là tác
nhân phổ biến nhất gõy viờm loột giác mạc do nấm sợi trong các trường hợp
được báo cáo tại Ấn Độ [15]. Ở Florida và cỏc vựng miền Nam nước Mỹ,
Aspergillus ít gặp hơn các loại nấm khỏc gõy viờm loột giác mạc [44], [53], [56].
Acremonium (Cephalosporium) là loại nấm gặp chủ yếu trong các
trường hợp viêm nội nhãn do nấm sau phẫu thuật. Nó thường kèm theo loét
giác mạc do tác dụng của các enzym tiêu protein [19].
Candida là loại nấm men có mặt ở khắp nơi. Chúng thường tồn tại tự
nhiên ở da, miệng, đường tiêu hóa, sinh dục và cả ở kết mạc. Nhiễm nấm
Candida không liờn quan với các yếu tố môi trường như nhiễm nấm sợi.
Candida thường gây nhiễm nấm cơ hội ở những người bị tổn thương hệ miễn
dịch. Chúng cũng có thể gây bệnh ở mi mắt, kết mạc, hệ thống lệ và võng
mạc. Candida albicans là loại nấm được xác định nhiều nhất nhưng Candida
parapsilosis và Candida tropicalis cũng có thể tìm thấy. Candida albicans có
thể chuyển dạng từ phôi bào tử thành giai đoạn giả sợi ở mơi trường thích
hợp. Candida albicans là loại nấm chớnh gõy viờm loét giác mạc ở miền Bắc
nước Mỹ [20].
1.3. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VIấM LOẫT GIÁC MẠC DO NẤM.

Viêm loét giác mạc do nấm được Leber mô tả lần đầu tiên vào năm
1897. Đây là bệnh có khả năng gõy mự lịa cao nếu khơng được chẩn đốn
sớm và điều trị thích hợp. Số bệnh nhân được chẩn đoán viêm loét giác mạc
do nấm ngày càng tăng trong 30 năm qua do việc sử dụng ngày càng nhiều
các thuốc corticoid và kháng sinh tại chỗ tạo môi trường khơng có cạnh tranh,


9

thuận lợi cho nấm phát triển; sự gia tăng số bệnh nhân suy giảm miễn dịch.
Mặt khác những kỹ thuật và phương tiện ở phòng xét nghiệm tốt hơn đã trợ
giúp cho việc chẩn đoán tỡm ra nhiều trường hợp viờm loột giác mạc do nấm
[53], [59].
Viêm loét giác mạc do nấm gặp ở nam nhiều hơn nữ và thường xảy ra ở
bệnh nhân có tiền sử chấn thương mắt [44]. Bệnh thường ở một mắt, tuy
nhiên cũng có trường hợp xuất hiện ở cả hai mắt do nấm Candida albicans,
nhưng rất hiếm gặp.
1.3.1. Các yếu tố nguy cơ gõy viờm loột giác mạc do nấm.
Có nhiều yếu tố nguy cơ gõy viờm loột giác mạc do nấm trong đó thường
gặp nhất là chấn thương (chủ yếu 1à các tác nhân thực vật). Theo nghiên cứu của
Phạm Ngọc Đông (2007) thì chấn thương là yếu tố nguy cơ gặp nhiều nhất trong
nhóm VLGM do nấm (71.2%) [3]. Những chấn thương do tác nhân thực vật
thường gặp ở nông dân và những người lao động ngoài trời.
Ngoài ra cũn cú cỏc bệnh mạn tính ở bề mặt nhãn cầu, sử dụng kính
tiếp xúc, phẫu thuật, mất cảm giác giác mạc và suy giảm miễn dịch [56], [59],
[20], cũng là yếu tố nguy cơ gây VLGM do nấm.

Ở Việt Nam theo nghiên cứu của Lê Anh Tâm (2008), tỉ lệ VLGM do
nấm ln đứng hàng đầu và có xu hướng ngày càng tăng, điều này có thể do
việc sử dụng kháng sinh không hợp lý, một số nhân viên y tế cũng như phần

lớn người dân tự điều trị bằng các thuốc bao vây khi chưa xác định được
nguyên nhân gây bệnh bằng xét nghiệm vi sinh, đặc biệt việc sử dụng
corticoid tại chỗ một cách tùy tiện làm cho tỉ lệ và mức độ bệnh nghiêm trọng
hơn [10].
Nghiên cứu của Sun X.G. tại Trung Quốc (2004)cho thấy có đến 213 số
trường hợp viờm loột giác mạc do nấm gặp từ tháng 7 đến tháng l2 là thời điểm
cuối mùa hè và mùa thu, cũng là thời gian thu hoạch mùa của nông dân


