DỊCH TỂ HỌC VÀ VIỆC PHÒNG NGỪA NHIỄM VIRUS VIÊM GAN B pot

DỊCH TỂ HỌC VÀ VIỆC PHÒNG
NGỪA NHIỄM VIRUS VIÊM GAN B

1. Việc thực hiện đầy đủ chương trình tiêm chủng rộng khắp cho trẻ em đã giảm
nhiều nguy cơ của tỉ lệ người mang bệnh mạn tính. Rồi sau đó nó sẽ làm giảm tỉ lệ
bệnh gan mạn tính và ung thư gan nguyên phát HCC (HCC: hepatocellular
carcinoma)
2. Chương trình tiêm chủng hiện tại không đạt được một sử kiểm soát hiệu quả
đối với việc nhiễm virus viêm gan B. Sự thất bại của chủng ngừa có thể xảy ra ở
những đứa trẻ được sanh bởi những bà mẹ có nồng độ virus trong máu cao hay lây
nhiễm khi mang thai. 1. Những cá thể có tổn thương miễn dịch cũng có thể không
đáp ứng với vaccin và dễ bị nhiễm viêm gan virus B ở thời kỳ sau việc chủng ngừa
vaccin xin phổ biến.
3. Những đột biến sẽ biểu hiện sau khi thực hiện chương trình tiêm chủng phổ
biến; tuy nhiên, điều đó thì không gây nên một ảnh hưởng báo động tại thời điểm
hiện nay.
4. Do không tăng nguy cơ của nhiễm viêm gan virus B mạn ở những trẻ em có
miễn dịch phù hợp, nên chương trình tiêm chủng hỗ trợ phổ biến không có chỉ
định. Tuy nhiên, những liều hỗ trợ có thể đem đến một nồng độ tương xứng bởi vì
đặc tính quên của miễn dịch.

Qua hình minh họa này chúng ta thấy địa phương có tỉ lệ nhiễm siêu vi B cao thì tỉ
lệ ung thư gan nguyên phát cao
I.CHƯƠNG TRÌNH TIÊM CHỦNG MỞ RỘNG CHO TRẺ EM
Chương trình tiêm chủng quốc gia một cách phổ biến viêm gan virus B rộng khắp
toàn quốc lần đầu tiên cho trẻ em đã được thực hiện ở Đài Loan vào tháng 7, 1984.
việc chủng ngừa bao gồm cả những trẻ mới sinh có mẹ mang HBsAg từ tháng 7,
1984 đến tháng 6 năm 1986, áp dụng cho tất cả những trẻ mới sinh từ tháng 7 năm
1986, và sau đó đến những trẻ trước khi đến trường từ tháng 7 năm 1987 đến
tháng 6 năm 1988. Nó đã được mở rộng hơn nữa đến những trẻ em đã đến trường,
trẻ thiếu niên, và sau đó áp dụng cho cả người trưởng thành từ 1988 đến 1990. Từ

