Chiến thuật điều trị viêm gan B mạn – Phần 2 pdf

Chiến thuật điều trị viêm gan B mạn –
Phần 2

IV.KHI NÀO THAY ĐỔI ĐIỀU TRỊ?
Phương pháp truyền thống để điều trị sớm một bệnh nhân HBV trong thời đại của
các thuốc uống là theo dõi từng thời điểm suốt quá trình điều trị mức HBV DNA,
ALT, và tình trạng lâm sàng. Vào cuối những năm 1990, không lâu sau khi
lamivudine ra đời, nhiều chú ý đã tập trung vào việc lamivudine nên tiếp tục hay
không sau khi xuất hiện đề kháng. Có một quan điểm chung là lamivudine thực sự
cần được tiếp tục trong khi đã có đề kháng thì dựa trên dữ liệu ban đầu cho thấy
rằng làm như vậy đã đem lại việc giảm mức virus và ALT, khiến một số người kết
luận sai lầm rằng bệnh nhân được tốt hơn hẳn với virus YMDD so với virus
chủng hoang dại (wild-type virus). Khi được quan sát cho thấy rằng đột biến tiếp
sau đó xuất hiện ở những vị trí gen khác trong DNA polymerase, lập lại tình trạng
tái phát, nó trở nên rõ ràng rằng kết luận này không hợp lý. Sự phát triển tiếp
theo của các thuốc với dữ liệu đề kháng tốt hơn đã đưa đến việc tranh luận khái
niệm của việc đơn trị liệu tiếp tục chống lại những HBV đã phát triển đề kháng.
Những dữ liệu adefovir trước đây cho rằng một chuyển đổi sang thuốc này trong
các trường hợp đã xác định đề kháng lamivudine được chỉ định, như khi hoạt động
kháng virus của adefovir xuất hiện cũng tương tự đã được thấy chống lại HBV
type hoang dại. Điều gì đã bị đánh giá thấp vào thời điểm đó, nhưng đã xuất hiện
nhiều hơn gần đây, là thông điệp cân nhắc về hồ sơ đề kháng ở thời điểm từ 1 đến
2 năm của adefovir ở những bệnh nhân đề kháng lamivudine không giống như ở
những người bị nhiễm típ hoang dại, lên đến 25% bệnh nhân kháng lamivudine
phát triển đề kháng genotypic đối với adefovir trong vòng 2-3 năm. Các nghiên
cứu của Lampertico và những người khác đã giới thiệu một cây dữ liệu chỉ ra
rằng adefovir được thêm với lamivudine thay vì thay thế nó ở bệnh nhân đề kháng
lamivudine thì hiếm xảy ra đề kháng adefovir xuất hiện trong vòng 3 năm đầu. Dữ
liệu cũng cho thấy rằng adefovir có nhiều khả năng mang lại sự ức chế virus đến
mức không thể phát hiện nếu nó được thêm vào khi mức HBV DNA ở bệnh nhân
đề kháng lamivudine là thấp, đặc biệt là trước khi ALT bùng phát xảy ra.

1.Quản lý điều trị HBV hoạt động lại
Có một thay đổi theo hướng khác khiến tạo một cơ hội hoạt động lại trong điều trị
khi ALT bùng phát xảy ra do sự xuất hiện của đề kháng hướng đến sự bùng phát
virus như điểm đánh dấu sự hoạt động lại . Sau sự chuyển đổi này và trong tia
sang của dữ liệu như những trích dẫn trên, các kết luận hợp lý là có thể tốt hơn để
thay đổi điều trị khi đề kháng genotypic đầu tiên xảy ra và trước khi virus bùng
phát. Điều này là do virus bùng phát có thể dự đoán trong hầu hết các tình huống
mà đề kháng genotypic xảy ra, dẫn đến mức đề khántg virus cao hơn mà sau đó
phải được ức chế.