10

[58].Theo thống kê gần đây của khoa xét nghiệm bệnh viện mắt trung ương, tỉ lệ
bệnh tăng lên vào những tháng đầu mùa xuân, cuối mùa hè và cả mùa đông [5].
Ở miền Bắc nước Mỹ, viờm loột giỏc mạc do nấm thường xảy ra ở
những bệnh nhân có bệnh giác mạc từ trước hoặc người suy giảm miễn dịch.
Người nhiễm HIV có thể có nguy cơ viêm loét giác mạc do nấm tự phát một
bên hoặc ở cả hai bên [56].
Nhiều nhà khoa học đã xác định, việc sử dụng corticoid tại mắt là yếu
tố nguy cơ chủ yếu làm cho nấm phát triển [21]
1.3.2. Triệu chứng lâm sàng.
Những đặc điểm lâm sàng nổi bật của viờm loột giác mạc do nấm sợi
đã được mô tả năm l965 [41]. Tuy nhiên những triệu chứng kinh điển chỉ có
thể gặp ở những giai đoạn nhất định của viờm loột giác mạc gây nên bởi
những loại nấm sợi đặc trưng.
Những dấu hiệu khi khám bệnh nhân trên sinh hiển vi đèn khe thường
gặp trong viờm loột giác mạc do nấm bao gồm [4], [13], [26], [36], [41]:
- Thâm nhiễm dạng sợi: trong một số trường hợp, tổn thương ở bờ ổ
loét xuất hiện khá điển hình. Trong nhu mơ giác mạc có những thâm nhiễm
dạng sợi tỏa theo hình nan hoa từ bờ của ổ loét, những nhánh này tạo thành
bờ không đều của ổ loét và thường xuất hiện trước những tổn thương vệ tinh.

- Tổn thương gồ cao: toàn bộ hoặc phần lớn đáy ổ loét gồ cao hơn giác
mạc xung quanh, thô ráp, khô.
- Phản ứng viêm nặng ở mắt: nhiễm trùng giác mạc do nấm điển hình
thường gây nên phản ứng viêm dữ dội ở mắt. Thậm chí khi ổ lt chỉ ở trên
bề mặt thì cũng thường thấy xuất hiện nếp gấp ở màng Descemet, kèm theo
dấu hiệu Tyndall tiền phòng.
- Mủ tiền phòng: là dấu hiệu thường gặp trong viờm loột giác mạc do
nấm, biểu hiện phản ứng viêm nặng. Nấm có thể xuyên qua màng Descemet vào


11

tiền phòng ngay cả khi ổ loét giác mạc nhỏ. Nhưng có khi nó là mủ vơ trùng do
lắng đọng các tế bào viêm. Đặc điểm của mủ tiền phòng là hay tái phát.
- Mảng nội mô: là mảng xuất tiết trắng dày bám sau nội mô tương ứng
với tổn thương giác mạc. Đơi khi mảng này cịn tồn tại khi biểu mụ đó hàn
gắn hồn tồn.
- Vũng thâm nhiễm: là tổn thương có hình vịng và thường cách bờ ổ
loét bởi vùng giác mạc trong. Đặc điểm này cũng có thể gặp trong viờm giỏc
mạc do Acanthamoeba và Herpes và có lẽ là biểu hiện phản ứng miễn dịch
của cơ thể với tác nhân gây bệnh.
Tổn thương vệ tinh, vũng thõm nhiễm và mảng nội mô là những dấu
hiệu kém đặc hiệu hơn trong viờm loột giác mạc do nấm so với các đặc điểm
thẩm lậu nhu mô dạng sợi và bề mặt ổ loét gồ, xỏm, khô.
Khi bệnh tiến triển nặng, toàn bộ giác mạc sẽ trở thành có màu trắng
vàng đồng nhất và có thể giống với viờm loột giác mạc nặng do vi khuẩn.
Loét và hoại tử nhu mơ có thể dẫn đến thủng giác mạc và viêm nội nhãn, đặc
biệt là viờm loét giác mạc do Fusarium solani mà sử dụng corticoid tra mắt
khơng thích hợp. Nấm Cephalosporium có thể sản xuất ra các enzym tiêu
protein và gõy viêm mủ dày đặc. Những loại nấm sợi cịn lại khơng có những

đặc điểm riêng biệt [40].
Viờm loét giác mạc do nấm men có những đặc điểm lâm sàng khác với
viờm loét giác mạc do nấm sợi. Những bệnh nhân viờm loột giác mạc do nấm
men thường cú viờm nhiễm ở mắt tồn tại trước đó hoặc những thay đổi nặng
trong cấu trúc của mắt, chấn thương hiếm khi là yếu tố khởi phát. Viêm loét
giác mạc do nấm men còn hay gặp ở những người mắc bệnh toàn thân như
hội chứng Sjogren, hồng ban đa dạng, giảm IgA, suy giảm miễn dịch qua
trung gian tế bào, nhiễm HIV, bệnh nội tiết (tiểu đường)... Khác với viờm loột
giác mạc do nấm sợi, viờm loột giác mạc do nấm men phần lớn gây nên loét


