điều trị rối loạn chuyển hóa lipid

1.Cơ sở lí luận cho việc điều trị rối loạn lipid máu:
1.1. Lipid , apolipoprotein và lipoprotein máu
Lipid là một thành phần quan trọng của màng tế bào và các bào quan
trong tế bào. Lipid không tan trong nước nên được vận chuyển trong máu trong
các lipoprotein (LP) – đó là phức hợp của lipid với protein đặc hiệu gọi là
apolipoprotein. Bằng phương pháp siêu li tâm phân đoạn lipoprotein được phân
thành 4 loại dựa trên tỉ trọng của chúng, cụ thể như sau [1], [6], [28], [47]:
- Chylomicron: chứa chủ yếu là triglycerid, chylomicron, vận chuyển lipid
ngoại sinh (từ thức ăn) chủ yếu là triglycerid từ ruột đến cỏc mụ ngoại vi.
- Lipoprotein tỉ trọng rất thấp (very low density lipoprotein- VLDL):
vận chuyển các triglycerid nội sinh từ gan đến cỏc mụ khỏc.
- Lipoprotein tỉ trọng trung gian (intermediate density, lipoprotein- IDL):
- Lipoprotein tỉ trọng thấp (low density lipoprotein- LDL): vận chuyển
cholesterol từ gan đến cỏc mụ ngoại vi.
- Lipoprotein tỉ trọng cao: (high density lipoprotein- HDL): liên quan
đến việc vận chuyển cholesterol "trở về" từ các tổ chức ngoại vi về gan, rồi
được bài tiết ra ngoài.
Lipoprotein (a) hay Lp (a) là loại lipoprotein không xếp loại với chức
năng chưa biết. Nồng độ Lp (a) tăng cao là một yếu tố nguy cơ độc lập của
bệnh mạch vành.
Điều quan trọng là các thành phần của lipoprotein lưu thông là không
hằng định, chúng ở trạng thái năng động với sự thay đổi liên tiếp giữa các
nồng độ với nhau của những thành phần này [6], [47].
1
1.2. Chuyển hóa của lipid máu
Chuyển hóa của lipid lưu hành gồm 2 con đường chuyển hóa của lipid
ngoại sinh và chuyển hóa của lipid nội sinh được thể hiện ở hình dưới đây [6]:
Hình 1: Các con đường chuyển hoá lipoprotein.
1.2.1. Chuyển hóa lipid máu ngoại sinh:
Con đường này liên quan đến lipid thức ăn, xảy ra sau bữa ăn có nhiều
mỡ, là con đường vận chuyển triglycerid và cholesterol do thức ăn cung cấp

đến cỏc mụ khác nhau của cơ thể [6], [37], [47]:
Quá trình tiờu hoỏ lipid ở ruột tạo ra glycerol, acid béo, monoglycerid.
Sau khi hấp thu các sản phẩm này, tế bào niêm mạc ruột sẽ tái tổng hợp
triglycerid, đồng thời nó cũng tổng hợp apoprotein để tạo chylomicron.
2
Chylomicron được hấp thu qua màng đáy vào mạch bạch huyết, qua ống ngực
vào hệ tuần hoàn, rồi theo dòng máu đến cỏc mụ khỏc nhau.
Trong máu tuần hoàn, chylomicron có thời gian bán huỷ vài phút. Quá
trình thanh lọc chylomicron ra khỏi máu tuần hoàn được diễn ra qua nhiều
giai đoạn.
- Enzym LPL có ở bề mặt các tế bào nội mô mao mạch của mô mỡ, cơ,
xương, cơ tim, tuyến vú được hoạt hoá bởi apo CII - sẽ thuỷ phân triglycerid,
giải phóng acid béo tự do cho những tổ chức này. Acid béo được sử dụng để
sinh năng lượng hoặc lại được este hoá thành triglycerid dự trữ.
- Chylomicron bị rút dần triglycerid tạo thành chylomicron tàn dư (CM
tàn dư). Thành phần bề mặt của CM tàn dư có chứa cholesterol, phospholipid;
apoA và apo CII sẽ được chuyển giao cho HDL, đồng thời CM tàn dư nhận
cholesterol este từ HDL và được vận chuyển về gan. có chứa cholesterol,
phospholipid; apoA và apo CII sẽ được chuyển giao cho HDL, đồng thời CM
tàn dư nhận cholesterol este từ HDL và được vận chuyển về gan.
Ở gan, apo E của CM tàn dư sẽ gắn vào receptor E của tế bào gan và
phân tử tàn dư này được vận chuyển vào trong tế bào đến tiêu thụ ở lysosom.
Một phần cholesterol được sử dụng để tổng hợp acid mật, một phần cùng với
triglycerid tạo thành VLDL [6], [38], [47].
1.2.2. Chuyển hóa lipid máu nội sinh :
Con đường này liên quan đến lipid chủ yếu có nguồn gốc từ gan, là con
đường vận chuyển triglycerid và cholesterol từ gan đến cỏc mụ khác nhau của
cơ thể và ngược lại [6], [47]:
VLDL giàu triglycerid được tạo thành ở gan (90%) và một thành phần từ
ruột (10%) sẽ được chuyển đến cỏc mụ ngoại vi. Tại đây, VLDL có số phận