Với những xét nghiệm tuần tự về gen có độ nhạy cao mà khả năng kinh tế sẵn có,
và giả định rằng nhà lâm sàng có đủ kiến thức để giải thích kết quả, thì khôn
ngoan là để kiểm tra đề kháng genotypic khi có virus còn tồn tại tại một số điểm
thời gian phù hợp với một khả năng đề kháng có ý nghĩa thống kê có thể xảy ra.
Ví dụ, nếu một bệnh nhân dùng lamivudine hoặc telbivudine có bất kỳ mức độ
virus máu đước phát hiện tại 1 hoặc 2 năm, hoặc nếu một bệnh nhân dùng adefovir
mà có virus máu phát hiện tại năm 2 hoặc 3, xét nghiệm đề kháng genotypic là
thích hợp ngay cả nếu bệnh nhân không gặp những xác định cổ điển của việc bùng
phát virus (tức là, gia tăng HBV DNA > 1 log10 với mức thấp nhất). Nếu đề
kháng genotypic được phát hiện, điều trị với các thuốc ban đầu nên được tiếp tục
và một loại thuốc không có đề kháng chéo nên được bổ sung, ví dụ, một
nucleotide được thêm vào một nucleoside hoặc ngược lại. Phải được thừa nhận
rằng đây là một ngoại suy cho tất cả các trường hợp đề kháng từ các tài liệu cụ thể
liên quan đến kháng lamivudine, nhưng về mặt sinh học việc đối lập nhau thì thúc
đẩy nhau.
2.Dự đoán đề kháng và chủ động giải quyết HBV trong quản lý điều trị
Gần đây, đã có một sự thay đổi sâu sắc trong suy nghĩ về cách tiếp cận tái phát
kinh điển- một trong đó nhấn mạnh việc phát hiện sớm đề kháng genotypic –để
tiếp cận giải quyết chủ động mà quy cho ưu tiên cao để tránh sự phát triển của đề
kháng genotypic, bùng phát virus ít hơn nhiều vì đề kháng genotypic. Điều này đã

được dựa trên dữ liệu với một số loại thuốc tương ứng mức virus HBV còn sót lại
tại các thời điểm quan trọng được đo lường như việc ức chế hoàn toàn HBV DNA,
chuyển đổi HBeAg huyết thanh, và xuất hiện đề kháng tại các điểm thời gian tiếp
theo. Trong một nghiên cứu các bệnh nhân được điều trị lamivudine, Yuen và các
đồng nghiệp đã chứng minh rằng nếu HBV DNA không bị phát hiện (< 103 bản
sao / mL) ở 24 tuần thì 13% bệnh nhân có bùng phát virus do đề kháng ở trung
bình tuần 120, so với 63% những người có mức HBV DNA ≥ 103 copies / mL tại
Tuần 24 . Trong thử nghiệm quan trọng của adefovir, chỉ có 4% những người có
HBV DNA không phát hiện được (<103 bản sao / mL) tại Tuần 48 đã đề kháng
sau 4 năm so với hơn 40% những người có HBV DNA ≥ 103 copies/ mL tại Tuần
48. Giá trị tiên đoán của mức HBV DNA huyết thanh trong điều trị sớm như có
thể là tuần 4 gần đây đã được đánh giá cho các bệnh nhân tiếp nhận điều trị
lamivudine. Yuen và các đồng nghiệp xác định mức độ HBV DNA trong huyết
thanh lúc ban đầu, lúc tuần thứ 2, 4, 8, 12, 16, 24, và 32, và hàng năm cho đến
năm thứ 5 của 74 bệnh nhân viêm gan virus B mãn tính có HBeAg dương tính
được điều trị bằng lamivudine. Vào năm 5, 17 bệnh nhân đã đạt được một "đáp
ứng lý tưởng", được định nghĩa là mức độ HBV DNA < 400 IU / mL, chuyển đổi
huyết thanh HBeAg, mức ALT bình thường, và không có đột biến YMDD. Phân
tích các yếu tố tiên đoán của phản ứng cho thấy HBV DNA trong huyết thanh sớm
như có thể là tuần 4 đã là một đáp ứng tiên đoán lý tưởng vào năm thứ 5. Mặc dù
nghiên cứu này không gợi ý cho rằng nên phục hồi lại vai trò cho lamivudine như
điều trị đầu tay, nhưng những kết quả nhấn mạnh một khái niệm quan trọng trong
động học của virus HBV trong quá trình điều trị mà nên phục vụ như là một mô
hình cho các nghiên cứu lâm sàng bổ sung thêm về các mô hình tiên đoán các đáp
ứng rất sớm với các loại thuốc mới hơn.