1991, chương trình tiêm ngừa ghi nhận những trẻ em tiểu học đã được theo dõi và
những em không chủng ngừa hay những em không chủng ngừa đầy đủ được
chủng ngừa HBV lại. Trước tháng 7 năm 1992, 4 lần của vắc xin có nguồn gốc
huyết thanh (Hevac B; Pasteur Me rieux, Lyon, Pháp, hay …, vắc xin viêm gan B
Lifeguard; Hsin- Chu, Đài Loan) được sử dụng ở thời điểm 0, 1, 2 và 12 tháng
tuổi. Sau tháng 7 năm 1992, ba liều vắc xin tái tổ hợp H-B – Vax II (5 cmg/ 0,5
ml; Merck Sharp & Dohme, Rahway, NJ) hay Engerix- B (20 cmg/ 1 ml;
SmithKline Beecham, Rixensart, Bỉ) được sử dụng tại thời điểm dưới 1 tuần tuổi,
1 tháng và 6 tháng. Thêm vào đó là miễn dịch chủ động của vắc xin HBV, miễn
dịch thụ động với globulin miễn dịch viêm gan virus B (HBIG) có thể trung hòa
HBV bị lây truyền từ mẹ sang trong giai đoạn sinh. HBIG 0,5 ml (100 IU) phải
dùng trong 24 h sau sinh. HBIG được dùng trong 24h sau sinh đối với trẻ sơ sinh
bị viêm gan virus B có kháng nguyên e dương tính (HBe Ag) hay mức độ cao
HBsAg (nồng độ qua lại > 1:1256 bởi kiểm tra hemagglutination thụ động đảo
ngược) mà những bà mẹ mang khi bắt đầu của chương trình này.
Ba phương pháp chính về miễn dịch phòng bệnh phổ biến được dùng trên toàn thế
giới hiện nay, phụ thuộc vào tỉ lệ nhiễm HBV và các nguồn kinh phí của các nước.
(1) những phụ nữ mang thai không được sàng lọc về HBsAg và HBeAg huyết
thanh. Tất cả những đứa trẻ được nhận 3 liều (tại thời điểm 0, 1 và 6 tháng tuổi)
vắc xin HBV tái tổ hợp. Đây là một chương trình cung cấp một hiệu quả vừa phải
với một chi phí thấp. Thái Lan là một nước có tỉ lệ nhiễm viêm gan virus B thấp/
vừa phải, là một thí dụ cho việc áp dụng kế hoạch này. (2) những phụ nữ mang
thai đã được sàng lọc về huyết thanh HBsAg. Những đứa trẻ có mẹ ở nguy cơ cao
với HBeAg (+) được nhận HBIG trong 24h sau sinh cộng thêm việc chích ngừa
vắc xin. Tất cả trẻ em được n hận 3 liều (lúc 0, 1, và 6 tháng tuổi)vắc xin HBV tái
tổ hợp. Tất cả những vắc xin và HBIG dùng cho những trẻ em được sự chi trả bởi
chính phủ. Kế hoạch này bảo vệ giá trị sàng lọc HBeAg ở người mẹ nhưng gia
tăng sự đắt tiền của HBIG mà nó thì đắt hơn nhiều so với vắc xin. Kế hoạch này
được áp dụng thích hợp ở Mỹ, nơi là một đất nước giầu có với tỉ lệ mắc HBsAg
thấp. (3) Để giảm giá tiền, HBIG được dùng đối với những trẻ em sơ sinh có mẹ

có cả HBsAg và HBeAg dương tính ở Đài Loan. Điều này là do Đài Loan là vùng
dịch tể cao và tỉ lệ mang HBsAg ở phụ nữ có thai thì cao khoảng 15%. Kế hoạch
này chỉ đem lại một miễn dịch thụ động cho những đứa trẻ có mẹ có lượng virus
cho máu cao, và kế hoạch này đang đem lại dần dần sự tự chuyển biến tốt lên đến
hiện nay.
Một yếu tố nguyên tắc cho một chương trình tiêm chủng thành công là tỉ lệ được
chích ngừa. Chúng tôi xem tỉ lệ được chích ngừa vắc xin là tỉ lệ phần trăm trẻ em
nhận đủ 3 liều hay nhiều hơn vắc xin HBV. Tiền sử chích ngừa được xác minh bởi
việc kiểm tra thẻ chích ngừa, tiểu sử lấy từ cha mẹ, và những ghi chép từ trung
tâm sức khỏe, Đài Loan thông qua những phương cách trên và những kiểm tra tỉ
mỉ bởi hệ thống sức khỏe cộng đồng nên tỉ lệ chích ngừa đủ vắc xin HBV thì cao
khoảng 97% vào thời điểm hiện nay. Sự thay đổi trong tương lai của vùng châu Á
Thái bình dương có thể nâng quỹ kinh phí đủ để tài trợ cho chương trình tiêm
chủng vắc xin rộng khắp cho các trẻ em và giữ tỉ lệ chích ngừa ở tỉ lệ cao.
II.TÁC ĐỘNG CỦA CHƯƠNG TRÌNH TIÊM CHỦNG PHỔ BIẾN
Theo sau việc thực hiện thành công lần đầu tiên trên thế giới về chương trình tiêm
chủng vắc xin HBV phổ biến cho các trẻ em ở Đài Loan 20 năm trước, chúng tối
đã thực hiện những điều tra dịch tể học về huyết thanh để đánh giá sự bảo vệ lâu
dài có đủ không đối với vắc xin HBV và để đưa ra những hành động phù hợp cho
các kế hoạch phòng ngừa trong tương lai. Những nghiên cứu này đã được thực
hiện mỗi 5 năm từ 1984, trước cả khi bắt đầu chương trình vắc xin phổ biến cho
trẻ em. Những maker huyết thanh của HBV, bao gồm kháng nguyên bề mặt viêm
gan virus B (HBsAg) và kháng thể đối với HBsAg (anti- HBs) và kháng nguyên
lõi (anti- HBc), được kiểm tra từ những trẻ sơ sinh đến người trưởng thành dưới
30 tuổi trong mỗi nghiên cứu. Kết quả theo nhóm tuổi đã được đánh giá bằng cách
so sánh những kết quả của cùng nhóm tuổi tại những thời kỳ khác nhau giữa
những nghiên cứu 1984, 1989, 1994, 1999, và 2004.
Tỉ lệ huyết thanh HBsAg giảm từ khoảng 10% đến 0,6% ở những trẻ em dưới 15
tuổi tại thành phố Taipei trong suốt 2 thập niên qua. Những tỉ lệ huyết thanh
dương tính đối với HBsAg, anti- HBs và anti- HBc là 1,2%, 50,5% và 3,7%, ở