3
giống như CM, phần lớn triglycerid của nó được thuỷ phân bởi enzym LPL
giải phóng các acid béo cho tổ chức. Thành phần bề mặt còn lại của VLDL có
chứa cholesterol tự do, phospholipid, apo C và một phần apo E sẽ được
chuyển giao cho HDL, VLDL trở nên nhỏ hơn tạo thành IDL. Bên cạnh đó,
cholesterol tự do được chuyển giao cho HDL sẽ được este hoá và được đưa
ngược trở lại IDL bằng cách trao đổi với triglycerid của IDL.
IDL trở lại gan, một phần nhỏ gắn vào receptor đặc hiệu của LDL
(receptor B và E) của tế bào gan, sau đó được hấp thu vào tế bào và tiêu thụ
trong lysosom. Trong khi đó, một phần lớn IDL bị lấy đi triglycerid do tác
dụng của lipase gan HTGL sẽ chuyển thành LDL. LDL với thành phần chủ
yếu là cholesterol este và apo B100, giữ vai trò chính trong sự vận chuyển
cholesterol đến cỏc mụ ngoại vi. Tại đây, apo B100 sẽ nhận diện receptor B
đặc hiệu ở màng tế bào và gắn vào tế bào. Tiếp theo đó, LDL được đưa vào
trong tế bào bằng hiện tượng thực bào rồi bị thoỏi hoỏ trong lòng lysosom,
giải phóng cholesterol tự do. Cholesterol tự do trong tế bào có vai trò điều hoà
số lượng repceptor của LDL theo cơ chế feedback õm, gõy ức chế enzym
HMG - CoA reductase và ngăn cản quá trình tổng hợp cholesterol ở cỏc mụ
ngoại vi, đồng thời nó cũng kích thích enzym ACAT gây este hoá chính bản
thõn nó. Khi receptor của LDL ở màng tế bào bị thiếu hụt về số lượng hoặc bị
biến đổi về chất lượng, nồng độ LDL trong máu tăng cao và bị biến đổi như
bị oxy hoá hoặc glycosyl hoá. Khi đó đại thực bào có thể bắt giữ LDL biến
đổi này thông qua các receptor đặc hiệu. Sự lấy đi LDL ở thành động mạch
của đại thực bào đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của xơ
vữa động mạch. Khi đại thực bào đã chứa đầy các cholesterol este, chúng sẽ
trở thành những "tế bào bọt" (foam cell) - một thành phần của mảng xơ vữa.
HDL được tổng hợp ban đầu ở gan và một phần nhỏ ở ruột dưới dạng
những phân tử tiền chất. HDL mới sinh (nascent HDL) có dạng hình đĩa chứa
4
đựng phospholipid, cholesterol, apo E và apo A. Trong máu, HDL mới sinh đ-

ược làm giàu thêm bởi apo C, apo AI và cholesterol tự do từ các CM, VLDL
và từ cỏc mụ ngoài gan trở thành HDL3. Trong HDL3, cholesterol tự do sẽ
được este hoá nhờ tác dụng LCAT mà apoAI là cofactor chủ yếu. Cholesterol
este thâm nhập sâu vào bên trong HDL làm cho HDL lúc này có dạng hình
cầu với cấu trúc là một nhân giàu cholesterol este được bao bên ngoài bởi một
lớp vỏ chứa phospholipid có cực và apoprotein. Sau đó, cholesterol este được
vận chuyển từ HDL3 đến các phân tử tàn dư (CM tàn dư, IDL) song song với
việc nhận thêm triglycerid trở thành HDL2. Cholesterol este trong các phân tử
tàn dư được đưa về tiêu thụ trong các lysosom của gan, trong khi đó HDL2 giàu
triglycerid được chuyển trở lại thành HDL3 nhờ tác dụng thuỷ phân triglycerid
của enzym lipase gan. Ngoài ra, một số HDL2 cũng bị loại khỏi hệ thống tuần
hoàn do bị tế bào gan bắt giữ thông qua receptor đặc hiệu với apo AI. Như vậy,
HDL có hai vai trò quan trọng: là nguồn cung cấp apoprotein cho CM, VLDL và
tham gia vận chuyển cholesterol "trở về" gan (cholesterol revert).
1.3. Rối loạn lipid máu:
Tăng lipid máu hoặc còn gọi là tăng lipoprotein mỏu là lượng các lipid
tuần hoàn và các apo lipoprotein của chúng tăng cao trong mỏu.Tăng lipd
máu được chia làm hai loại là tăng lipid máu tiên phát và tăng lipid máu thứ
phát, trong đó tăng lipid mỏu tiờn phát thường gặp hơn tăng lipid máu thứ
phát [4], [13], [40], [46], [47].
1.3.1. Tăng lipid mỏu tiờn phát:
Năm 1965 Fredrickson căn cứ vào kỹ thuật điện di và siêu ly tâm các
thành phần lipoprotein xếp hội chứng rối loạn lipid máu thành 5 typ trong đó
týp II được chia thành 2 kiểu IIa và IIb. Cách phân loại này đã nhanh chóng
5
được chấp nhận và từ năm 1970 đã trở thành cách phân loại quốc tế. [4], [5],
[40], [47].
6
Bảng 1: Phân loại rối loạn lipid và lipoprotein máu theo Fredrickson [1].
Kiểu Rối loạn LP Rối loạn lipid

huyết
Độ trong
huyết
tương
Tần số
xuất hiện
Mức độ
nguy hiểm
với XVĐM
I
CM↑ TG↑
Crem Rất hiếm ±
IIa
LDL↑↑ CT↑↑
Trong Thường gặp ++++
IIb
VLDL↑,
LDL↑↑
CT↑↑↑, TG↑↑
Đục Thường gặp ++++
III βVLDL
IDL↑
CT↑, TG↑↑
Đục Ít gặp +++
IV
VLDL↑
CT↑ hoặcBT,
TG↑↑
Đục sữa Thường gặp +++
V

CM↑
VLDL↑
CT↑, TG↑↑↑
Đục sữa Hiếm gặp ++
- Týp I: Tăng chylomicron máu.
- Týp II: Tăng lipoprotein beta máu, týp này được phân làm 2 týp nhỏ là:
IIa và IIb.
+ Týp IIa: Tăng cholesterol mỏu nguyờn phỏt (chỉ tăng cholesterol và
LDL).
+ Týp IIb: Tăng lipid máu hỗn hợp (cholesterol và LDL tăng rất cao,
triglycerid và VLDL cũng tăng ).
- Týp III: Rối loạn lipoprotein máu (tăng IDL).
- Týp IV: Tăng triglycerid máu nội sinh (tăng VLDL).
7
- Týp V: Tăng triglycerid máu hỗn hợp (tăng chylomicron và VLDL).
1.3.2. Rối loạn lipid máu thứ phát :
Những yếu tố thứ phát ảnh hưởng đến mức lipid gồm có béo phì, cách
sống ảnh hưởng như chế độ ăn, thể dục, hút thuốc, rượu; những rối loạn nội
tiết như đỏi thỏi đường, suy giáp, bệnh gan và thận. Những nguyên nhân quan
trọng khác làm tăng lipid máu là sử dụng thuốc như: lợi tiểu, chẹn beta,
glucocorticoid, các gốc acid retinoic, [4],[40], [47].
Bảng 2: Rối loạn máu thứ phát [1], [4], [36], [47]
Bệnh lý Rối loạn lipid huyết Rối loạn lipoprotein huyết
Đái tháo đường TG↑ CM ↑, VLDL ↑, HDL ↓
Hội chứng thận hư CT ↑, TG↑ LDL↑, VLDL↑
Tăng urê máu TG↑ VLDL↑, HDL↓
Suy thận mãn TG↑ LDL↑ hoặc BT, VLDL↑
Bệnh gan tắc nghẽn CT↑ LpX↑
Tắc mật CT↑
Suy giáp trạng CT↑, TG↑ LDL↑, VLDL↑

