Liệu pháp điều trị HCV hiện thời và vai trò của nó với chiến lược điều trị ban đầu – Phần 1 ppsx

Liệu pháp điều trị HCV hiện thời và vai trò của
nó với chiến lược điều trị ban đầu – Phần 1

I.Giới Thiệu
Việc phát triển các phương pháp điều trị mới đối với virus viêm gan C (HCV) tại
đích đang từng bước phát triển nhanh chóng và những liệu pháp điều trị này như :
ức chế HCV protease và/hoặc ức chế polymerase được mong đợi sẽ kết hợp chặt
chẽ trở thành phương pháp trị liệu chủ yếu khi nhiễm virus HCV trong những năm
tới. Trong kỷ nguyên của những phương pháp điều trị mới, các phương pháp điều
trị chuẩn hiện thời, peginterferon và ribavirin, sẽ vẫn tiếp tục đóng vai trò quan
trọng để điều trị các trường hợp nhiễm HCV, trở thành xương sống của các liệu
pháp điều trị tương lai nhằm ngăn chặn tình trạng tăng kháng thuốc và tạo thuận
lợi cho việc loại trừ hoàn toàn nhiễm trùng HCV. Do đó, chiến lược tối đa hóa tác
dụng của liệu pháp kết hợp ribavirin và peginterferon có vai trò quan trọng trong
phương pháp điều trị viêm gan C hiện thời và trong tương lai.
Xác định rõ mức độ nhạy của virus với liệu pháp peginterferon/ribavirin chưa
được hiểu đầy đủ nhưng dường như nó phụ thuộc vào nhiều yếu tố đầu vào và các
yếu tố ảnh hưởng khác trong quá trình điều trị, có thể phân thành các nhóm: yếu tố
của người bệnh, yếu tố thuộc virus, yếu tố thuộc phương pháp trị liệu và yếu tố
trên thực tế lâm sàng (Bảng 1). Ví dụ, trong số các bệnh nhân nhiễm HCV
genotype 1 được điều trị trong hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa quốc gia
bằng peginterferon alfa-2a và ribavirin, xác suất thu được đáp ứng siêu vi bền
vững (SVR) nằm trong khoảng 7% - 97% tương ứng với các đặc trưng trước và
trong điều trị (Hình 1). Mặc dù một số yếu tố thuộc bệnh nhân và tình trạng bệnh
đặc trưng như tuổi, giới, chủng tộc, và genotype HCV không thể thay đổi thì các
yếu tố khác như béo phì, tình trạng kháng insulin, thiếu máu có thể kiểm soát được
trước điều trị nhằm tối đa hiệu quả điều trị của liệu pháp peginterferon/ribavirin do
tăng cường khả năng dung nạp thuốc ở bệnh nhân và/hoặc theo sát quá trình điều
trị. Những người nghiên cứu lâm sàng và bệnh nhân nên cố gắng sửa đổi các yếu
tố có thể thay đổi này một cách có hệ thống trước khi bắt đầu điều trị HCV.
Bảng 1. Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị HCV

Yếu tố
thuộc người bệnh
Yếu tố
thuộc virus
Yếu tố
thuộc ph
ương
pháp
điều trị
Yếu tố tr
ên
lâm sàng
1.Tuổi

1. Genotype 1.Loại IFN 1.Kỹ năng
2.Giới 2.Lư
ợng HCV
RNA
2.Liều
2.Kinh
nghiệm
3.Chủng tộc 3.Th
ời gian
điều trị

4.Cân nặng 4. Tuân th
ủ
điều trị

5.Kháng insulin 5.Các tác d

ụng
phụ

6.Gan nhiễm mỡ
7.Tình trạng tâm tần
8.Tiền sử uống rượu, nghi
ện

ma túy
9.Xơ gan
10.Đồng nhiễm HIV
Hình 1. Đánh giá khả năng thu được SVR theo các yếu trước điều trị

Tuổi 20 20 43 43 43 60 60 60
BMI 20 20 26 26 26 30 30 30
ALT
quotient*
7 2 2 2 2 2 1 1
HCV RNA,
IU/mL x 103
40 40 40 1200 9000 9000 9000 9000
Xơ gan Không