những trẻ được sinh ra sau chương trình vắc xin (< 20 tuổi) vào năm 2004.
Tỉ lệ nhiễm toàn bộ (ví dụ cả nhiễm mạn tính và cấp tính và được xác định bằng
anti- HBc dương tính) đã giảm. Huyết thanh dương tính đối với anti- HBc đã giảm
từ 38% xuống còn 16% và thậm chí sau này còn giảm xuống 4,6% ở những trẻ em
được kiểm tra 15 năm sau chương trình. Chương trình vắc xin đã thật sự giảm cả
sự truyền nhiễm trong quá trình sinh đẻ và sự lây nhiễm ngang của HBV.
Một nghiên cứu phối hợp rộng khắp toàn quốc được thực hiện ở Đài Loan để điều
tra quy luật nhiễm HBV ở những suy gan nặng nề (FHF: fulminant hepatic failure)
của trẻ em sau khi thực hiện việc tiêm chủng HBV phổ biến. Trẻ em một tháng
tuổi đến 15 tuổi và được chẩn đoán là FHF từ 1985 đến 1999. Nhiễm HBV
(HBsAg và/ hay IgM anti- HBc huyết thanh dương tính) được ghi nhận là 46%
trong tất cả những trường hợp FHF. Tỉ lệ mắc tự nhiên trung bình của FHF ở trong
giai đoạn 1985 đến 1999 là 0,053/ 100.000 trong nhóm này và 1,29/100.000 ở
những bệnh nhân này mà dưới 1 tuổi. Xấp xỉ 61% của tất cả các trường hợp FHF
là < 1 tuổi, trong đó 74% của những bệnh nhân bị FHF có HBV dương tính đã
được tiêm chủng. Trong 15 năm đầu của việc tiêm chủng phổ biến, HBV đã trở
nên một nguyên nhân hiếm của FHF ở trẻ em > 1 tuổi nhưng vẫn là một nguyên
nhân có ý nghĩa gay FHF ở những trẻ nhỏ (< 1 tuổi). FHF liên quan đến HBV có
xu hướng phát triển ở những trẻ được sinh ra ở những bà mẹ mang HBsAg và có
HBeAg âm tính; những đứa trẻ này không nhận được HBIG theo chương trình
tiêm chủng ở Đài Loan. Tỉ lệ tử vong ở những trẻ em FHF đã giảm từ 5,1/ 100.000
ở những trẻ được sinh ra trước chương trình tiêm chủng xuống còn 1,71/ 100.000
ở những trẻ sinh sau chương trình tiêm chủng ở Đài Loan.
Để đánh giá hiệu quả của chương trình trong việc diễn tiến của ung thư gan
nguyên phát (HCC), chúng tối đã nghiên cứu tỉ lệ mắc HCC ở trẻ em ở Đài Loan
từ 1981 đến 1994. Tỉ lệ mắc bệnh tự nhiên trung bình của HCC ở trẻ em từ 6 đến
14 tuổi đã giảm từ 0,70/ 100.000 trẻ từ giữa năm 1981 đến 1986 xuống còn 0,57 từ
giữa 1986 đến 1990 và xuống còn 0,36 từ giữa 1990 đến 1994 (P< 0,01). Tỉ lệ mắc
HCC ở trẻ em từ 6 đến 9 tuổi giảm từ 0,52/ 100.000 ở những trẻ sinh từ giữa 1974
và 1984 xuống còn 0,13 ở những trẻ sinh giữa 1984 và 1986 (P< 0,001). Sau cùng,