Béo phì TG↑ CM ↑, VLDL ↑
Chứng ăn vô độ TG↑ CM ↑, VLDL ↑
Nghiện thuốc lá TG↑ và hoặc CT ↑
Nghiện rượu TG↑ và hoặc CT ↑
Dùng thuốc tránh thai TG↑ ↑ VLDL, ↓HDL
Thuốc ức chế bêta- giao
cảm
TG↑ ↑ VLDL, ↓HDL
Isotretinion (13- cis-
nicotinic acid)
TG↑ ↑VLDL,↑chylomicron,
↓HDL
8
Ngoài ra còn có các rối loạn lipid mỏu khỏc như: Tăng alpha- lipoprotein
huyết tương; giảm lipid huyết nguyờn phát (hạ alphalipoprotein máu gia đình,
không có bờta lipoprotein huyết) [47].
1.4. Tăng lipid máu và các bệnh tim mạch:
1.4.1. Rối loạn Lipid máu và bệnh vữa xơ động mạch:
Theo định nghĩa của tổ chức Y tế Thế Giới: “VXĐM là sự phối hợp
những biến đổi của lớp nội mạc động mạch bao gồm sự tích tụ tại chỗ các
lipid phức hợp các glucid, máu và các sản phẩm của máu, tổ chức xơ và
canxi, kèm theo những biến đổi ở lớp trung mạc” [9], [10], [13], [47].
Rối loạn lipid mỏu đó từ lâu được coi là một yếu tố nguy cơ quan trọng
của bệnh vữa xơ động mạch và các bệnh mạch vành. Cholesterol là thành
phần quan trọng nhất trong các lipid ứ đọng ở mảng vữa. Cholesterol máu
càng cao thí tần xuất mắc các bệnh vữa xơ động mạch càng lớn, nhất là ở
những người cao tuổi [9], [10].
Cơ chế gây vữa xơ động mạch của LDL- C còn chưa được rõ ràng, đầy
đủ; nhưng sự oxy hóa LDL- C trong thành động mạch rất quan trọng trong
bệnh sinh của xơ vữa. Bình thường LDL- C được lấy ra khỏi huyết tương nhờ

các thụ thể LDL- C, khi LDL- C tăng quá mức : Các đại thực bào, các tế bào
cơ trơn cú cỏc thụ thể tiếp nhận LDL- C nhưng lại không có khả năng tự điều
hòa cholesterol nên thu nhận tất cả LDL- C oxy hóa và bị biến đổi thành các
tế bào bọt. Đây là tổn thương sớm của vữa xơ động mạch và là điểm báo
trước những tổn thương cấp diễn hơn. Cholesterol tích tụ trong tế bào đến
mức quá tải sẽ làm căng vỡ tế bào. Tiếp theo sự chết của các tế bào là sự
thanh toán dọn dẹp chúng cảu các đại thực bào. Các tế bào này cũng bị chết
9
để lại sự nham nhở trong lòng động mạch,từ đó làm tăng sự kết tụ tiểu cầu
dẫn đến sự dày lên và xơ cứng làm hẹp lòng động mạch. [40], [47].

Hình 2: Hình ảnh vữa xơ động mạch
Ngoài ra Lp (a) khi gắn mạnh vào chất ngoại nền tế bào lại làm lắng đọng
LDL- C ở lớp nội mạc cũng tạo nên xơ vữa động mạch.Vỡ vậy khi vữa xơ động
mạch mà không tăng lipoprotein hoặc hạ HDL- C thỡ nờn kiểm tra Lp (a).
- Tăng huyết áp, hút thuốc lá nhiều, tiểu đường…cũng gây nên tổn
thương tế bào nội mô làm cho các lipoprotein dễ thâm nhập vào thành động
mạch. Đây cũng là các yếu tố nguy cơ gây vữa xơ động mạch [31], [35].
Các nghiên cứu của nhiều tác giả khác nhau đều cho thấy: có mối t-
ương quan thuận giữa nồng độ cholesterol máu và tỷ lệ tử vong do VXĐM
[18], [19], [21], [27], [31]. Nghiên cứu Framingham về điều tra dịch tễ về
cholesterol máu trong bệnh VXĐM đã cho thấy: Nguy cơ bệnh mạch vành
cũng tỉ lệ thuận với nồng độ cholesterol huyết tương. Tỷ lệ tử vong tăng gấp
đôi khi nồng độ cholesterol là 5,2- 6,5 mmol/ L và tăng gấp bốn lần khi nồng
độ cholesterol trong khoảng 5,2-7,8mmol/ L [29], [35].
Với các tiến bộ trong chẩn đoán, điều trị, các nghiên cứu gần đây đã
chứng minh được các thuốc điều trị rối loạn lipid mỏu nhúm statin không
10
những đã làm hạn chế được sự tiến triển của mảng vữa xơ ở động mạch, mà
còn làm thoái triển các mảng vữa xơ này [17], [18], [26], [33] .