12

hỡnh ụ-van nhỏ với mủ trong nhu mô màu trắng-vàng, dày, ranh giới rừ,
khụng có bờ dạng sợi, thường có một vành đai rộng của viêm và phù nhu mô.
Viêm loét giác mạc do nấm men có đặc điểm giống viờm loột giác mạc do
trực khuẩn Gram dương như tụ cầu, phế cầu [4], [40].
1.4. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG VIấM LOẫT GIÁC MẠC DO NẤM
Trong điều trị viờm loột giác mạc do nấm việc chẩn đốn xác định sớm
có ý nghĩa vô cùng quan trọng giúp cho việc sử dụng thuốc chống nấm được
thực hiện ngay từ đầu làm tăng hiệu quả của thuốc chống nấm, giảm thời gian
và chi phí điều trị, giảm sự hình thành sẹo đục gây giảm thị lực. Có nhiều loại
nấm gây bệnh cảnh lâm sàng khơng điển hình nên việc chẩn đốn dựa vào xét
nghiệm là rất cần thiết. Mặc dù ở các nước khác trang bị phương tiện và kỹ
thuật xét nghiệm phát hiện nấm đó có từ rất lâu nhưng ở nước ta hiện nay chỉ
có những cơ sở nhãn khoa lớn mới có. Vì vậy có rất nhiều bệnh nhân khơng
được chẩn đốn sớm và điều trị đúng làm tăng số lượng những trường hợp bị
viờm loột giác mạc nặng và ảnh hưởng rất lớn đến kết quả điều trị.
Có nhiều phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng nhưng quan trọng nhất
là xét nghiệm soi nhuộm và nuôi cấy định danh nấm với bệnh phẩm là chất

nạo ổ loét.
1.4.l. Soi nhuộm.
- Có nhiều kỹ thuật soi nhuộm để tìm nấm như nhuộm Gram, Giờmsa,
KOH 10%. Phương pháp nhuộm Gram và Giờmsa khụng nhuộm được vách tế
bào và vách ngăn của sợi nấm nhưng chất nguyên sinh của nấm sợi hấp thu
được các thuốc nhuộm này. Các lồi Aspergillus có đặc điểm đặc trưng khi
soi nhuộm là những sợi nấm nhỏ phân nhánh ở 45 0 với những vách ngang rõ
rệt. Nấm men điển hình khi nhuộm có màu xanh sẫm và có thể có những dạng
cho phép xác định lồi. Candida có dạng nấm men với những nhánh phân chia


13

từ trục chính của tế bào gốc và cũng có dạng giả sợi với những chồi hình thon
dài tạo thành chuỗi giống với nấm sợi có vách ngăn[14].
Calcofluor là phương pháp nhuộm huỳnh quang có thể xác định được 3
tác nhân gõy viờm loột giác mạc do nấm phổ biến nhất là Fusarium solani,
Aspergillus fumigatus và Candida albicans. Thuốc nhuộm này được sử dụng
để làm tăng độ sáng của vách có ái lực với một số chuỗi polysaccharid gắn β
như cellulose và chitin - là những chất có ở vách tế bào nấm. Phương pháp
này có thể đọc kết quả nhanh sau vài phút [55].
Gần đây Garcia M. L. nghiên cứu phương pháp nhuộm Lectin để chẩn
đoán viờm loột giác mạc do nấm trên động vật thực nghiệm để phát hiện 3
loại nấm trên thấy độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao từ 95% - 100% [27].
1.4.2. Nuôi cấy.
Đa số các loại nấm gây viờm loét giác mạc mọc trong vịng 5 - 7 ngày
và có đến 1/4 các loại nấm phải mất hơn 14 ngày mới mọc [44], [56], [49].
Do đú nên giữ môi trường nuôi cấy trong 3 tuần. Thạch Sabouraud cho thêm
Gentamycin để ở nhiệt độ phịng (250C) là mơi trường nhạy cảm nhất cho
việc phân lập nấm. Hầu hết các loại nấm sợi và gần như tất cả các loài

Candida phát triển trên thạch máu ở nhiệt độ 35 0C nhưng môi trường thạch
Sabouraud ở nhiệt độ phòng được sử dụng làm tăng tỷ lệ phân lập của các loài
nấm kém ưa nhiệt độ hơn. Trong một nghiên cứu cho thấy môi trường thạch
máu thỏ hay cừu làm cho nấm phát triển được 71% , nhưng môi trường thạch
Sabouraud là 79% [49].
Candida albicans phát triển dễ dàng tạo khóm phẳng, mịn, sền sệt, màu
trắng sữa giống với cụm vi khuẩn, đặc biệt ở 35 0C; các loài candida khác tạo
khúm cú màu be hồng nhưng tất cả đều có mùi thơm giống như men.
Nấm sợi xuất hiện dưới dạng khóm có lơng mịn mọc trên mơi trường
đặc và có dạng sợi bơng trong mơi trường lỏng. Một số khúm cú sắc tố đặc