Không

Không

Không

Không

Không

Không

Có
*Số lần tăng ALT ban đầu so với giá trị bình thường
II.Kiểm soát các yếu tố trước điều trị
Mặc dù nhiễm HCV là một bệnh lý nguy hiểm nhưng việc điều trị nó hiếm khi
khẩn cấp. Bước đầu tiên của việc kiểm soát bệnh là cần phải nhận thức đầy đủ và
ghi nhận các điều kiện có thể ảnh hưởng tới xác suất thu được đáp ứng điều trị với
peginterferon/ribavirin, cần quan tâm hơn những yếu tố có thể thay đổi được, ít
quan tâm với các yếu tố đã cố định (ví dụ, chủng tộc, HCV genotype, và lượng
HCV RNA).
1.Béo phì, kháng insulin, và tình trạng gan nhiễm mỡ
Dữ liệu thu được từ các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rõ ràng tỷ lệ SVR
thấp hơn ở những trường hợp nhiễm HCV có tương quan với BMI, kháng insulin
và/hoặc tình trạng gan nhiễm mỡ. Cơ sở sinh lý học của sự suy giảm đáp ứng với
interferon ở những trường hợp có các tình trạng này chưa được hiểu đầy đủ nhưng
dường như mối tương quan lớn nhất là với tình trạng béo phì. Nhiều nghiên cứu đã
chứng minh những bệnh nhân béo phì (BMI>30), không mắc gan nhiễm mỡ, thu
được thấp hơn 80% tỷ lệ có SVR trong quá trình điều trị HCV khi so với nhóm
không bị béo phì. Ảnh hưởng của tình trạng béo phì đến đáp ứng điều trị có thể do
giảm hoạt động sinh hóa của thuốc, tăng cường oxi hóa và ức chế quá trình truyền
tín hiệu tải nạp interferon kết quả của sự giảm hiệu quả của dòng gen cảm ứng .
Ngoài ra, tình trạng kháng insulin có liên quan với béo phì có thể dẫn đến gan
nhiễm mỡ và xơ hóa phát triển, và những bệnh nhân có bệnh gan tiến triển này
được ghi nhận có ít đáp ứng hơn khi điều trị bằng interferon. Cũng có khả năng
kháng insulin có liên quan tới sự tăng tái phát virus. Mặc dù các cơ chế này chưa
được biết đầy đủ nhưng những can thiệp làm cải thiện và giảm BMI và/hoặc cải

thiện tình trạng kháng insulin có thể tạo ra kết quả điều trị tốt hơn.
2.Giảm cân
Tiến hành giảm cân kết hợp với cải thiện chỉ số hóa sinh và mô học ở những bệnh
nhân nhiễm HCV và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD). Gần đây,
Belletani và đồng sự đã tiến hành các nghiên cứu tổng quan hệ thống nhằm
chứng minh hiệu quả của việc thay đổi lối sống bằng cách giảm cân thông qua
giảm lượng calo ăn vào và tăng cường hoạt động ở những bệnh nhân nhiễm HCV
có NAFLD. Phân tích đã cho thấy cần thiết có các quy định riêng với từng cá nhân
gồm lời khuyên, hướng dẫn đến từ các nhà ăn kiêng, nhà tâm lý, và tập thể dục
hoặc các chuyên gia khác đưa ra các cách thức tiến hành phù hợp nhằm thay đổi
lối sống của bệnh nhân (Bảng 2). Thay đổi lối sống ở bệnh nhân NAFLD giúp cải
thiện tình trạng men gan, giảm tính kháng insulin và gan nhiễm mỡ.
Bảng 2. Chiến lược nhằm thay đổi lối sống ở bệnh nhân bị gan nhiễm mỡ
1. Đồng cảm và s
ử dụng liệu pháp tâm lý khi trao đổi với bệnh nhân về những
thách thức gặp phải khi thay đổi lối sống
2. Nhìn lại những thuận lợi và tiềm năng của các thách thức thay lối sống
3. Phát hiện những rào cản của việc thay đổi và đưa ra các giải pháp nhằm vư
ợt
qua những thách thức đó
4. Khuyến khích bệnh nhân bằng cách đưa ra những hy vọng và giúp h
ọ tin rằng
thay đổi là có thể
5. Hiểu rằng béo phì là tình trạng bệnh lý và giúp nh
ững bệnh nhân với sự đồng
cảm
6. Cung cấp chi tiết kế hoạch thay đổi lối sống và cung c
ấp những thiết bị hỗ trợ
nhằm đạt được mục đích can thiệp