11
1.4.2. Rối loạn lipid máu và tai biến mạch máu não:
Các tác giả đều chứng minh cholesterol toàn phần có giá trị báo hiệu sự
xuất hiện các TBMMN khi nó kết hợp với các yếu tố nguy hại khác, đó là
LDL- C. Khi tỷ lệ HDL- C càng cao và LDL- C càng thấp thì càng ít có khả
năng bị TBMMN [20], [23], [35].
Theo Katz và Dauber, trên 120 000 tử vong do tổn thương TBMMN,
đó cú 75.000 trường hợp do nguyên nhân VXĐM não [4], [5].
1.4.3. Rối loạn lipid máu và tai biến mạch vành:
Các nghiên cứu về nồng độ cholesterol máu và nguy cơ bệnh mạch
vành cũng đã minh chứng rằng: có sự tỉ lệ thuận với nồng độ cholesterol
huyết tương và tai biến mạch vành [22], [24], [32], [42], [45]. Nghiên cứu
Frammingham cho thấy tai biến mạch vành là 1 khi cholesterol máu <2g/l,
tăng lên 2,25- 3,25 khi cholesterol máu tăng lên 2,4- 2,5 g/l. Nguy cơ tử vong
do bệnh mạch vành tăng lên gấp 3 lần khi cholesterol máu là 3 g/l. Nghiờn
trên đã cho thấy có sự tương quan tỉ lệ thuận giữa nồng độ cholesterol huyết
tương (đặc biệt là LDL- cholesterol) và nguy cơ cao của bệnh mạch vành là
chắc chắn; trái lại, có sự tồn tại mối liên quan nghịch đảo giữa HDL-
cholesterol và nguy cơ bệnh mạch vành [29].
Về điều trị, Nghiên cứu LRC (Lipid Research Clinic Coronary Primary
Prevention Trial, 1984) trên 3806 nam giới theo dõi trong 7- 10 năm đã cho
thấy: nếu làm giảm được 1% cholesterol thì giảm được 2% nguy cơ bệnh
mạch vành, nếu làm giảm được 20 % cholesterol thì giảm được 40% nguy cơ
này, với cholesterol >1,8 g/l thì cứ tăng 0,1 g sẽ tăng 5% tử vong chung và
9% tử vong do tim mạch. Nghiên cứu HHS (Helsinhshi Heart Study, 1987)
trên 4081 người thấy cứ làm tăng 0,01 g/l HDL- C thì giảm được 2- 4 % nguy
cơ bệnh mạch vành. Gould và cs (l995), phân tích 35 nghiên cứu trên 77.257
12
bệnh nhân, theo dõi trong 2- 12 năm, thấy cứ giảm 10% cholesterol thì giảm
được l0 % tử vong chung và 13 % tử vong do bệnh mạch vành [5], [6].

Những nghiên cứu gần đây đã cho thấy: statin có tác dụng dự phòng tiờn phỏt
và thứ phát bệnh động mạch vành; giảm các tai biến động mạch vành và nguy
cơ đột quỵ ở cả những bệnh nhân tăng huyết áp không có hoặc chỉ có rối loạn
lipid máu nhẹ [17], [18], [44].
1.5. Các chỉ số lipid bình thường và tăng:
Ở người bình thường, quá trình tổng hợp và thoái hóa lipid diễn ra cân
bằng nhau và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể , vì thế duy trì được sự ổn định về
hàm lượng lipid và lipoprotein máu. Khi có sự bất thường trong quá trình
tổng hợp và thoái hóa này sẽ gây ra các kiểu rối loạn chuyển hóa lipid [16],
[36]. Dưới đây là bảng các chỉ số lipid bình thường và tăng:
Bảng 3: Các chỉ số lipid bình thường và tăng [16], [36].
CT TG HDL- C LDL- C
Bình
thường
< 5,2 mmol/l
(<200 mg/dl)
< 2,26 mmol/l
(< 200 mg/dl)
0,9mmol/
l
(35 mg/dl)
< 3.4 mmol/l
(< 130mg/dl)
Tăng
giới hạn
5,2- 6,2 mmol/l
(200- 239mg/dl)
2,26- 4,5 mmol/l
(200- 400 mg/dl)
3,4-4,1mmol/l

(130-159mg/dl)
Tăng > 6,2 mmol/l
(> 240 mg/dl)
4,5- 11,3 mmol/l
(400-1000 mg/dl)
> 4,1 mmol/l
> 160 mg/dl
Tăng cao > 11,3mmol/l
(> 1000mg/dl)
Rối loạn lipid máu kiểu hỗn hợp khi cholesterol > 6,2 mmol/ l và TG
trong khoảng 2,26- 4,5 mmol/l.
13
Tuy nhiên việc đánh giá mức cholesterol thích hợp với từng cá thể phải
tính đến sự có mặt của các yếu tố nguy cơ khác (các yếu tố nguy cơ đã được
xác định là góp phần gây bệnh động mạch vành); nhưng phần lớn các bệnh
nhân bị bệnh động mạch vành có cholesterol toàn phần và LDL - C ở mức
giới hạn. Vì vậy nhiều chuyên gia coi cholesterol huyết tương > 160mg/dl là
mức giá trị lý tưởng cao.
2. Các thuốc sử dụng trong điều trị rối loạn lipid máu:
Nhiều nghiên cứu đã cho thấy hạ thấp nồng độ cholesterol máu vẫn là
phương pháp chủ yếu để phòng và điều trị bệnh tim mạch [17], [18]. Đến nay,
nhiều thuốc điều trị rối loạn lipid máu được dựng trờn lâm sàng nhưng chưa
có thuốc nào có tác dụng tốt trên tất cả các typ của rối loạn lipid. Dựa vào tác
dụng điều chỉnh liporotein, thuốc được chia làm 2 nhúm chính [12]:
- Thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid: Cholestyramin (chế
phẩm Questran gói bột 4g), cholestyramin (Colestid) gói 5g, neomycin,
ezetimib,
- Thuốc ức chế sinh tổng hợp lipid: Acid nicotinic; dẫn xuất của acid
fibric như: Regardin, Lipanthyl, Secalip, Bezalip, Lipanar; dẫn xuất statin
như: Lovastatin (mevacor), Pravastatin, Simvastatin; Probucol.