14

biệt ở phía dưới sẽ giúp cho việc xác định lồi. Fusarium có màu trắng ở giai
đoạn sớm nhưng có màu nâu sẫm ở khóm đầy đủ. Aspergillus fumigatus ban
đầu có màu trắng nhưng sau chuyển màu xanh thẫm. Acremonium kết thành
khối lục ban đầu nhưng sau phát triển thành sợi điển hình [40]. Hỡnh thỏi trên
sinh hiển vi, đặc điểm ở bề mặt, màu sắc, tốc độ phát triển và sắc tố ở phía
dưới là những đặc điểm để nhận dạng loại nấm.
Ngồi ra nấm cũng có thể được xác định bằng cỏc xột nghiệm sinh hóa,
khuếch tán miễn dịch, phản ứng ELISA nhưng ít được sử dụng.
1.5. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ LOẫT GIÁC MẠC DO NẤM
1.5.1. Điều trị nội khoa.
Màng tế bào nấm có tác dụng như một hàng rào trao đổi điện giải, chất
hòa tan, điều chỉnh nội môi của tế bào nấm và là nơi chịu tác dụng của thuốc
chống nấm. Ergosterol trong màng tế bào nấm là vị trí tác dụng của hầu hết
các thuốc chống nấm.
Những thuốc chống nấm quan trọng nhất là nhóm polyen và nhóm
azole - là những thuốc có tác dụng lên màng tế bào nấm. Ngoài ra cũn cú

nhúm pyrimidin ức chế sinh tổng hợp protein của nấm. Hầu hết các thử
nghiệm lâm sàng được thực hiện với thuốc chống nấm nhóm polyen, cịn
bằng chứng về hiệu quả của nhóm azole dựa trên việc xác định độ nhạy cảm
trong phịng thí nghiệm và tích lũy dần qua các báo cáo. Những nghiên cứu
trong phịng thí nghiệm và những báo cáo lâm sàng đã chứng minh rằng: nấm
giống vi khuẩn về mức độ nhạy cảm với thuốc tùy theo loại và lồi nhưng
mối liên hệ thì phức tạp hơn.
1.5.1.1. Nhóm polyen.
Nhóm polyen được phân lập từ các lồi khác nhau của nấm streptomyces
và các nghiờn cứu thực nghiệm đã chứng minh là nhóm có tác dụng chống
nấm tốt nhất đối với cả nấm sợi và nấm men. Polyen có cấu trúc phức hợp


15

phân tử bao gồm vòng lactose liờn kết với mycosamin và một đường
aminoacid, chúng được sắp xếp theo số gắn đơi [36]. Những thuốc chính
trong nhóm này bao gồm:
- Polyen lớn (Nystatin và Amphotericin B).
- Polyen nhỏ (Natamycin).
Polyen gắn với nửa ergosterol ở màng tế bào của nấm nhạy cảm gây
thay đổi áp lực thẩm thấu và mất cân bằng điện giải ở tế bào. Chúng khơng có
tác dụng lên những màng tế bào khơng có sterol. Dạng polyen lớn tạo nên các
ống dẫn ở màng tế bào cho phép các ion đi qua, cuối cùng dẫn đến sự mất cân
bằng điện giải. Polyen nhỏ tích lũy ở màng tế bào và phá vỡ màng khơng hồi
phục. Nói chung những thuốc nhóm này khơng có khả năng tan nhiều trong
nước, một số khơng ổn định và gây kích thích nhiều lên mắt. Thuốc có khả
năng gây độc tồn thân do có thể gắn một nửa lên tế bào ống thận và hồng
cầu. Những polyen được thử nghiệm trên lâm sàng là Nystatin, Amphotericin
A và B, Natamycin, Candicidin....

- Nystatin: là một trong những thuốc chống nấm đầu tiên nhưng chỉ có
tác dụng trên bề mặt của cơ thể sống nên hiện không được sử dụng trong nhãn
khoa. Tác dụng của Nystatin kém hơn Amphotericin B trong điều trị nấm
Candida và các loại nấm sợi khác [40].
- Amphotericin B (trình bày trong mục 1.6).
- Natamycin: được phân lập từ chủng Streptomyces ở Nam Phi năm
1955, có hiệu quả trên nghiên cứu thực nghiệm đối với nhiều loại nấm sợi,
đặc biệt Fusarium và nấm men: Tỷ lệ thành công trong điều trị bước đầu: 85%
viờm loét giác mạc do Fusarium solani; 20% do nấm khơng sắc tố khác; 90%
do nấm có sắc tố nâu; 75% do nấm men [38]. Dạng dịch treo Natamycin 5%
là dạng ổn định, có khả năng bám chặt vào bề mặt của ổ loét và tạo thành một
dải hình dây thừng ở cùng đồ dưới làm kéo dài thời gian tiếp xúc của thuốc


16

[36], [45], [47]. Natamycin ít kích thích và ít độc với giác mạc nhưng lại gây
xung huyết kết mạc tương đối nặng, tạo nang và loét biểu mô dai dẳng khi
dùng kéo dài [36]. Mặt khác khả năng xuyên vào giác mạc kộm nờn trờn lõm
sàng viêm loét giác mạc sâu do nấm thỡ nờn dựng thuốc khác [35], [36]. Do
phổ tác dụng rộng, ít độc và được chứng minh là có hiệu quả trên nhiều tác
nhân gây bệnh giác mạc trên bề mặt, Natamycin thường được dùng để điều trị
viờm loét giác mạc do nấm sợi [53], [38], [26]. Tuy nhiờn viờm loột giác mạc
do nấm Fusarium và Aspergillus điều trị bằng Natamycin cũng có thể thất bại.
Nấm men kém nhạy cảm với Natamycin hơn nấm sợi [51].
1.5.1.2. Nhóm azole.
Phức hợp azole bao gồm Imidazole và Triazole: Imidazole tác dụng lờn
màng tế bào nấm bằng cách ức chế enzym cytochrom và cản trở quá trình
sinh tổng hợp ergosterol bằng cách gắn vào các acid béo làm thay đổi tính
thấm màng tế bào. Imidazole có khả năng hịa tan thấp: Nhóm này gồm có

