Liệu pháp điều trị HCV hiện thời và vai trò của nó với chiến lược điều trị ban đầu – Phần 2 pdf

Liệu pháp điều trị HCV hiện thời và vai trò của
nó với chiến lược điều trị ban đầu – Phần 2

III.Những yếu tố trong điều trị có thể thay đổi
Bổ xung ribavirin vào liệu pháp interferon gần 10 năm về trước đã thu được hiệu
quả điều trị cực kỳ ấn tượng; tỷ lệ SVR thu được tăng gấp đôi từ khoảng 20% lên
hơn 40%. Từ thời điểm đó, chiến lược điều trị nhằm tăng SVR được tập trung chú
trọng phát triển, như việc gắn thêm peg vào interferon nhằm tăng cường đặc tính
dược động học và dược lực học của nó. Kết quả của sự thay đổi này làm tăng SVR
có ý nghĩa, mặc dù còn khiêm tốn, tỷ lệ SVR tăng lên khoảng 55%. Những nghiên
cứu tiếp theo tập trung vào chế độ sử dụng peginterferon/ribavirin trong điều trị
bằng cách
1. Thiết kế độ dài đợt điều trị dựa vào động học virus theo từng cá thể (vd,
đáp ứng siêu vi nhanh [RVR], Đáp ứng siêu vi sớm [EVR], Đáp ứng siêu vi
sớm hoàn toàn [ complete EVR]).
2. Tăng liều peginterferon và/hoặc ribavirin
3. Lựa chọn chế độ liều theo cân nặng hoặc chế độ liều peginterferon cố định.
1.Mối quan hệ giữa đáp ứng siêu vi trong quá trình điều trị và SVR
Mặc dù HCV genotype và lượng HCV RNA là các chỉ số trước điều trị quan
trọng dự báo về đáp ứng điều trị, công cụ dự đoán có hiệu lực cao nhất về kết quả
điều trị HCV chính là các đáp ứng siêu vi trong quá trình điều trị. Các kiểu đáp
ứng và không đáp ứng khác nhau đã được chỉ ra trong Bảng 4. Những bệnh nhân
thu được RVR (HCV RNA<50 UI/ml vào tuần thứ 4 của liệu trình) có khả năng
cao đạt SVR (xấp xỉ 80% đến 90%), bất kể các đặc tính ban đầu (vd, genotype,
lượng HCV RNA, nhiễm đồng thời HIV, xơ gan, và chủng tộc). Mặt khác những
bệnh nhân không giảm lượng HCV RNA 1log10 so với ban đầu ở tuần thứ 4 của
liệu trình thì xác suất diệt sạch virus là ít hơn 5%. Thêm vào đó, quy tắc tuần 12
dừng được sử dụng trên lâm sàng, khi xác suất thu được SVR thấp ở những bệnh
nhân không có sự giảm HCV RNA so với ban đầu a≥2 log10.
Đáng lưu ý, dữ liệu thu được từ nhiều nghiên cứu lâm sàng cho thấy những bệnh
nhân nhiễm HCV genotype 2 hoặc 3 dường như được điều trị hoàn toàn, phần lớn

là do nhận thức của người bệnh và người điều trị về lợi ích của trị liệu. Ví dụ,
trong nghiên cứu do trên những người bị lâu năm do Kanwal và cộng sự thực hiện,
bệnh nhân nhiễm genotype 1 HCV, đặc biệt người da đen, ít được điều trị liệu
pháp diệt kháng virus hơn có ý nghĩa khi so sánh với nhóm nhiễm HCV genotype
2 hoặc 3 (nguy cơ tương đối: 0.78; 95% CI: 0.71 – 0.86). Những dữ liệu lâm sàng
này chỉ ra rằng những bệnh nhân và người điều trị được lựa chọn làm chậm liệu
trình điều trị HCV là những người có dự đoán ban đầu sẽ thu được tỷ lệ SVR thấp.
Điều mấu chốt chính là việc nhận ra yếu tố dự đoán kết quả điều trị thành công
(vd, SVR) có hiệu lực cao nhất, kể cả các trường hợp khó điều trị, chính là đáp
ứng điều trị sau 4 hoặc 12 tuần bằng peginterferon và ribavirin.
Bảng 4. Xác định loại đáp ứng điều trị ở bệnh nhân
Loại đáp ứng Tuần điều trị

Đáp ứng siêu vi
RVR 4 HCV RNA < 50 IU/ml (Không phát hiện được)
EVR một phần

12
HCV RNA giảm > 2 log10 so với ban đầu nh
ưng
vẫn phát hiện được
EVR hoàn
toàn
12
HCV RNA < 50 IU/ml (Không phát hiện được)
Không đáp
ứng
12
HCV RNA giảm ít hơn
< 2log10 so với ban đầu