2.1. Thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipoprotein (Các nhựa resin
gắn vào acid mật: Bile acid - binding resins):
Các nhựa resin kết hợp với acid mật hiện nay mục đích sử dụng chính
là để giảm cholesterol LDL ở những bệnh nhân bị tăng cholesterol huyết. Có
hai loại sequestrant acid mật là cholestyramine và colestipol. Cả hai đều là
nhựa trao đổi anion [30], [34], [40], [44]:
14
- Cơ chế tác dụng: Các nhựa này mang điện tích dương sẽ gắn vào các
acid mật mang điện tích âm làm tăng bộc lộ các thụ thể LDL ở mặt tế bào gan
để tăng cường thu nạp LDL- C từ huyết tương và làm tăng hoạt tính của
HMG CoA reductase, là enzym kiểm soát tổng hợp cholesterol. Số lượng
LDL receptor ở gan tăng làm tăng việc gắn LDL từ huyết tương nên làm hạ
cholesterol huyết tương.
- Tác động của thuốc lên nồng độ lipoprotein: Các sequestrant acid mật
làm giảm mức cholesterol LDL từ 10% đến 35%, tăng khoảng 5% HDL- C.
Dùng nhựa resin với: một loại statin sẽ làm giảm thêm từ 20% đến 25%
lượng LDL- C, với acid nicotinic sẽ làm giảm LDL- C từ 40% đến 55%, với
statin hoặc niacin làm giảm LDL- C tới 40- 60% [30], [36].
- Tác dụng không mong muốn: Những tác dụng không mong muốn của
thuốc là đầy chướng bụng, táo bón; tăng phosphatase kiềm và tăng enzyme
transaminase trong gan; nhiễm toan huyết, hiếm gặp tăng triglycerid huyết.
- Tương tác của thuốc: thuốc có thể kết hợp với các chất tích điện âm mà
chúng gặp phải. Các sequestrant acid mật làm giảm khả năng hấp thu
thyroxine, các glycocide trợ tim, các chất chống đông, một số thiazide,
propranolol, tetracycline, và furosemide, nên uống những thuốc khác trước
khi uống nhựa resin 1 giờ hoặc sau khi uống nhựa resin 4 giờ để các thuốc và
sequestrant acid mật không tương tác [30], [36].
- Chống chỉ định:
+ Tuyệt đối: Rối loạn β lipoprotein TG >4,5mmol/l [36]
+ Tương đối: TG > 2,3mmol/l [36]

- Ứng dụng trong điều trị :
+ Cholestyramine resin (QUESTRAN) hộp 378 g dạng bột, hay gói 4 g:
không tan trong nước, rất hút ẩm.
15
+ Colestipol hydrochloride (COLESTID) có dạng chai 300 hay 500g,
gói 5g, và viên nén 1g; đồng thời cũng được điều chế ở dạng có mùi vị thơm
(FLAVORED COLESTID): tan trong nước và cũng rất hút ẩm.
Cả hai loại resin trước tiên đều được trộn với một loại dung dịch rồi
uống ở dạng sệt sệt. Tuyệt đối không nên nuốt các nhựa resin dạng không trộn
với nước. Hàng ngày, người ta bắt đầu bằng một thìa café (khoảng 5g) vào
bữa tối (1/ 2 giờ trước, trong hoặc sau bữa ăn), tăng liều dần nếu cần có thể
tới 10- 15g. Uống nhiều nước để tránh táo bón.
- Chỉ định: Điều trị chứng tăng cholesterol máu gia đình ở người trẻ,
thường phối hợp thuốc này với các thuốc khác như statin hoặc nicotinic
acid. Thuốc này an toàn, không có tác dụng phụ nghiêm trọng và hạ LDL-
C hiệu quả.
- Ezetimib (ZETIA): liều trung bình 10mg/ngày, sử dụng vào bất kỳ
thời gian nào, không liên quan đến bữa ăn. Ezetimib có thể sử dụng với bất kỳ
loại thuốc nào ngoại trừ thuốc có gắn acid mật.
Cỏc nhóm thuốc trên có tác dụng điều trị tăng lipoprotein máu, nhưng
bên cạnh đú cũn có tác dụng phụ như: rối loạn tiêu hóa, đầy bụng, buồn nôn,
táo bón, và thuốc cũn cú những chống chỉ định ở những bệnh nhân có: suy
thận, phụ nữ có thai, đái tháo đường, v.v
2.2. Nhóm thuốc ức chế sinh tổng hợp lipoprotein:
2.2.1. Acid nicotinic (niacin):
Acid nicotinic là một thuốc đầu tiên làm giảm lipid máu vào năm 1955.
Acid nicotinic (acid pyridine- 3- carboxylic) là vitamine B phức hợp tan trong
nước, nó làm giảm lipid huyết không liên quan chức năng của một vitamin.
Dùng acid nicotinic làm tăng mức HDL và giảm mức VLDL và LDL. Thuốc
16

có rất nhiều tác dụng phụ (ở hơn 50% số bệnh nhân thử nghiệm) nên ít được
sử dụng [30], [34], [36], [40], [44]:
Cơ chế tác dụng:
Acid nicotinic tác dụng chính là làm giảm sản xuất VLDL dẫn đến làm
giảm mức LDL và tăng mức cholesterol HDL thông qua một hay vài cơ chế
mà hiện nay còn chưa biết; giảm độ thanh thải apoA- I cũng như giảm tổng
hợp apoA- II. Acid nicotinic không làm thay đổi tốc độ tổng hợp cholesterol
hay bài tiết acid mật.
Tác động của thuốc lên nồng độ lipoprotein huyết tương:
- Liều acid nicotinic từ 2 đến 6 g/ ngày:
- Làm giảm nhanh triglycerid từ 30- 80 %, làm tăng 10- 30% HDL [30], [34].
- Giảm mức VLDL và LDL và làm tăng mức HDL, chỉ có acid nicotinic
được tuyên bố là làm giảm khoảng 25% mức Lp(a). Acid nicotinic có thể làm
giảm mức cholesterol LDL từ 10% đến 20% khi sử dụng một mình [33]; nếu
kết hợp với: nhựa resin giảm LDL- C từ 40% đến 60%; kết hợp với một loại
statin và một sequestrant acid mật thì giảm LDL- C tới 70% hoặc hơn [30].
Dược động học: Khi uống acid nicotinic hấp thu nhanh trong huyết
tương, đạt tối đa sau 30 đến 60 phút. Thời gian bán hủy ngắn vào khoảng 1
giờ đồng hồ, vì vậy cần phải uống thuốc thường xuyên nhiều lần trong ngày.
Khi dùng liều cao, acid nicotinic sẽ bị đào thải qua thận ở dạng không biến
đổi. Còn ở liều thấp hơn, sản phẩm đào thải chủ yếu là các chất chuyển hóa và
các sản phẩm chính của quá trình dị hóa cỏc pyridine dinucleotide.
Cách sử dụng thuốc: Liều từ 2 đến 6 g/ ngày, chia làm ba lần, uống vào
mỗi bữa ăn. Khởi đầu uống 300 mg/ ngày trong 5 đến 7 ngày và sau đó tăng liều
dần cho tới khi đạt liều 1,2 đến 1,5g mỗi ngày trong thời gian 4 đến 6 tuần.
17
Vì có nhiều tác dụng phụ, acid nicotinic thường được sử dụng như là
một liệu pháp điều trị hỗ trợ để làm giảm mức LDL ở những bệnh nhân bị
tăng cholesterol huyết gia đình đã được điều trị bằng sequestrant acid mật
và/hoặc statin. Dùng acid nicotinic còn để điều trị tăng lipid máu hỗn hợp