Cơ sở dữ liệu lớn nhất đánh giá khái niệm này xuất phát từ thử nghiệm GLOBE,
so sánh telbivudine và lamivudine ở những bệnh nhân HBeAg dương tính và
HBeAg âm tính. Những bệnh nhân đã được phân tầng thành 4 nhóm khác nhau
dựa trên mức độ HBV DNA ở tuần 24 của điều trị . Có một tỷ lệ cao đề kháng tại

tuần 92 với lamivudine nhiều hơn telbivudine. Trong một phân tích một nhóm nhỏ
của những bệnh nhân nhận được telbivudine, những bệnh nhân HBeAg-dương
tính với HBV DNA < 109 copies / ml và ALT trên 2 lần giới hạn trên của bình
thường cho thấy có một tỉ lệ đề kháng 2% tại tuần lễ 104 nếu HBV DNA đã không
thể phát hiện tại Tuần lễ 24, trong khi bệnh nhân HBeAg-âm tính với HBV DNA
ban đầu < 107 copies / mL có tỷ lệ đề kháng ở tuần 104 là 1,8% nếu HBV DNA
âm tính ở tuần 24.

Từ những dữ liệu này xuất hiện khái niệm rằng nếu lamivudine hoặc telbivudine
được chọn là liệu pháp ban đầu, trái với nguyên tắc đồng thuận hiện tại, chúng vẫn
chấp nhận được như là lựa chọn điều trị chỉ khi HBV DNA là không thể phát hiện
ở Tuần 24.Ngay cả virus máu còn ít tại Tuần 24 cũng liên quan với một tỷ lệ
không thể chấp nhận đề kháng tiếp theo tại 1 và 2 năm (và, trong trường hợp dùng
lamivudine, một luận cứ mạnh mẽ có thể được thực hiện là tỷ lệ đề kháng tiếp theo
là không thể chấp nhận ngay cả khi HBV DNA là không thể phát hiện tại 24 tuần,
nhấn mạnh điều không phù hợp của nó như là một loại thuốc đầu tay). Hơn nữa,
dữ liệu từ thử nghiệm GLOBE đã chứng minh rằng các đặc điểm ban đầu như mức
HBV DNA thấp và mức độ ALT cao có thể giúp dự đoán khả năng đề kháng
telbivudine tối thiểu khi kết hợp quan sát về các mô hình đáp ứng điều trị một lần
đã bắt đầu.
Với các loại thuốc có rào cản di truyền cao hơn đối với đề kháng (như entecavir và
tenofovir), có ít dữ liệu liên kết giá trị tiên đoán của mức HBV DNA đến hiệu quả
lâu dài ở bệnh nhân tình nguyện điều trị vì tỷ lệ đề kháng rất thấp được báo cáo
đến nay đối với các thuốc này. Entecavir đặc biệt gần đây đã báo cáo có tỷ lệ đề
kháng genotypic lâu dài là 1,2% sau 5 năm ở bệnh nhân tình nguyện điều trị, mặc
dù những người này vẫn có một số đặc điểm của thiết kế chương trình (với không
phải tất cả bệnh nhân được theo dõi điều trị đủ thời gian và với những bệnh nhân
được chuyển sang một liều 1,0 mg từ 0,5 mg), cho thấy rõ ràng một hồ sơ kháng
mạnh mẽ, Những dữ liệu đề kháng chiến lâu dài trên tenofovir là cần thiết,
nhưng sự vắng mặt của bất kỳ kháng genotypic trong cuộc thử nghiệm quan trọng

tại 1 năm là hứa hẹn.
3.Các bước tiếp cận trong điều trị
Với những nhận xét này, một ban chuyên gia đã xuất bản cái nó được gọi là một
“lộ trình” tiếp cận trong năm 2007, đề xuất rằng thời điểm quan trọng đầu tiên để
đánh giá ở một bệnh nhân bắt đầu điều trị kháng virus là 12 tuần , tại thời điểm
này đáp ứng < 1 log10 ở bệnh nhân phù hợp cũng phải được xem như là một
”người không đáp ứng nguyên phát” mà phải đưa đến một thay đổi trong điều trị.