Miconazole, Clotrimazole, Ketoconazole.
Miconazole có phổ tác dụng rộng đối với nấm men và nấm sợi, được
dùng nhỏ mắt và tiêm dưới kết mạc để điều trị nấm sâu và nấm bề mặt gây
bởi Candida albicans, Aspergillus và một số loài nấm khác [24]. Đường dùng
tĩnh mạch mặc dù có độc tính nhưng đã tạo ra nồng độ ức chế của thuốc trong
thuỷ dịch ở mắt bị viêm và có thể trợ giúp điều trị viêm nội nhãn do nấm tiến
triển từ viờm loột giác mạc sâu. Những tác dụng phụ của Miconazole bao
gồm sốt, ớn lạnh, buồn nôn, chán ăn, thiếu máu, thay đổi cảm giác, tăng lipid
máu thống qua và có thể gây ngừng tim [34].
Ketoconazole đường uống và tra mắt đều có hiệu quả điều trị viờm loột
giỏc mạc do nấm sợi, thuốc có thể dùng đường uống đơn độc hoặc kết hợp
với các thuốc tra mắt khác [34], [36], [61].


17

Triazole có thể hịa tan trong nước, hấp thu tốt qua đường uống, ớt tỏc
dụng phụ và đạt được nồng độ trong giác mạc đủ để điều trị viêm loét giác
mạc do nấm sợi (đặc biệt là Aspergillus) và nấm men [22], [60]. Triazole bao
gồm Itraconazole, Fluconazole và gần đây nhất là Voriconazole đưa lại sự
hứa hẹn trong điều trị nhiễm nấm mắt bằng đường uống [23].
1.5.2. Điều trị ngoại khoa.
Trong điều trị viờm loột giác mạc do nấm có một số phương pháp điều
trị ngoại khoa có thể giúp hỗ trợ hoặc làm tăng hiệu quả của các thuốc chống
nấm (gọt bề mặt ổ loét, rửa mủ tiền phòng); giúp quá trình biểu mụ hoỏ tốt
hơn trong những trường hợp ổ loét đã hết tác nhân gây bệnh nhưng khó hàn
gắn (ghép màng ối, phủ kết mạc). Ghép giác mạc điều trị có thể được chỉ định
khi điều trị nội khoa khơng có kết quả.
1.5.2.1. Gọt bề mặt lt.
Khi không thể nạo ổ loét trên sinh hiển vi đèn khe do ổ loét cú đỏy khụ,

gồ cao, thẩm lậu dày dính chặt vào phía dưới nên tiến hành gọt bề mặt ổ loét
và chấm lugon 5% nhằm loại bỏ bớt tác nhân gây bệnh, làm cho thuốc thấm
tốt vào giác mạc và giúp biểu mụ hoỏ nhanh hơn từ phớa rỡa ổ loét [25], [53].


18

1.5.2.2. Rửa mủ tiền phịng.
Mục đích của rửa mủ tiền phòng là lấy mủ làm xét nghiệm trong trường
hợp biểu mơ khơng có tổn thương giúp xác định ngun nhân gây bệnh, mặt
khác lấy bỏ bớt tác nhân gây bệnh trong tiền phòng, rút ngắn thời gian điều trị
nội khoa, hạn chế sự xâm nhập của nấm vào hậu phũng gõy viờm nội nhãn [57].
1.5.2.3. Phẫu thuật phủ kết mạc.
Phủ kết mạc được thực hiện trong những trường hợp viêm loét giác
mạc doạ thủng hay đã thủng giúp bảo tồn nhãn cầu, loét giác mạc khó hàn gắn
[25], [53]. Trước khi đặt vạt kết mạc, cần lấy mô hoại tử càng nhiều càng tốt.
Vạt kết mạc cũn giỳp hạn chế sự phát triển của nấm bằng cách mang đến cho
giác mạc những yếu tố ức chế phát triển .Tuy nhiên hiệu quả về mỹ quan và
chức năng của phương pháp này kộm nờn hiện nay ít được sử dụng.
1.5.2.4. Phẫu thuật ghép màng ối.
Chỉ thực hiện trong những trường hợp viờm loột giác mạc do nấm đã
điều trị ổn định (hết dấu hiệu viêm nhiễm cấp tính, xét nghiệm khơng cịn
nấm ở ổ lt) nhưng ổ lt khó hàn gắn [6], [8].
1.5.2.5. Ghép giác mạc điều trị.
Ghép giác mạc xuyên được chỉ định trong những trường hợp loét thủng
hay dọa thủng, viờm loột tiến triển không đáp ứng với thuốc đặc hiệu [4].
Phẫu thuật ghép giác mạc giúp bảo tồn nhãn cầu và loại bỏ nhanh chóng tổ
chức nhiễm trùng. Tuy nhiên tiên lượng ghộp núng ở những bệnh nhân viêm
loét giác mạc do nấm là rất khó khăn do tổn thương phức tạp, sự hạn chế của
việc sử dụng corticoid sau khi ghép, tỷ lệ đạt mảnh ghép trong thường thấp

[4], [53]. Do đó việc điều trị bằng thuốc giúp cho bệnh ổn định dù để lại sẹo
dày cũng sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật ghép giác mạc tăng thị lực
sau này.