(mức cholesterol và triglyceride cùng tăng cao); ở liều cao thuốc này đã ngăn
chặn viêm tụy có triglyceride huyết cao và tăng chylomicron huyết mà không
đáp ứng với gemfibrozil.
Tác dụng không mong muốn: Acid nicotinic gây ra rất nhiều tác dụng
phụ như: dồn máu dữ dội gây đỏ ửng cùng với ngứa ở mặt và phần trên cơ
thể; da khô; rối loạn tiêu hóa (khó tiêu, nôn, tiêu chảy); có thể tăng nguy cơ bị
loét dạ dày (đây là chống chỉ định của thuốc này); tăng transaminase huyết
thanh (AST và ALT), có thể xuất hiện bệnh vàng da và các bệnh lý về gan;
làm tăng glucose huyết khi đói và giảm dung nạp glucose; thuốc còn làm tăng
nồng độ acid uric gây ra bệnh Gút. Những tác dụng phụ hiếm gặp khác bao
gồm sự mất thị giác, chất độc làm giảm thị lực, loạn nhịp tim kèm rung tâm
nhĩ, tụt huyết áp ở tư thế đứng. Không nên dựng thuốc cho phụ nữ có thai.
Chống chỉ định:
Tuyệt đối: Bệnh gan mạn, bệnh gout cấp.
Tương đối: Tiểu đường, tăng acid uric, loét đường tiờu hoỏ.
2.2.2. Dẫn chất của acid fibric:
Cơ chế tác dụng: Cơ chế làm giảm nồng độ lipoprotein, hay tăng nồng
độ HDL- C của nhóm thuốc này vẫn còn chưa rõ ràng. Những nghiên cứu gần
đây đã chứng minh có sự tương tác giữa thuốc với các receptor hoạt hoá chất
tăng sinh peroxisome PPARs

(α, γ và δ) là chất kiểm soát sự sao chép gen
điều hoà chuyển hoá glucid, lipid [42]. Fibrat làm tăng HDL- C do tăng thủy
phân VLDL gián tiếp qua việc tăng lipoprotein lipase và tăng thải LDL, tăng
18
thủy phân VLDL dẫn đến tăng biến đổi IDL thành LDL. Những thay đổi về
thành phần cholesterol và triglyceride của LDL, gián tiếp làm biến đổi ái lực
của LDL với LDL receptor dẫn đến giảm mức LDL. Ở một số bệnh nhân tăng
LDL receptor ở gan sự do ức chế sinh tổng hợp cholesterol. Thêm vào đó,
gemfibrozil có thể kích thích tổng hợp apoA- I [30], [34], [40], [44].

Tác dụng của thuốc lờn nồng độ lipoprotein:
Dẫn chất acid fibric tác động lên nồng độ lipoprotein khác nhau: Fibrat nhạy
cảm nhất với bệnh nhân tăng lipid máu type III (dysbetalipoproteinemia) [38]. Ở
những bệnh nhân tăng triglycerid mức trung bình (triglycerid < 400mg/ dl):
fibrat có thể không thay đổi hoặc tăng. Ở những bệnh nhân tăng triglycerid rõ
(triglycerid từ 400- 1000mg/ dl): fibrat có thể làm giảm tương tự nhưng LDL- C
lại tăng từ 10- 30%. Ở những bệnh nhân có nồng độ triglycerid bình thường
nhưng tăng cholesterol có tính chất di truyền: LDL- C ít thay đổi với gemfibrozil
nhưng với fibrat khác LDL- C có thể giảm tới 20% [30], [34], [40], [44].
Trong tất cả các bệnh nhân, thì những người tăng lipid huyết có tình
trạng đồng hợp tử ApoE
2
/ ApoE
2
đáp

ứng tốt nhất với gemfibrozil. Nhóm
thuốc này rất hữu ích cho bệnh nhân bị tăng triglycerid huyết nặng và có hội
chứng chylomicron huyết. Kết quả cho thấy gemfibrozil giảm 10%
cholesterol toàn phần và 11% cholesterol LDL; tăng 10- 20% mức HDL và
giảm 40- 60% nồng độ triglycerid. Cũng có thể gemfibrozil đã làm giảm
ngưng tập tiểu cầu, và nồng độ yếu tố số VII trong huyết tương [30], [34],
[40], [44].
Những thuốc thế hệ 2 như là fenofibrate, bezafibrate, và ciprofibrate, làm
giảm mức VLDL tương đương như của gemfibrozil, nhưng chúng cũng làm
giảm mức LDL- C từ 15% đến 20%, thuốc fenofibrate làm giảm 20- 25%
cholesterol toàn phần và 40- 50% triglycerid trong máu. Các bệnh nhân được
19
điều trị bằng fibrat thường kèm theo tăng LDL- C; vì vậy nờn dựng thờm 1
thứ thuốc thứ 2 để hạ LDL thấp nữa (acid nicotinic được dùng để đồng thời