chúng tôi mở rộng đến giai đoạn sau đến năm 2000. Tỉ lệ mắc HCC trên 100.000
trẻ em giảm từ 0,54 xuống còn 0,20 ở những trẻ được sinh trước và sau chương
trình tiêm chủng vắc xin (R.R.= 0,36). Điều này đã xác minh việc tiêm chủng vắc
xin HBV phổ biến đã giảm được tỉ lệ mắc HCC ở trẻ em.
III.VIỆC THẤT BẠI CỦA TIÊM CHỦNG
Tình trạng HbsAg của người mẹ dương tính đã được tìm thấy ở 89% những cá thể
có huyết thanh dương tính với HbsAg được sanh sau chương trình tiêm chủng.
HbsAg của người mẹ được tìm thấy dương tính ở 97% ở những trẻ bị FHF có
nhiễm HBV. Mặc dù thành công trong việc tạo miễn dịch đối với viêm gan virus
B, nhưng HCC ở trẻ em vẫn không có khả năng được loại bỏ hoàn toàn bởi
chương trình tiêm chủng phổ biến. Việc truyền nhiễm HBV từ mẹ sang con thì là
một yếu tố quan trọng của việc phát triển HCC. Điều này đã được chứng minh
bằng tỉ lệ rất cao HbsAg huyết thanh dương tính ở những đứa trẻ của chúng tôi bị
HCC (97%) và mẹ của chúng (96%).
Một lượng virus cao trong máu người mẹ có thể là một nguyên nhân cho việc thất
bại của vắc xin, đặc biệt đối với việc lây truyền trong quá trình sanh đẻ. Một vài
nghiên cứu trong quy mô nhỏ đã thử hủy bỏ việc lây truyền từ mẹ sang con bằng
cách sử dụng những chất chống virus ở tam cá nguyệt thứ ba của thai kỳ. Tuy
nhiên, kết quả thì không chắc được giải quyết. Nó cũng đem rất nhiều tranh cãi do
đưa cho một phụ nữ có thai một loại thuốc không được chứng minh an toàn. Một
vấn đề khác là chúng tôi không có khả năng xác định được “lượng virus máu cao”.
Thế nào là mức báo động về lượng virus trong máu của người mẹ để nguy cơ đứa
trẻ mới sinh dễ có khả năng bị trở thành là một người mắc bệnh mạn tính? Khi
chúng tôi thiết lập được một mức báo động về lượng virus trong máu của sản phụ
thì chúng tôi sẽ xử lý chúng như thế nào? Những câu hỏi then chốt này vẫn chưa
có được trả lời tại thời điểm này.
Những trẻ mới sinh có kháng nguyên HbsAg trong máu thì được coi như đã bị
nhiễm trong thời gian mang thai. những đứa trẻ này được sinh ra ở những bà mẹ
với lượng virus trong máu cao, nó được đại diện bằng HbeAg dương tính. Từ 1984
đến 1993, 665 trẻ mới sinh được sinh ra từ những bài mẹ mang HbeAg dương tính