Thời điểm quan trọng kế tiếp trong lộ trình tiếp cận là 24 tuần điều trị, khi mà việc
đạt được một đáp ứng “hoàn thành” (được định nghĩa là không thể phát hiện HBV
DNA bằng PCR) quyết định cho việc tiếp tục điều trị với các thuốc hiện tại . Đối
với những bệnh nhân đạt được một đáp ứng virus hoàn tất vào thời điểm này, bảng
điều khiển đề nghị nên theo dõi với những khoảng 6 tháng.
Quản lý tiếp theo đáp ứng virus tuần 24

* Nếu có khả năng
**Theo dõi định kỳ có thể kéo dài 6 tháng đến 48 tuần dựa vào việc đạt được
HBV DNA không phát hiện được theo chỉ định của bác sĩ. Những bệnh nhân có
bệnh phối hợp nên được theo dõi mỗi 3 tháng phụ thuộc vào đáp ứng virus.
Ở điểm cuối khác của sự phân bố những đáp ứng có thể tại Tuần 24 là bệnh nhân
có một đáp ứng “không đầy đủ” (định nghĩa là mức độ HBV DNA> 2.000 IU /
mL). Bảng điều khiển cảm thấy rằng bệnh nhân trong nhóm này được đảm bảo
một sự thay đổi trong điều trị: hoặc chuyển sang một loại thuốc mạnh hơn, nếu
như một loại thuốc đã có sẵn, hoặc thêm một thuốc thứ hai, tốt hơn một mà không
có đề kháng chéo với thuốc ban đầu đang được sử dụng tiếp tục. Ở những bệnh
nhân này, bảng điều khiển đề nghị theo dõi mỗi 3 tháng cho đến 48 tuần, có thể
được kéo dài đến 6 tháng khi vượt quá 48 tuần dựa trên việc đạt được không thể
phát hiện HBV DNA. Tuy nhiên, những bệnh nhân bị bệnh đã tiến triển nên được
theo dõi khoảng cách mỗi 3 tháng không phụ thuộc vào đáp ứng virus.
Ở những bệnh nhân HBV DNA trong khoảng trung bình 60- 2000 IU / mL tại

Tuần 24 (còn gọi là đáp ứng "một phần"), "rào cản di truyền" đối với đề kháng
(khó khăn hay dễ dàng như thế nào đối với HBV để trở nên đề kháng với một loại
thuốc nhất định) xác định tiến trình hành động trong các bước tiếp cận . Với một
loại thuốc được xem xét bởi bảng điều khiển mà có một rào cản di truyền thấp
(chẳng hạn như lamivudine hoặc telbivudine), bảng điều ủng hộ phối hợp thêm
một loại thuốc không có đề kháng chéo để ngăn chặn sự xuất hiện của đề kháng và
bùng phát virus. Với một loại thuốc được coi là có một hàng rào di truyền cao đề
kháng như adefovir hoặc entecavir, bảng điều khiển đề nghị tiếp tục điều trị với
các thuốc hiện tại với giám sát bổ sung định lượng HBV DNA mỗi 3 tháng cho
đến 48 tuần. Với adefovir, nếu đáp ứng vẫn là một phần hay trở thành không đầy
đủ thì một thay đổi trong điều trị phải được thực hiện (hoặc thêm vào hoặc chuyển
sang một thuốc mạnh hơn). Với entecavir hoặc tenofovir, chúng ta thiếu dữ liệu
đầy đủ để thực hiện các khuyến cáo dứt khoát về sự cần thiết phải thay đổi chế độ
điều trị nếu vẫn còn virus trong máu tại Tuần 48. Trong trường hợp của entecavir,
hồ sơ đề kháng 5 năm là tốt, và các hồ sơ đề kháng lâu dài của tenofovir vẫn chưa
được xác định. Nếu không phát hiện HBV DNA được thực hiện tại Tuần lễ 48, với
một loại thuốc hàng rào di truyền cao, đơn trị liệu có thể được tiếp tục.
Xử trí Tuần 24 đối với đáp ứng một phần.