19

1.6. AMPHOTERICIN B VÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ VIấM
LOẫT GIÁC MẠC DO NẤM.
Amphotericin B được phân lập lần đầu tiên từ một loài nấm
Actinomyces ở mẫu đất lấy từ Nam Mỹ là Streptomyces nodosus do Gold và
cộng sự tỡm ra năm 1956.
1.6.1. Cụng thức hoá học.
Amphotericin B là hợp chất lưỡng tính bao gồm 1 chuỗi polyhydroxyl ưa
nước và một chuỗi polyen hydrocarbon ưa mỡ. Amphotericin B hiện tại có 4
dạng cơng thức. Cơng thức Amphotericin B deoxycholate cổ điển (Fungizone)
có từ năm 1959 và là một huyền dịch keo của Amphotericin B. Muối mật deoxycholate được sử dụng làm chất đệm giúp thuốc có thể hồ tan.

1.6.2. Cơ chế tác dụng.
Amphotericin B gắn vào ergosterol của màng tế bào nấm tạo nên các
ống dẫn làm rò rỉ các Ion K+, Ca++, Na+ và các phân tử nhỏ từ trong tế bào
nấm ra ngoài, gây chết tế bào [2].


20

Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của Amphotericin B
1.6.3. Phổ tác dụng.
Amphotericin B có phổ tác dụng rộng và có hiệu quả chống lại nhiều loại
nấm gây bệnh bao gồm Candida albicans, Cryptoccocus, Blastomyces, Aspergillus,

có hiệu quả khác nhau đối với Fusarium spp và các loại nấm sợi khác.
1.6.4. Dược động học
Amphotericin B không hấp thu qua đường uống. Dùng đường tĩnh
mạch, Amphotericin B gắn vào protein huyết tương tới 95% chủ yếu vào βlipoprotein, thấm nhiều vào cỏc mụ gan, lách, phổi, thận. Thời gian bán hủy
khoảng 15 ngày. Thải trừ chậm qua thận trong vài ngày [2].
1.6.5. Dạng trình bày.
Amphotericin B có sẵn là loại thuốc dùng để tiêm, truyền tĩnh mạch có
chứa natri deoxycholate và chất đệm natri. Fungizone là một biệt dược của
Amphotericin B chứa 50mg bột đông khô. Dạng thuốc dùng nhỏ mắt trên lâm
sàng được pha chế bằng cách pha loóng thuốc này với nước cất. Độc tính tại
chỗ một phần liên quan với deoxycholate là chất giữ cho Amphotericin B ở
dạng dịch treo [36],[63].


21

1.6.6. Tác dụng không mong muốn.
- Tại chỗ: thuốc dùng nhỏ mắt có thể gây tổn thương biểu mơ dạng
chấm và đôi khi gây đổi màu hơi xanh của giác mạc, kích thích mắt, xung
huyết kết mạc.
- Tồn thân: khi truyền tĩnh mạch Amphotericin B gây rất nhiều tác
dụng không mong muốn bao gồm ớn lạnh, sốt, chán ăn, buồn nôn, nhức đầu,
đau cơ, đau khớp, hạ huyết áp; những tác dụng khỏc ớt gặp hơn: bệnh thận
cấp, bệnh tim, thiếu máu... Chưa có bằng chứng rõ ràng về việc sử dụng thuốc
nhỏ mắt thường xuyờn cú làm nặng thêm bệnh thận ở những bệnh nhân đó cú
độc tính ở thận từ trước. Tuy nhiên thuốc chống ung thư có thể làm tăng khả
năng của Amphotericin B gây độc tính ở thận, co thắt phế quản, hạ huyết áp.
Corticoid, digitalis, thiazid có thể làm tăng nguy cơ hạ kali máu.
1.6.7. Ứng dụng của Amphotericin B trong điều trị viờm loột giác mạc do nấm.
Trên thế giới Amphotericin B đã được sử dụng trong nhãn khoa từ cuối

những năm 50 của thế kỷ XX và dạng thuốc hay dùng nhất là thuốc nhỏ mắt
pha từ dạng tiêm truyền tĩnh mạch. Tuy nhiên lúc ban đầu mỗi tác giả nghiên
cứu với một nồng độ khác nhau và hiệu quả điều trị cũng khác nhau. Cỏc tỏc
giả cũng đã nghiên cứu với các đường dùng và các dạng trình bày khác nhau
của Amphotericin B.
Năm 1975, Wood T. O. và Williford W. nghiên cứu hiệu quả và khả năng
dung nạp của Amphotericin B nồng độ 0,15% điều trị 12 trường hợp viờm loột
giác mạc do nấm. Trong đó có 4 trường hợp nhiễm Fusarium; Candida albicans,
Aspergillus, Altemaria, Phialophora - mỗi loại 1 trường hợp và 4 trường hợp
ni cấy âm tính. Các bệnh nhân được nhỏ Amphotericin B 0,15% 30 phút một
lần trong 48 - 72 giờ đầu. Sau 72 giờ các triệu chứng cơ năng được cải thiện,
một số trường hợp ổ loột đó biểu mụ húa nhưng thâm nhiễm nhu mơ chưa
thay đổi. Sau đáp ứng điều trị ban đầu, thuốc nhỏ mắt được giảm liều dần và