Không may, không có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng được tiến
hành để kiểm định giả thuyết giảm cân trước khi điều trị HCV sẽ làm cải thiện đáp
ứng siêu vi thu được sau điều trị. Tuy nhiên theo những tín hiệu tích cực thu được,
việc giảm cân ở những bệnh nhân béo phì trong ngăn chặn sự phát triển hoặc cải
thiện tình trạng bệnh, điều trị béo phì nên được cân nhắc tiến hành trên tất cả các
bệnh nhân nhiễm HCV.
3.Can thiệp dược lý
Những chiến lược điều trị khác tập trung vào việc điều trị tình trạng kháng insulin
bằng các thuốc làm tăng mức nhạy cảm với insulin như thiazolidinediones,
rosiglitazone và pioglitazone hoặc metformin. Ngoại trừ một vài nghiên cứu đối
chứng ngẫu nhiên nhỏ và một vài phân tích khác có cung cấp các bằng chứng ủng
hộ việc sử dụng các thuốc này trong điều trị NAFLD, và một thử nghiệm lớn tầm
quốc gia đang được tiến hành thì không có dữ kiện lâm sàng nào ủng hộ giả thuyết
giảm tính kháng insulin bằng cách này trước khi điều trị HCV sẽ có thể cải thiện
kết quả đầu ra. Việc thiếu dữ kiện lâm sàng, cộng với các bằng chứng gần đây về
các biến chứng trên tim mạch của những thuốc này, gợi ý rằng giảm cân thông qua
thay đổi lối sống vẫn là biện pháp an toàn nhất và thu được nhiều lợi ích nhất
trong điều trị tình trạng béo phì, kháng insulin, và gan nhiễm mỡ ở những bệnh
nhân nhiễm HCV.
4.Trầm cảm
Raison và cộng sự đã chứng minh rằng những người có tiền sử trầm cảm và/hoặc
trầm cảm thể động có các rối loạn về tâm thần tăng cao trong khi điều trị bằng
peginterferon/ribavirin ở những bệnh nhân nhiễm HCV. Cụ thể, 162 bệnh nhân
nhiễm HCV được điều trị bằng peginterferon/ribavirin (theo liều cố định chuẩn
hoặc theo cân nặng) được đánh giá trước và sau điều trị về các dấu hiệu trầm cảm,
sử dụng thang Zung Self-Rating Depression Scale để đánh giá. Tiền sử trầm cảm
tương quan có ý nghĩa với sự phát triển các triệu chứng trầm cảm từ trung bình
đến nặng, với tỷ suất chênh (OR) 3,3 (Khoảng tin cậy 95% [CI]: 1.3 - 8.1; P<0.1).
Thêm vào đó, sử dụng liều ribavirin theo cân nặng cũng làm tăng nguy cơ xuất
hiện các dấu hiệu trầm cảm trong quá trình điều trị (OR: 2.7 [95%CI:1.3-5.6;