*Nếu đáp ứng không hoàn toàn ở tuần 48, thay đổi điều trị hay thêm một thuốc
kháng virus nữa không có đề kháng chéo
4.Quản lý trong Điều trị: Chuyển đổi thuốc hay với Bổ sung thuốc?
Cách tiếp cận này không nên được coi như một đồ án cứng nhắc và trong một số
trường hợp sử dụng thuật ngữ khái quát như "điều trị nên được thay đổi" mà
không ghi rõ chi tiết như liệu nên thêm hoặc chuyển đổi. Nó có thể là trường hợp
đối với những bệnh nhân nhất định, bổ sung vào điều trị khi không có đề kháng
genotypic có thể không cần thiết và một chuyển đổi thuốc có thể là thích hợp. Ví
dụ: nếu một bệnh nhân dùng adefovir có HBV DNA ở giới hạn trên của đáp ứng
một phần (60- 2000 IU / mL), một cách hợp lý có thể chuyển sang một loại thuốc
mạnh hơn tại điểm đó. Cách tiếp cận này được hỗ trợ bởi các kết quả xuất sắc

được báo cáo trong những trường hợp của những bệnh nhân đáp ứng dưới tối ưu
đối với adefovir , là những người chuyển sang tenofovir cũng như 2 báo cáo
nghiên cứu gần đây, những báo cáo mà bệnh nhân chuyển từ adefovir sang
tenofovir tại Tuần 48 nhanh chóng đạt được đáp ứng virus mạnh. Lợi ích của việc
chuyển là những bệnh nhân có đáp ứng dưới mức tối ưu hoặc kháng adefovir đến
cả entecavir cũng đã được mô tả trong những nghiên cứu nhỏ với entecavir 1 mg /
ngày.
Các dữ liệu lớn nhất được thiếp lập để đánh giá vấn đề này xuất phát từ việc
nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn IIIb của những bệnh nhân HBeAg dương tính
tình nguyện dùng nucleoside trong đó một nhóm bệnh nhân đã được dùng ban đầu
với adefovir 24 tuần tiếp theo là chuyển đổi thành telbivudine 28 tuần bất kể đáp
ứng (n = 46), trong khi những bệnh nhân ở một nhóm khác đã nhận được adefovir
cho 52 tuần. HBV DNA trung bình đã giảm khoảng 1,4 log10 copies/ mL giữa
tuần 28 và 52 trong nhóm chuyển sang telbivudine, kết quả HBV DNA trung bình
tại Tuần lễ 52 thấp hơn có ý nghĩa đáng kể so với ở những bệnh nhân vẫn còn
dùng adefovir (3,01 so với 4,00 log10 copies / mL, P = 0,004). Mặc dù đã có nhiều
bệnh nhân không thể phát hiện HBV DNA trong nhóm chuyển đổi hơn trong
nhóm adefovir 52 tuần, sự khác biệt này đã không đạt được ý nghĩa thống kê (54%
so với 40%, P = 0,20). Tỷ lệ thất bại điều trị ban đầu (được xác định bởi protocol
nghiên cứu khi mức HBV DNA còn lại > 5 log10 copies / mL cho đến tuần 52) là
cao hơn đáng kể trong nhóm adefovir 52 tuần so với nhóm chuyển đổi (29% vs
11%, tỷ lệ odds: 0,30 [khoảng tin cậy 95%: 0,10-0,96; P = 0,042]). Một trong
những liên quan đặc biệt, 78% người nhận adefovir đã có một đáp ứng dưới mức
tối ưu tại Tuần 24 (mức HBV DNA ≥ 3 log10 bản sao / mL) ở cả 2 nhóm. Những
người đáp ứng dưới mức tối ưu trong nhóm chuyển đổi cho thấy một giảm trung
bình HBV DNA thêm vào là -2,1 log10 bản sao / mL giữa tuần 24 và 52, so với
0,8 log10 bản sao / mL cho những bệnh nhân vẫn còn dùng adefovir.
Nhìn chung, có một xu hướng giữa các chuyên gia thiên hướng tới việc sử dụng
liệu pháp kết hợp ở những bệnh nhân đáp ứng chưa đầy đủ đối với một đơn trị liệu
thay vì chuyển đổi không phải vì điều này đã chứng minh việc ức chế virus được