đã được tuyển chọn cho nghiên cứu về sau. Những đứa trẻ mới sinh ra này đã
được kiểm ntra HbsAg ngay sau sinh, trước khi sử dụng HBIG. Tất cả những đứa
trẻ mới sinh được nhận HBIG trong 24 h sau sinh cộng thêm vắc xin viêm gan
virus B theo sau. Vẫn có 2,4% (16/665) cá thể có huyết thanh dương tí với HbsAg
lúc sanh, và tất cả đều bị nhiễm HBV mạn tính. Kế hoạch phòng bệnh bằng miễn
dịch hiện tại không bảo vệ hoàn toàn cho những trẻ có nguy cơ cao đối với việc
nhiễm từ trong tử cung mẹ (trong quá trình mang thai) và hậu quả là luôn nhiễm
HBV mạn tính.
Tỉ lệ hiện hành và ý nghĩa thống kê lâm sàng của đột biến ở chuỗi xác định (amino
acids 121 -149) của HbsAg thì chưa được hiểu rõ, đặc biệt ở thời đại sau tiêm
chủng. Có thể một chương trình tiêm chủng phổ biến đã trở nên một động lực đẩy
cho một đột biến như thế biểu hiện không? Chúng tôi đã nghiên cứu những đột
biến này ở những đứa trẻ mang HbsAg trước và những trẻ 5 tuổi, 10 tuổi, 15 tuổi
sau thời kỳ tiêm chủng vắc xin phổ biến ở Đài Loan. Tỉ lệ hiện hành của đột biết
chuỗi xác định ở những trẻ HBV- DNA dương tính là 7,8% (8/103) vào 1984, đã
gia tăng có ý nghĩa thống kê lên 19,6% (10/51) vào năm 1989, đỉnh của nó là
28,1% (9/32) vào năm 1994, và vẫn tồn tại là 23,1% (3/13) vào năm 1999; nó thì
cao hơn ở những trẻ được tiêm chủng đầy đủ so với những trẻ không được tiêm
chủng (15/46 so với 15/53; p< 0,001). Tuy nhiên, số lượng đột biến gây ra ở trẻ
em từng nghiên cứu thì là ổn định ở giai đoạn đầu từ 5- 10 năm nhưng giảm từ 10-
15 năm sau tiêm chủng vắc xin. Những đột biến còn lại có xu hướng xảy ra
thường xuyên hơn ở vùng với vị trí ưa nứơc hơn (140- 149) ở những trẻ đã tiêm
chủng nhiều hơn những trẻ không tiêm chủng với sự gây nhiễm khác nhau. Một
chuỗi xác định thay đổi thì có một cơ hội thuận lợi cho việc gây ra sự thất bại miễn
dịch ở trẻ em nhưng không đe doạ đối với những kế hoạch tiêm chủng vắc xin
HBV hiện nay.
Một nhóm khác những cá thể, những trẻ dễ bị thất bại trong việc tiêm chủng là
những trẻ đã bị tổn thươg hệ miễn dịch. Thí dụ, những bệnh nhân chạy thận nhân
tạo (renal dialysis), những bệnh nhân ung thư máu (leukemia) đang điều trị hoá
chất, những bệnh nhân đã ghép với việc dùng thuốc ức chế miễn dịch trong thời

gian dài. Tất cả những trẻ này cần một phương pháp mạnh hơn và kiểm soát kỹ về
nồng độ kháng thể của chúng thậm chí với sự bao quát của chương trình tiêm
chủng thích hợp ưu tiên.
IV.VIỆC HỖ TRỢ CÓ CẦN THIẾT KHÔNG?
Thế nào là sự bảo vệ bền vững của chương trình tiêm chủng vắc xin HBV ở trẻ em
phổ biến? Một liều nhắc lại thì cần thiết không? Chúng tôi đã đo lường anti- HBc,
HbsAg, và nồng độ anti- HBs trước và sau liều hỗ trợ 15 năm sau khi tạo miễn
dịch ở trẻ em lần đầu tiên với những vắc xin HBV có nguồn gốc huyết thanh ở 2
cohort của những trẻ em 15 tuổi. Nhóm A bao gồm 78 trẻ, những trẻ được sinh ra
với những bà mẹ mang HbeAg dương tínhvà đã có được mức bảo vệ phát triển của
anti- HBs (>= 10 mIU/ml). Nhóm B bao gồm 113 trẻ, gồm những trẻ có nồng đồ
anti- HBs sau tiêm chủng không được biết. Anti- HBs không được tìm thấy ở
29,9% ở nhóm A và 62,4% ở nhóm B (p< 0,001). Sau một liều nhắc lại của vắc
xin HB, 2,7% ở nhóm A và 3,3% ở nhóm B vẫn còn anti- HBs âm tính. Một liều
nhắc lại đã làm tăng đáp ứng huyết thanh ở hầu hết các cá thể thậm chí cả 15 năm
sau khi đã được tiêm chủng.
Đáp ứng miễn dịch đối với một vắc xin hỗ trợ HBV đã được đánh giá ở 872 học
sinh trung học, những trẻ có huyết thanh âm tính. Nồng độ anti- HBs và xét
nghiệm đánh dấu miễn dịch qua enzym để phát hiện HbsAg đặc hiệu, những tế
bào đơn nhân tiết ra interferon- (NFN- ) hay interleukin (IL)- 5 đã được đo 4 tuần
sau khi có liều hỗ trợ. Sau khi hỗ trợ, anti- HBs vẫn không phát hiện thấy ở 28,7%
(158/551) cá thể đã được tiêm chủng vắc xin HB đủ 4 liều lúc còn nhỏ. Chúng tôi
ước đoán có 10,1% trong tổng dân số đã mất vắc xin HB của họ- việc đáp ứng của
liều hỗ trợ cần cần bàn bạc. HbsAg đặc hiệu, những tế bào đơn nhân tiết IFN- hay
IL-5 vẫn âm tính ở 27,2% cá thể (25/92) sau khi tiêm hỗ trợ.
Tuy nhiên, không có sự gia tăng HbsAg huyết thanh dương tính ở những tuổi khác
nhau trong cùng những nhóm tuổi được sanh sau chương trình tiêm chủng vắc xin
có ngụ ý là không có nguy cơ gia tăng việc nhiễm HBV mạn tính theo tuổi. Hơn
nữa những nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằng nguy cơ để trở thành người
mang mầm bệnh mạn tính sau khi nhiễm HBV thì giảm một cách ấn tượng theo