P<0.1). Do đó bệnh nhân nhiễm HCV nên được tiến hành sàng lọc về tình trạng
trầm cảm và điều trị chính xác đối với trầm cảm thể động trước khi bắt đầu liệu
pháp điều trị HCV. Những bệnh nhân này cũng cần được theo dõi và đánh giá
trong suốt thời gian điều trị, đặc biệt nếu họ có nguy cơ xuất hiện trầm cảm cao.
Trong sàng lọc những hệ thống thang đo chuẩn như Centers for Epidemiologic
Studies- Depression scale, Zung Self-Rating Depression Scale, Beck Depression
Inventory, hoặc Hospital Anxiety and Depression scale nên được sử dụng. Bất cứ
thang đo nào được lựa chọn thì cũng nên được sử dụng trong suốt thời gian điều trị
để có được độ đúng nhất về sự thay đổi các nấc trầm cảm theo thời gian.
Do mối quan hệ giữa tiền sử trầm cảm, dấu hiệu trầm cảm ban đầu với sự phát
triển của trầm cảm trong điều trị hoặc các triệu chứng của trầm cảm, kiểm soát sử
dụng các biện pháp sao cho giảm thiểu tối thiểu sự phát triển của trầm cảm và gia
tăng tối đa cơ hội thu được đáp ứng với liệu pháp điều trị HCV là hết sức quan
trọng. Một trong những biện pháp sử dụng gây ra nhiều tranh cãi là sử dụng các
thuốc chống trầm cảm với mục đích dự phòng cho những bệnh nhân nhiễm HCV
phải điều trị. Nghiên cứu đầu tiên chỉ ra những lợi ích thu được là nghiên cứu trên
những bệnh nhân dùng liều cao interferon để điều trị khối u ác tính, mà tại đó việc
sử dụng paroxetine được cho là có tương quan với tỷ lệ mắc trầm cảm mới thấp
hơn và tỷ lệ hoàn thành điều trị cao hơn. Tuy nhiên, sử dụng các thuốc ức chế
chọn lọc serotonin dự phòng còn nhiều tranh cãi trong điều trị viêm gan C. Gần
đây, Morasco và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu mù đôi, đối chứng placebo
của paroxetine với giả dược (placebo) trước khi bắt đầu liệu pháp điều trị
interferon alfa/ribavirin chuẩn ở 33 bệnh nhân nhiễm HCV và nhận thấy rằng dự
phòng paroxetine không làm giảm tỷ lệ trầm cảm do interferon (35.7% paroxetine
vs 31.6% với placebo). Trong nghiên cứu tương tự, sự can thiệp bằng một SSRI ở
thời điểm trước khi khởi đầu cho hiệu quả tương tự. Trong một nghiên cứu độc
lập, Raison và cộng sự tiến hành trên 61 bệnh nhân nhiễm HCV phân ngẫu nhiên
thành hai nhóm khởi đầu dùng paroxetine (n=28) hoặc placebo (n=33) 2 tuần
trước khi điều trị bằng interferon/ribavirin và tiếp tục theo dõi trong suốt 24 tuần
của liệu pháp điều trị HCV. Các tác giả nhận thấy tỉ lệ xuất hiện trầm cảm là 17%;

tuy nhiên tỉ lệ này không khác nhau giữa hai nhóm. Với việc sử dụng hệ thống
thang đo Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS), một mối liên
quan giữa sử dụng paroxetine và giảm điểm các triệu chứng trầm cảm trong quá
trình điều trị đã được ghi nhận. Đặc biệt, tỷ lệ phần trăm bệnh nhân mắc trầm cảm
nhẹ, trung bình, nặng trong suốt quá trình điều trị HCV thấp hơn có ý nghĩa ở
những bệnh nhân sử dụng paroxetine (p=0.02). Với kết quả đáng lưu ý này, các
nhà nghiên cứu cho rằng có sự tương quan giữa sử dụng paroxetine với giảm điểm
MADRS; Với những bệnh nhân có điểm MADRS trên mức trung bình (ví dụ,>3)
ở thời điểm khởi đầu điều trị, paroxetine sẽ làm giảm tối đa điểm MADRS 10,3
sau 20 tuần (95% CI: 2.1 – 18.5; P<0.1 so với Placebo). Những nghiên cứu này chỉ
ra rõ ràng rằng các SSRIs có hiệu quả trong kiểm soát trầm cảm khi điều trị bằng
interferon.
Kết hợp lại, các bằng chứng lâm sàng đều ủng hộ việc sàng lọc và điều trị với trầm
cảm thể động và các bệnh nhân có dấu hiệu bị trầm cảm ở thời điểm trước khi bắt
đầu điều trị viêm gan C. Trong trường hợp không có rối loạn tâm thần động hoặc
dấu hiệu trầm cảm nâng lên thì việc dự phòng SSIs có thể không mang lại lợi ích
nhưng vẫn có thể được cân nhắc dùng cho một vài bệnh nhân. Tuy vậy, chủ động
sàng lọc trong điều trị và sử dụng SSRIs ban đầu khi cần thiết trong liệu pháp điều
trị HCV sẽ giúp giảm tỷ lệ mắc trầm cảm mới và quá trình trị liệu HCV ít bị gián
đoạn dẫn đến không đáp ứng. Do đó những người làm lâm sàng nên đồng thuận
việc tiến hành sàng lọc và tiến hành điều trị trầm cảm trong thời gian trị liệu.
5.Giảm tế bào máu
Phát hiện thiếu máu trước khi điều trị HCV cần tiến hành thêm các xét nghiệm xác
định chính xác nguyên nhân gây thiếu máu như thiếu hụt sắt, vitamin B12 hoặc
folat. Thiếu hụt tiểu cầu trước điều trị ở từng bệnh nhân là chỉ số cần thiết có ý
nghĩa nhất trong điều trị HCV – nhất là những bệnh nhân bệnh gan tiến triển. Ở
những trường hợp này, lượng tiểu cầu đếm được chỉ còn lại một phần do cường
lách, giảm sản xuất thrombopoietin gan, và virus tác động lên tủy xương ngừng
sản xuất. Khả năng tái sản xuất bị giới hạn. Eltrombopag, một phân tử nhỏ mới,
không có cấu trúc peptide, dùng đường uống tác động chủ vận trên