hỗ trợ mà giảm thiểu khả năng của nguy cơ lâu dài đối với đề kháng dựa trên
những nguyên lý virus đã được kiểm chứng trong những thiết kế điều trị khác
nhau cũng như HIV.
Đến bây giờ, khái niệm tiếp cận cũng phải được xem xét động mà nó sẽ tiến triển
theo thời gian để có liên quan hợp lý đến thời điểm sớm hơn và đòi hỏi sự linh
hoạt đáng kể dựa vào các đặc tính cá nhân của bệnh nhân và sự lựa chọn điều trị
để được thực hiện. Đồng thời, nó cung cấp một khuôn khổ cho một cách tiếp cận
chủ động để điều trị mà tối ưu hóa các đáp ứng và giảm thiểu sự đề kháng lâu dài
ở ưu thế trội ở các bệnh nhân của chúng tôi, ngay cả khi sự phân bố bệnh nhân
được dự đoán để thành ứng cử viện được điều trị đang mở rộng một cách đều đặn.
V.KHI NÀO THÌ DỪNG
Câu hỏi là khi nào ngừng điều trị chống viêm gan virus B bằng một nucleos (t) ide
là một vấn đề mà phải phân biệt chính xác nhất các mục tiêu điều trị ở những bệnh
nhân HBeAg dương tính và HBeAg âm tính. Mục tiêu thông thường ở cả hai
nhóm bệnh nhân là ức chế virus mạnh và lâu dài. Theo định nghĩa, chuyển đổi
huyết thanh HBeAg là duy nhất đối với những bệnh nhân HBeAg dương tính và là
một điều kiện tiên quyết cho thấy sự ức chế virus đã thành công. Ngược lại, sự ức
chế virus không đảm bảo rằng việc chuyển đổi huyết thanh HBeAg sẽ xảy ra. Khi
nó xảy ra, nó đại diện cho một cơ hội ức chế virus lâu bền sau điều trị sau khi một
thời gian điều trị có giới hạn mà điều đó không đúng trong trường hợp HBeAg-âm
tính.
1.Bệnh nhân HBeAg- dương tính
Chuyển đổi huyết thanh xảy ra ở khoảng 10% đến 25% bệnh nhân trong vòng 3
năm mà không cần điều trị nucleos (t) ide. Một số yếu tố đã được tìm thấy liên
quan với tỷ lệ cao hơn cho chuyển đổi huyết thanh bao gồm thời gian điều trị ngắn
hơn (được định nghĩa là thời gian điều trị cho đến sau khi chuyển đổi huyết thanh
HBeAg), tuổi lớn hơn, mức HBV DNA cao hơn ở thời điểm điều trị đã ngừng lại,
và việc nhiễm HBV kiểu gen C thì cao hơn so với B. Tuy nhiên , đối với hầu hết
bệnh nhân viêm gan B mãn tính, khả năng đảo ngược lại huyết thanh là thấp để
đảm bảo ít nhất 1 cố gắng để không tiếp tục điều trị. Virus tái phát và đợt kịch