22

tiếp tục điều trị 4 lần một ngày trong ít nhất 1 tháng sau khi biểu mụ đó liền.
Kết quả có 11/12 bệnh nhân khỏi bệnh (trừ 1 bệnh nhân không theo dõi
được), thị lực cuối cùng từ ST (+) đến 20/20, thị lực trung bình là 20/40 [63].
Nghiên cứu trong phịng thí nghiệm và thực nghiệm trên động vật của
O’Day D. M. và cộng sự về viờm loột giác mạc do nấm Candida albicans đã
chỉ ra rằng Amphotericin B với nồng độ 0,15% có hiệu quả cao hơn
Natamycin 5% [50].
Năm 1995, Mendicute J. và cộng sự nghiên cứu điều trị 3 trường hợp
viờm loét giác mạc do nấm Aspergillus bằng cách sử dụng mảnh collagen tẩm
Amphotericin B nồng độ 0,5% để kéo dài thời gian tác dụng của thuốc. Mảnh
collagen được đặt ở cùng đồ kết mạc và được thay thế hàng ngày, đồng thời
kết hợp với tra Amphotericin B 0,25%. Sau 15 ngày điều trị, nuôi cấy lại chất
nạo ổ loét cho kết quả âm tính [46].

Hirose H. và cộng sự năm 1997 báo cáo 2 trường hợp viờm loột giác mạc
do nấm nặng được điều trị thành công bằng mỡ Amphotericin B tại chỗ. Kết quả
nuôi cấy cho thấy 1 trường hợp nhiễm nấm Aspergillus fumigatus và 1 trường
hợp do Fusarium solani. Nghiên cứu này gợi ý rằng Amphotericin B dạng mỡ tra
mắt có thể có hiệu quả trong điều trị viờm loột giác mạc do nấm [32].
Năm 2001, Kaushik S. và cộng sự (Ấn Độ) thực hiện việc tiêm tiền
phòng Amphotericin B 7,5 - 10μg/0,1ml từ 1 - 3 mũi điều trị 3 trường hợp
VLGM do nấm Aspergillus flavus khụng đỏp ứng với Natamycin 5% tra mắt
và Itraconazole uống. Nghiên cứu cho thấy cả 3 trường hợp đều đáp ứng tốt, ổ
loét giác mạc và mủ tiền phịng biến mất hồn tồn [42].
Một nghiên cứu khác cũng tại Ấn Độ (2004) của Basak S. K. và cộng
sự với số bệnh nhân lớn hơn (23 bệnh nhân) về hiệu quả của Amphotericin B
tiêm tiền phòng phối hợp với điều trị nội khoa sẵn có (tra mắt Natamycin 5%,
Amphotericin B 0,15% và uống Fluconazole) điều trị viờm loột giác mạc sâu


23

do nấm có mủ tiền phũng. Cỏc bệnh nhân được tiêm vào tiền phòng 1 mũi
Amphotericin B 5 - 15μg/0,1ml. Kết quả mủ tiền phòng tiêu hết sau 7 ngày
điều trị (ở 78,3% trường hợp) và ổ loét giác mạc sõu được hàn gắn hoàn toàn
ở 73,9% trường hợp [16].
Năm 2005, các nhà nhãn khoa Hoa kỳ đã báo cáo một trường hợp bệnh
nhân nữ loạn dưỡng giác mạc bị nhiễm nấm Candida đã được điều trị theo
phương thức mới: Tiêm trong nhu mô giác mạc Amphoterecin B 5àg/0.1ml
kết hợp uống Fluconazole 200mg/ngày. Sau 3 tháng điều trị các ổ nhiễm nấm
khỏi hoàn toàn [28].
Gần đây, năm 2008 Gaurav Prakash Namrata và cộng sự, tại một bệnh
viện ở Mỹ đã tiến hành tiêm Voriconazol 50à/0.1ml trong nhu mô quanh ổ
apxe giác mạc cho một số bệnh nhân ổ loột sõu khơng có tác dụng với thuốc

kháng nấm thu được kết quả tốt, ổ loét giảm đáng kể trong vòng 3 tuần, nhà
khoa học cho rằng đây là phương pháp có hiệu quả với các VLGM sâu do
nấm mà không đáp ứng với điều trị thông thường [29].
Tại Việt Nam năm 1990, Đỗ Thu Nhàn và Nguyễn Thị Ngân Hà nghiên
cứu 80 trường hợp viờm loột giác mạc do nấm trong đó có 10 bệnh nhân được
điều trị bằng dung dịch Amphotericin B 1% tra mắt đơn độc thấy cả 10
trường hợp đều khỏi; 21 bệnh nhân được dùng phối hợp dung dịch
Amphotericin B. 1% tra mắt và Ketoconazole uống thấy có 20 trường hợp
khỏi, chỉ có 1 trường hợp thất bại phải ghép giác mạc điều trị [9]. Nhưng cũng
chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của Amphotericin B tiêm vào ổ
nấm sâu của nhu mô giác mạc.
Behrens-Baumann W. đã chứng minh khả năng xâm nhập vào giác mạc
và thuỷ dịch của Amphotericin B tốt hơn khi nạo mô giác mạc. Tác giả kết
luận nạo biểu mô giác mạc nhắc lại nên được thực hiện trong điều trị viêm
loét giác mạc do nấm bằng Amphotericin B [17].