thrombopoietin-receptor, có tác dụng làm tăng lượng tiểu cầu bằng cách tăng sinh
đại bào (Megakaryocyte) và biệt hóa, kết quả lượng tiểu cầu tăng phụ thuộc vào
liều. Trong một nghiên cứu gần đây, McHutchison và đồng sự tiến hành thử
nghiệm ngẫu nhiên trên 74 bệnh nhân xơ gan có giảm tiểu cầu (lượng tiểu cầu đếm
được nằm trong khoảng 20,000 – 70,000 tế bào/mm3) uống eltrombopag (30mg,
50mg hoặc 75 mg hàng ngày) hoặc placebo trong 4 tuần. Mối quan hệ giữa liều
dùng, lượng tiểu cầu tuần 4, số lượng bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị HCV ban đầu,
và tỷ lệ bệnh nhân hoàn tất 12 tuần điều trị HCV đã được ghi nhận (Bảng 3). Các
tác dụng phụ gặp phải trong quá trình sử dụng eltrombopag cũng gần giống với
khi sử dụng placebo, ngoại trừ trường hợp những bệnh nhân sử dụng eltrombopag
30mg/ngày bị đau đầu nhiều hơn (36% so với 16%, 17% và 17% của nhóm uống
eltrombopag 50mg, 75mg, và placebo). Những dữ liệu này cho thấy sử dụng
eltrombopag làm giảm tình trạng thiếu hụt tiểu cầu do tác dụng tăng sinh tiểu cầu
và cho phép có thể hoàn tất liệu trình điều trị HCV.
6.Kinh nghiệm trên lâm sàng
Với những tình trạng bệnh lý phức tạp, bao gồm mắc cùng nhiễm HIV và các bệnh
tim mạch, những biện pháp y tế được cung cấp bởi những nhà lâm sàng có kinh
nghiệm tại các trung tâm lớn có liên quan chặt chẽ tới việc cải thiện kết quả sau
điều trị. Do đó không có gì ngạc nhiên rằng: Trong một phân tích trên 5701 những
người nhiễm HCV lâu năm, Kanwal và cộng sự nhận thấy những bệnh nhân được
theo dõi bởi những nhà lâm sàng ít kinh nghiệm chiếm tới 77%, dường như rất ít
được điều trị HCV so với nhóm những người được chăm sóc bởi những nhà lâm
sàng kinh nghiệm. Khi không được điều trị kịp thời thì việc loại bỏ hoàn toàn
HCV là không thể; do đó kinh nghiệm điều trị đóng vai trò quan trọng để đạt hiệu
quả điều trị HCV. Trong tương lai cần đào tạo và tập huấn cho các bác sĩ điều trị
và các đối tượng cung cấp dịch vụ y tế trung gian, kiểm soát những người tình
nguyện tham gia vào liệu pháp điều trị nhằm gia tăng cơ hội thành công sau trị
liệu.
Bảng 3: Quan hệ giữa liều Eltrombopag và kết quả
Đích điều trị % (n/N) Placebo

Eltrombopag

30mg/ngày
Eltrombopag

50mg/ngày
Eltrombopag

75mg/ngày
Lư
ợng tiểu cầu ở tuần 4 ≥
100,000 tế bào/mm3
0 (0/17)

75* (9/12) 79* (15/19) 95* (20/21)
Bắt đầu liệu pháp diệt virus 22
(4/18)
71 (10/14) 74 (14/19) 91 (21/23)
Kết thúc 12 tuần liệu trình di
ệt
virus
6 (1/18)

36+ (5/14) 53 (10/19) 65* (15/23)
*P<0.001 vs placebo
+P=0.003 vs placebo