phát của viêm gan có thể xảy ra sau khi ngưng điều trị và có thể biểu hiện trễ lên
đến 1 năm sau khi ngưng điều trị. Kết luận là, ngoại trừ ngừng điều trị sau khi
chuyển đổi huyết thanh HBeAg có thể ở bệnh nhân xơ gan, ở những người mà
việc đảo ngược lần nữa huyết thanh và tái phát với mức độ virus cao có thể thúc
đẩy xơ gan mất bù.[72] Vì nguyên nhân này, đã có đề xuất trong một số hướng
dẫn là những bệnh nhân xơ gan nên tiếp tục điều trị vô hạn định cho đến khi họ đạt
được sạch HBsAg.
Các bác sĩ lâm sàng điều trị cho bệnh nhân không xơ gan, những người đạt được
chuyển đổi huyết thanh HBeAg lại phải đối mặt với những câu hỏi việc điều trị
củng cố kéo dài trong bao lâu. Thêm sáu tháng đã trở thành một thời gian được
chấp nhận rộng rãi sau khi điều trị chuyển đổi huyết thanh HBeAg đạt được,
nhưng trong những trường hợp không gây hại do điều trị, nhiều bác sĩ lâm sàng
thích điều trị ít nhất là 12 tháng nữa. Một số miễn cưỡng không tiếp tục điều trị,
ngay cả sau 12 tháng điều trị bổ sung sau khi đã chuyển đổi huyết thanh nếu HBV
DNA còn được phát hiện trong khoảng 102-103 IU /mL.
Các hướng dẫn AASLD khuyên nên theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân được điều
trị nucleos(t)ide và ngưng (mỗi 1-3 tháng trong 6 tháng đầu, và mỗi 3-6 tháng sau
đó) và lưu ý rằng việc bắt đầu lại điều trị thường có hiệu quả trong việc kiểm soát
bệnh gan tiến triển ở những bệnh nhân đã không xuất hiện đề kháng.
2.Bệnh nhân HBeAg-âm tính
Đối với bệnh nhân HBeAg-âm tính, có một nghịch lý quan trọng. Đó là dễ dàng
hơn để đạt được HBV DNA không bị phát hiện so với ở những bệnh nhân HBeAg
dương tính vì việc bắt đầu điều trị sớm với mức HBV DNA lúc ban đầu thấp hơn.
Tuy nhiên, đa số bệnh nhân HBeAg-âm tính (> 95%) tái phát nếu điều trị không
tiếp tục sau 1 năm, đưa đến việc tranh luận còn nhiều bàn cãi như là tranh luận
ngưng tại thời điểm đó có nên không. Nhiều dữ liệu khuyến khích đến từ một báo
cáo gần đây của Fung và các đồng nghiệp thực hiện trên 45 bệnh nhân HBeAg-
âm tính đã ngưng lamivudine sau 2 năm điều trị trong thời gian đó họ được kiểm
tra HBV DNA nhiều lần đều âm tính bởi kỹ thuật PCR. Tỷ lệ tái phát virus tại 24,
36, và 48 tháng sau khi ngừng điều trị là 50%, 62%, và 74%, tương ứng với từng

thời gian. Vì vậy, từ một điểm sinh học làm xuất hiện các vấn đề quan trọng xảy ra
ở một số bệnh nhân đã được điều trị kéo dài (ví dụ, cccDNA giảm hoặc một đáp
ứng miễn dịch gia tăng) nhằm nâng cao tỷ lệ đáp ứng lâu bền.
Mặt khác, Hadziyannis và các cộng sự đã trình bày các kết quả của một nghiên
cứu quan sát, trong đó họ theo dõi một cohort với 33 bệnh nhân HBeAg-âm tính từ
một thử nghiệm quan trọng của adefovir, những người đã nghỉ điều trị sau 5 năm
điều trị sau khi đã đạt HBV DNA âm tính. Tất cả nhóm người này đã tái phát (có
virus lại trong máu). 11 trong số 33 trường hợp đã tăng ALT và được quay trở lại
điều trị. Những người còn lại, virus trong máu sạch ở một phần ba trường hợp
trong vòng 18 tháng, với virus trong máu thấp bị phát hiện trong hai phần ba khác.
Ở đây, rõ ràng là điều trị dài hạn đem lại những lợi ích và cơ hội cho sự chấm dứt
điều trị là không phát sinh với 1 năm điều trị. Tuy nhiên, đối với nhiều bác sĩ lâm
sàng (bao gồm cả tác giả), tỉ lệ thấp của ức chế virus lâu bền và tình trạng gia tăng
tái phát theo thời gian hiện cung cấp không đủ các căn cứ để biện minh cho ngừng
thường quy đối với bất kỳ nucleos(t)ide analog có sẵn ở những bệnh nhân HBeAg-
âm tính ngay cả sau 5 năm điều trị.
Tóm tắt: Ý nghĩa đối với thực hành lâm sàng:
• Hiệu quả điều trị HBV yêu cầu cả ức chế virus lâu dài và tránh các đề kháng xuất
hiện.
• Vấn đề đầu tiên phải đối mặt trong việc quản lý các nhiễm viêm gan B mãn tính
là loại thuốc nào được chọn như điều trị ban đầu: điều trị bằng interferon hoặc
điều trị thuốc uống.
• Những thuận lợi của liệu pháp interferon bao gồm một khóa điều trị có giới hạn
(tức là chỉ 1 năm điều trị), một tỷ lệ cao chuyển đổi HBeAg huyết thanh (ở bệnh
nhân HBeAg dương tính), khả năng mất hoặc chuyển đổi huyết thanh đối với
HBsAg, một tỷ lệ đáng kể đối với ức chế virus bền lâu, và ít phát triển đề kháng.
Nhược điểm bao gồm một tỷ lệ cao những tác dụng bất lợi liên quan đến điều trị.
• Những thuận lợi của điều trị thuốc uống bao gồm tỉ lệ cao chuyển đổi HBeAg
huyết thanh với điều trị kéo dài, khả năng mất hoặc chuyển đổi huyết thanh đối
với HBsAg với việc sử dụng các thuốc mới có khả năng mạnh, và khả năng dung