làm hạ VLDL và tăng HDL- C) [25], [30], [34], [40], [44].
Dược động học: Các thuốc fibrat đều hấp thu nhanh qua đường tiờu
hoá (> 90%) khi dùng thuốc vào bữa ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau
1- 4 giờ uống thuốc. Trên 95% thuốc được gắn vào protein trong huyết tương
(chủ yếu là albumin). Thời gian bán huỷ từ 1,1 giờ (gemfibrozil) đến 20 giờ
(fenofibrat). Thuốc gemfibrozil có thể qua được hàng rào rau thai… Các
fibrat được bài tiết qua nước tiểu, chỉ một lượng nhỏ theo phõn [30], [34],
[40], [44].
Tác dụng không mong muốn của thuốc và tương tác thuốc :
Các tác dụng không mong muốn xảy ra khoảng 5% đến 10%: thường
gặp nhất (khoảng 5%) có rối loạn tiêu hóa; hiếm khi gặp như phát ban, nổi mề
đay, rụng tóc, đau cơ, mệt mỏi, đau đầu, bất lực, và thiếu máu; Thuốc làm
tăng các transaminase ở gan và giảm alkalin phosphatase kiềm; tăng tạo sỏi
mật; tác động lờn cỏc chất chống đông [30], [34], [40], [44].
Suy thận cũng như rối loạn chức năng gan là những chống chỉ định của
các thuốc acid fibric. Riêng gemfibrozil được sử dụng để điều trị bệnh tăng
lipid huyết ở những bệnh nhân bị suy thận, nhưng nó nờn được sử dụng với
sự thận trọng và ở liều thấp. Trẻ em và phụ nữ có thai không nên sử dụng
thuốc này [30], [34], [40], [44].
Chống chỉ định:
Tuyệt đối: Bệnh thận nặng, bệnh gan nặng [30], [36].
Ứng dụng trong điều trị :
20
Clofibrate (ATROMID- S): uống từ 1,5g đến 2g/ ngày, chia 2- 4 lần.
Đạt nồng độ đỉnh sau 4-6 giờ uống thuốc. Thời gian bán hủy là 12- 22 giờ.
Hiện nay thuốc hiếm được sử dụng do không hạ được sự cố tim mạch mà còn
tăng tỉ lệ tử vong toàn bộ trong đó có tỉ lệ tử vong thứ phát do phải mổ cắt túi
mật vì sỏi mật [30], [34], [36], [44]. Mặc dù vậy, thuốc vẫn còn hữu ích ở
bệnh nhân bị loạn β-lipoprotein huyết tiên phát (tăng lipid máu typ III) không
đáp ứng với gemfibrozil [.

Gemfibrozil (LOPID): uống với liều 600 mg hai lần một ngày, uống
ba mươi phút trước bữa ăn sáng và bữa ăn tối. Đạt nồng độ đỉnh từ 2 đến 4
giờ sau uống thuốc. Thời gian bán hủy là 1,1± 0,2 giờ. Thuốc làm giảm nồng
độ triglycerid 50% hoặc hơn và tăng nồng độ HDL- C 15 đến 25 %. Đây là
thuốc được lựa chọn điều trị cho bệnh nhân bị tăng lipid huyết đồng hợp tử
apoE
2
/ apoE
2
(tăng protein huyết type III), tăng lipid huyết tiờn phát nặng typ
IV, typ V có nguy cơ bệnh động mạch vành và tăng triglycerid huyết từ trung
bình đến nặng có nguy cơ viêm tụy. Gemfibrozil đóng vai trò quan trọng ở
những bệnh nhân bị tăng lipid huyết gia đình kết hợp có mức VLDL cao, nờ́u
ở những bệnh nhân này có mức LDL- C cao cần phối hợp thờm thuốc ức chế
HMG CoA reductase với liều thấp [2], [30], [34], [36], [44] .
Fenofibrate (LOFIBRA): uống với liều ban đầu là 200mg/ngày và
tăng liều lờn 300 mg/ ngày; uống một lần hoặc uống 2 đến 3 lần mụ̃i lần 1
viên 100 mg vào bữa ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 5 giờ sau
khi uống thuốc. Thời gian bán hủy khoảng 20 giờ. Fenofibrat được sử dụng
trong điều trị rối loạn lipoprotein huyết typ IIa,IIb, III, IV và V. Chống chỉ
định khi: có suy thận nặng, rối loạn chức năng gan nặng, trẻ em dưới 10 tuổi
[2], [30], [34], [36], [44].
21
2.23. Dẫn xuất Statin (Thuốc ức chế enzym HMG CoA reductase: 3-
hydroxy- 3- methylglutaryl coenzyme A):
Thuốc ức chế enzym HMG CoA reductase có tên chung quốc tế: HMG-
CoA reductase inhibitors, gồm có 6 loại sau: simvastatin, lovastatin,
pravastatin, fluvastatin, atorvastatin. Các statin này đều là thuốc độc bảng B.
Sự phát triển của cỏc thuốc ức chế HMG CoA reductase là một tiến bộ lớn
trong trong điều trị tăng cholesterol huyết và tăng lipoprotein huyết [2], [17],

[18], [30], [34], [36], [44] .
- Cơ chế tác dụng:
Các thuốc nhóm statin là những chất ức chế cạnh tranh với hydroxy- 3-
methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG CoA), làm ngăn cản chuyển
HMG- CoA thành mevalonat, tiền chất của cholesterol. Các statin ức chế sinh
tổng hợp cholesterol, làm giảm cholesterol trong tế bào gan nên làm tăng gen
tổng hợp receptor LDL ở màng tế bào gan, sự thoái biến receptor LDL cũng
giảm đi, kết quả là tăng số lượng receptor LDL trên bề mặt tế bào gan làm
tăng gắn bắt LDL từ huyết tương dẫn đến làm giảm lượng LDL trong máu.,
kích thích tổng hợp thụ thể LDL và qua đó làm tăng vận chuyển LDL từ máu.
Thêm nữa, statin làm giảm LDL trong máu do tăng loại trừ các tiền thân của
LDL (VLDL và IDL) và giảm sản xuất VLDL của gan [2], [30], [34], [44].
Kết quả cuối cùng của quá trình hóa sinh này là giảm nồng độ
cholesterol trong huyết tương. Bình thường HMG- CoA reductase không bị
ức chế hoàn toàn, do đó vẫn có đủ acid mevalonic cho quá trình chuyển hóa
[2], [30], [34], [44].
22
- Tác dụng của thuốc trên nồng độ lipoprotein huyết tương:
Tất cả các statin đều khá hiệu quả trong việc làm giảm LDL- C. Các
thuốc này làm giảm LDL- C 20- 60% tuỳ thuộc vào liều lượng. Có sự khác
nhau về hiệu lực hạ lipid máu giữa các thuốc này [2], [17], [18], [30], [34] :
Bảng 4: Mức giảm LDL của các thuốc trong nhóm statin [30], [34].
Mức LDL giảm
Thuốc
20 - 25% 26 - 30% 30 - 35% 36 - 40% 41 - 50% 51 - 60%
Rosuvastatin
- - 5 10 20, 40
Atorvastatin
- - 10 20 40 80
Fluvastatin