24

1.7. THUỐC CHỐNG NẤM ĐƯỜNG UỐNG ITRACONAZOLE
1.7.1. Cơng thức hóa học và cơ chế tác dụng.

Itraconazole là Triazole ưa mỡ, thuốc ức chế enzym cytochrome P 450
14a-demethyiase. Enzym này cần cho quá trình sinh tổng hợp sterol ở màng
tế bào nấm từ lanosterol thành ergosterol. Màng tế bào vi khuẩn và người
chứa cholesterol nên không chịu tác động của Itraconazole. Thuốc có hiệu
quả khi dùng đường uống, đường tại chỗ [60].
1.7.2. Phổ tác dụng.
Itraconazole có hiệu quả đối với nhiều loại nấm khác nhau bao gồm nấm
sợi, nấm men như Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Cryptococcus

neofomlans, Penicillium, Blastomyces, Coccidioides, cũn cỏc chủng Fusarium
và Zygomycetes ít nhạy cảm hơn [18], [62]. Nghiên cứu trong phịng thí nghiệm
về độ nhạy cảm của Itraconazole với các loại nấm khác nhau gợi ý rằng nên
sử dụng Itraconazole trong điều trị viờm loột giỏc mạc do Aspergillus [31].
Itraconazole có tác dụng hiệp đồng với Amphotericin B đối với các loại nấm
Aspergillus, Cryptococcus và Candida [62].
l.7.3. Dược động học.
Sinh khả dụng của Itraconazole đạt tối đa khi được uống sau ăn no.
Nồng độ đỉnh của huyết tương đạt được sau khi uống 3 - 4 giờ. Sự thải trừ
thuốc khỏi huyết tương có hai pha với thời gian bán huỷ là l - 1,5 ngày. Khi
sử dụng kéo dài trạng thái hằng định đạt được sau l - 2 tuần. Itraconazole kết


25

hợp với protein huyết tương 99,8 %, thuốc được phân bố rộng rãi ở cỏc mụ cú
xu hướng bị nhiễm nấm. Itraconazole được chuyển hoá mạnh mẽ ở gan thành
nhiều chất chuyển hoá và thải trừ ở thận.
1.7.4. Tác dụng khơng mong muốn.
Itraconazole là thuốc tương đối an tồn, ít tác dụng khơng mong muốn.
Có một số tác dụng khơng mong muốn có thể xảy là khi dùng Itraconazole
đường uống như nơn, buồn nơn, táo bón, đau đầu, chóng mặt, giảm chức năng
gan mày đay, ngứa ở ngón tay, ngón chân [22].
1.7.5. Nghiên cứu sử dụng Itraconazole điều trị viờm loột giác mạc do
nấm trên thế giới và Việt Nam.
Năm 1987, một nghiên cứu tại Ấn Độ của Rajasekaran J. và cộng sự sử
dụng Itraconazole (đường uống hoặc tại chỗ và cả hai đường) điều trị 10 bệnh
nhân viờm loột giác mạc do nấm thấy đáp ứng tốt và vừa đạt được ở 69% số
bệnh nhân. Loét giác mạc đo Aspergillus, nấm chứa sắc tố và loét không nặng
đáp ứng tốt hơn loét nặng và loét do Fusarium. Sự kết hợp của Itraconazole

tại chỗ và đường uống cho tỷ lệ đáp ứng tốt cao nhất [54].
Cũng tại Ấn Độ năm 2002 Kalavathy C. M. và cộng sự nghiên cứu hiệu
quả của thuốc tra mắt Itraconazole 1% điều trị viờm loột giác mạc do nấm sợi
trên 50 bệnh nhân. Kết quả và có 30 bệnh nhân (60%) đáp ứng tốt với
Itraconazole với thời gian điều trị trung bình 23,1 ngày [39].
Tại Việt Nam chưa có Itraconazole ở dạng tra mắt nhưng dạng uống đã
được sử dụng hơn 10 năm nay trong điều trị viờm loột giác mạc do nấm,
thường là phối hợp với các thuốc tra tại chỗ. Trần Thị Phương Thu và cộng sự
nghiên cứu 90 bệnh nhân viờm loột giác mạc do nấm từ tháng 8/1994 – tháng
6/1995, trong đó 30 bệnh nhân được điều trị bằng uống Itraconazole có 19
người khỏi (63,3%), 30 bệnh nhân được uống Itraconazole và tra mắt
Ketoconazole có 16 người khỏi (53,3%). Nghiên cứu này cho thấy
Itraconazole có hiệu quả khá tốt trong các bệnh nấm giác mạc [12].