nạp rất tốt. Bất lợi bao gồm sự cần thiết phải tiếp tục điều trị không xác định thời
hạn và tiềm năng xuất hiện đề kháng.
• Entecavir và tenofovir có dữ liệu đề kháng rất tốt ở những bệnh nhân tự nguyện
điều trị. Dữ liệu đề kháng của Telbivudine là xuất sắc trong các nhóm nhỏ những
bệnh nhân như là những người với HBV DNA không thể phát hiện ở tuần 24 và
một số thông số xác định với ALT (cao) và HBV DNA (thấp) lúc ban đầu.
• Các thuốc hiện đang khuyến cáo như là sự lựa chọn đầu tiên trong các hướng dẫn
AASLD cho bệnh viêm gan B bao gồm peginterferon alfa-2a, entecavir, và
adefovir. Lamivudine không nên được sử dụng như một loại thuốc hàng đầu vì dữ
liệu đề kháng kém của nó. Tenofovir có khả năng sẽ thay thế adefovir .
• Có những dữ liệu chưa đầy đủ khuyên bạn nên kết hợp một chế độ điều trị chuẩn
cho các bệnh nhân tự nguyện điều trị hoặc những bệnh nhân cần điều trị tại thời
điểm hiện nay. Nếu quyết định được thực hiện là điều trị kết hợp ngay từ đầu, một
nucleoside và một nucleotide nên được sử dụng với nhau để tránh khả năng đề
kháng chéo.
• Điều trị phối hợp có thể được tốt cho các bệnh nhân với đề kháng đã được xác
định đối với 1 thuốc, xơ gan, đồng nhiễm HIV / HBV, và / hoặc phản ứng yếu đối
với một loại thuốc HBV ban đầu.
• Thận trọng theo dõi định kỳ đối với vấn đề đề kháng genotypic ở bệnh nhân khi
phát hiện còn virus trong máu trong quá trình điều trị. Nếu đề kháng được phát
hiện, thêm một thuốc kháng virus khác hiện nay để tránh sự bùng phát virus có thể
xảy sau nhanh chóng sau sự phát triển của đề kháng.
• Gần đây đã có một sự thay đổi sâu sắc trong suy nghĩ từ cách tiếp cận truyền
thống đến việc tiếp cận chủ động mà hướng đến việc ưu tiên cao để tránh sự phát
triển của kháng genotypic.
• Có thể dự đoán khả năng đề kháng phát triển của một số loại thuốc HBV theo
thời dian dài dựa trên mức HBV DNA tại những thời điểm nhất định bao gồm 4,
12, 24 và 48 tuần.
• Phác đồ từng bước năm 2007 có thể được sử dụng như một tài liệu hướng dẫn
điều trị cho việc quyết định những quản lý phù hợp của một bệnh nhân dựa trên

những đáp ứng virus của họ tại tuần 12 và 24 và các rào cản đề kháng genotypic
liên quan với các loại thuốc mà họ đang được điều trị.
• Đối với hầu hết bệnh nhân HBeAg dương tính đạt được chuyển đổi HBeAg
huyết thanh, cơ hội đảo ngược lại là thấp (10% đến 20%) để đảm bảo một cố gắng
không tiếp tục điều trị, cho dù điều trị nên được tiếp tục trong 6-12 tháng sau
chuyển đổi huyết thanh để giảm nguy cơ của đảo ngược huyết thanh lại.
• Mặc dù tỷ lệ ức chế virus ở cá nhân HBeAg-âm tính điều trị thuốc uống cao với
điều trị liên tục, nguy cơ cao tái phát khi ngừng điều trị thì đủ để biện minh cho
việc không ngừng điều trị thường quy đối với các nucleos(t)ides có khả năng.