20 40 80
Simvastatin
5 10 20 40 80
Lovastatin
10 20 40 80
Pravastatin
10 20 40
Fluvastatin là thuốc mới nhất trong các thuốc của nhóm này, fluvastatin
hiệu quả trị liệu bằng khoảng một nửa so với lovastatin. Ví dụ cụ thể: để giảm
mức cholesterol LDL 25% hay hơn yêu cầu sử dụng thuốc và liều là: 5 mg
simvastatin, 10 đến 20 mg lovastatin hoặc pravastatin, và 20 mg đến 40 mg
fluvastatin. Để đạt được mức giảm cholesterol LDL 35% hay nhiều hơn phải
dùng 20 đến 40 mg simvastatin hoặc 40 đến 80 mg lovastatin. Yêu cầu liều
tối đa của pravastatin 40 mg/ ngày và fluvastatin là 80 mg/ ngày thường
không đạt được mục tiêu này [30].
Sự giảm cholesterol chính yếu dựa vào sự giảm LDL, triglycerid cũng
giảm khoảng 10% đến 30%, làm tăng nồng độ HDL- C từ 5% đến 15% do đó
làm hạ các tỷ số LDL/ HDL và cholesterol toàn phần/ HDL. Đáp ứng điều trị
23
với các statin có thể thấy được trong vòng 1- 2 tuần sau khi bắt đầu dùng
thuốc và thường đạt tối đa trong vòng 4- 6 tuần [30], [34].
Ứng dụng lâm sàng
Ngoại trừ atorvastatin, các statin khác đều được dùng làm thuốc hạ
cholesterol LDL trong bệnh tăng cholesterol huyết gia đình hay tăng
cholesterol huyết di truyền đa gen (nhiều yếu tố) type IIa và được dùng phối
hợp với thuốc hạ triglyceride để điều trị bệnh tăng lipid huyết hỗn hợp (type
IIb) khi cả LDL và VLDL đều tăng. Statin còn được dùng trong trường hợp
tăng cholesterol huyết gia đình đồng hợp tử, một bệnh thường gây tử vong ở
trẻ em và thanh thiếu niên [30], [44].
Statin hạ thấp nguy cơ của bệnh mạch vành, là một yếu tố quan trọng

trong xơ vữa động mạch; giảm thiểu nguy cơ bị đột quỵ, sa sút trí tuệ và bệnh
Alzheimer’s đồng thời cải thiện tỷ trọng xương ở các phụ nữ hậu mãn kinh.
Lovastatin giảm khả năng mắc các bệnh mạch vành cấp tính ở những bệnh
nhân có nồng độ cholesterol huyết tương tương đối thấp [17], [18], [30], [44].
Sự phối hợp thuốc trong điều trị : Ở những bệnh nhân uống statin,
cộng với nhựa resin gắn acid mật làm giảm cholesterol LDL- C từ 20% đến
25% , trong khi với acid nicotinic làm giảm thêm 15% đến 20% LDL- C. Sự
kết hợp của statin với nhựa resin gắn acid mật cộng với acid nicotinic có thể
làm giảm mức LDL- C tới 70% . Tuy vậy, các statin không nên dùng chung
với các fibrate (thuốc làm hạ triglyceride), vì sự kết hợp này có thể làm tăng
độc tính của statin lên rất cao(cho dù atorvastatin, thành phần chủ yếu của các
statin, cũng làm giảm rõ rệt nồng độ triglycerid trong máu) [30], [44].
Dược động học: Các statin đều hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa đạt
30- 85%, nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được sau 1 đến 4 giờ đối với
mọi statin, thời gian bán hủy của các thuốc thay đổi từ 1đến 4 giờ ngoại trừ
24
atorvastatin và rosuvastatin là 20 giờ. Lovastatin, simvastatin và atorvastatin
ưa mỡ nên đi qua được hàng rào máu- não; fluvastatin, pravastatin ưa nước
hơn nờn khụng đi qua hàng rào mỏu- nóo. Pravastatin là thuốc ít độc tính nhất
trong nhóm statin vỡ nó khú xuyên qua màng các tế bào ngoài gan và có thể
bị giữ chặt trong gan sau khi uống [30], [44].
Tất cả các statin chuyển hóa chủ yếu ở gan (> 70%) thành các chất
chuyển hóa có hoặc không có hoạt tính, sau đó đào thải nhiều ra phân. Đào
thải qua thận (thải trừ trong nước tiểu) của fluvastatin là 5%, lovastatin 10%,
simvastatin 13%, pravastatin 20%, atorvastatin < 2% [30], [44].
- Chỉ định điều trị:
+ Rối loạn lipid máu typ IIa và IIb [2], [30], [44].
+ Dự phòng tiờn phỏt (cấp 1) biến cố mạh vành ở người tăng cholesterol
máu mà không cú cỏc biểu hiện lâm sàng rõ rệt về mạch vành nhằm: giảm nguy
cơ nhồi máu cơ tim, giảm nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch, làm chậm tiến

triển vữa xơ mạch vành, giảm nguy cơ biến cố mạch vành cấp [2], [17], [18],
[30], [34], [44].
- Chống chỉ định:
+ Quá mẫn với các chất ức chế HMG- CoA reductase hoặc bất kì thành
phần nào của chế phẩm. Bệnh gan hoạt động hoặc transaminase huyết thanh
tăng dai dẳng mà không giải thích được.Thời kì mang thai hoặc cho con bú
[2], [30], [34].
+ Suy gan, suy thận [2], [30], [34].
- Thận trọng: Ở bệnh nhân uống nhiều rượu và/hoặc có tiền sử bệnh
gan, bệnh cơ cấp, suy thận cấp do tiêu cơ vân [2], [30], [34].
- Tác dụng không mong muốn:
25