tuổi: 25% ở những trẻ em trước khi đi học và 2,7% ở những sinh viên đại học. Tất
cả những dữ liệu trên cho thấy rằng một liều vắc xin hỗ trợ phổ biến có thể không
cần thiết sau khi đã tiêm chủng ban đầu.
V.SỰ PHÁT TRIỂN CỦA NHỮNG VẮC XIN MỚI
Bổ sung cho những vắc xin có nguồn gốc từ huyết thanh và những vắc xin tái tổ
hợp có nguồn gốc từ men đã có sẵn trên thị trường, có nhiều vắc xin mới đang
trong phát triển: bao gồm như sau: (1) những vắc xin tiền S/S có nguồn gốc từ tế
bào CHO hay nguồn gốc từ men: những báo cáo đầu tiên cho thấy một triển vọng
những kết quả, đặc biệt đối với những người đáp ứng thấp hay không đáp ứng với
những vắc xin hiện nay. (2) vắc xin từ DNA: điều này có thể không chỉ phát triển
để gia tăng tính sinh kháng thể mà còn dùng cho điều trị. (3) tạo miễn dịch bằng
đường uống: như một phương pháp tạo ra loại vắc xin dễ sử dụng hơn. Nhưng kết
quả hiện nay cho thấy nó không được hiệu quả như việc tiêm chủng thường quy.
Tuy nhiên, điều này là một vấn đề được xem xét. (4) nhiều vắc xin khác. Những
vắc xin mới này có mục đích tạo tính kháng nguyên nhiều hơn để khắc phục vấn
đề đối với những người không đáp ứng và những cá thể bị tổn thương miễn dịch.
Cho đến nay, vẫn chưa có những ứng dụng với phạm vi rộng cho những vắc xin
mới này.
VI.KẾT LUẬN
Tiêm chủng HBV phổ biến đem lại sự bảo vệ trong thời gian dài đến 20 năm, và
một việc nhắc lại hỗ trợ phổ biến thì không có chỉ định đối với những người tiêm
chủng vắc xin HBV ban đầu trước tuổi trưởng thành. Việc truyền từ mẹ sang con
là nguyên nhân đầu tiên đối với việc thất bại của chủng ngừa vắc xin và cần khắc
phục trong những chương trình tiêm chủng vắc xin trong tương lai. Điều này có
thể bao gồm một kế hoạch sử dụng immunoglobulin viêm gan virus B thích hợp
cho những trẻ nhỏ có nguy cơ cao và đòi hỏi cả những cố gắng giảm thiểu sự
không đáp ứng. Sựi biểu hiện của đột biến tự nhiên không đưa ra bất cứ một nguy
cơ gia tăng nào về việc nhiễm mạn tính tại thời điểm này. Thế hệ mới của những
vắc xin chủng ngừa HBV thì có khả năng tính kháng nguyên cao hơn những vắc
xin hiện nay và thuận lợi cho những người không đáp ứng tốt với những vắc xin

hiện nay.