Đáp ứng si
êu
vi chậm
24
HCV RNA giảm > 2log10 ở tuần điều trị 12 v
à HCV
RNA < 50 IU/ml (Không phát hiện được ở tuần 24)
Không có đáp
ứng siêu vi
24
HCV RNA phát hiện được ở tuần 24
Tái phát virus
Sau điều trị
(
ở bất kỳ thời
điểm nào)
HCV RNA không phát hiện đư
ợc ở cuối đợt điều trị
nhưng phát hiện được ở lần tiếp theo
Nói cách khác, các nhà lâm sàng không thể dự đoán liệu những bệnh nhân có đáp
ứng kém trước đây sẽ đáp ứng tốt với đợt điều trị mới hay không và những đáp
ứng tốt với liệu pháp trước đây có sử dụng được cho các đợt điều trị tiếp theo.
Căn cứ theo nguyên lý cơ bản này, phương pháp hiệu quả nhất để lựa chọn bệnh
nhân nhiễm HCV tham gia vào liệu pháp diệt virus được thành công có thể chuyển
thành liệu pháp thử của liệu pháp peginterferon/ribavirin, xác định khả năng dung
nạp cơ bản của từng cá nhân và đáp ứng với peginterferon/ribavirin. Nếu liệu pháp
điều trị kém dung nạp hoặc HCV RNA không đáp ứng đủ (lượng HCV RNA giảm
<1 log10 so với ban đầu ở tuần thứ 4), bệnh nhân và người điều trị có thể chọn
dừng điều trị liệu pháp diệt virus. Mặt khác, nếu dung nạp ổn và thu được đáp ứng
một phần (lượng HCV RNA giảm >1 log10 nhưng vẫn phát hiện được), hoặc tốt

hơn, thì bệnh nhân và người bệnh có thể tiếp tục điều trị tới tuần 12 và đánh giá lại
đáp ứng siêu vi tại thời điểm đó. Cuối cùng, nếu liệu pháp điều trị dung nạp tốt và
không phát hiện được HCV RNA ở tuần thứ 4 thì bệnh nhân có tới 90% thu được
SVR và trong một vài trường hợp có thể rút ngắn được thời gian điều trị.
Một lợi ích tiềm ẩn nữa đối với bệnh nhân là “liệu pháp thử” có thể xác định đáp
ứng của từng bệnh nhân với interferon/ribavirin. Điều này giúp chỉ dẫn cho việc
thêm HCV protease và chất ức chế polymerase như một phần của chế độ điều trị
tương lai. Mặc dù cần có các nghiên cứu tiếp theo, một vài chuyên gia nhấn mạnh
rằng những bệnh nhân không có đáp ứng với peginterferon/ribavirin (giảm < 2log-
10 sau 12 tuần điều trị) có thể có nguy cơ thất bại điều trị cao bởi tính kháng của
HCV, đặc biệt với liệu pháp điều trị dùng các thuốc kháng virus HCV tại đích
(STAT-C), khi không kết hợp tác dụng của liệu pháp peginterferon/ribavirin vào
cùng với một STAT-C đơn độc. Những bệnh nhân như vậy có thể bắt buộc phải
dùng nhiều hơn 1 STAT-C để thu được SVR.
2.Thời gian điều trị tùy theo động học virus của từng bệnh nhân
Mặc dù liệu trình điều trị peginterferon/ribavirin rút gọn được khuyến cáo cho
những bệnh nhân có một RVR song lại chưa đạt được đồng thuận trong thực hành
điều trị chuẩn của nhiều nhà lâm sàng, bởi một vài nghiên cứu lại cho rằng liệu
trình kéo dài hơn có thể có nhiều lợi ích hơn đối với bệnh nhân có dung nạp và
đáp ứng chậm với liệu pháp điều trị. Đặc biệt, nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng
thời gian HCV RNA âm tính là chìa khóa quyết định thành công điều trị. Thí dụ,
một nghiên cứu của Frenci và cộng sự đã chỉ ra rằng 91% bệnh nhân có RVR và
hoàn thành đủ quá trình điều trị (vd, 20 tuần HCV RNA âm tính với bệnh nhân
nhiễm HCV genotype 2 – 3, 44 tuần HCV RNA âm tính với bệnh nhân nhiễm
HCV genotype 1) thu được SVR. Ngược lại, 45% bệnh nhân có HCV RNA dương
tính tới tuần điều trị thứ 24 âm tính sau đó vẫn thu được SVR( bảng 5). Trong số
những bệnh nhân nhiễm HCV RNA genotype 1 thất bại trong việc thiết lập một
EVR hoàn toàn ( HCV RNA âm tính ở tuần thứ 12), liệu trình điều trị dài hơn có
liên quan với tỷ lệ tái bản virus thấp hơn và tỷ lệ SVR cao hơn; theo đó liệu trình
kéo dài tới 72 tuần cho những bệnh nhân nhỉễm HCV genotype1 có đáp ứng chậm

được xem là chiến lược điều trị tốt nhất (Bảng 6). Ngoài ra, những bằng chứng
mới ghi nhận cho thấy với những bệnh nhân khó điều trị thì liệu trình 72 tuần có
thể hữu ích. Trong nghiên cứu của Pearl và cộng sự, tỷ lệ SVR ở những bệnh nhân
nhiễm HCV genotype 1, đáp ứng chậm là 21% cao khi kéo dài thời gian điều trị
lên 72 tuần cao gần gấp đôi so với BN dừng điều trị sau 48 tuần( 12%, P=0.2)
Bảng 5. Mối quan hệ giữa thời gian HCV RNA âm tính-Đáp ứng cuối điều trị
và SVR
Lượng HCV RNA
Tại tuần 4 Âm
tính
>2 log
drop
<2 log
drop
>2 log
drop
<2 log
drop
Bất kỳ

Tại tuần 12 Âm
tính
Âm tính Âm tính
>2 log
drop
>2 log
drop
Bất kỳ

Tại tuần 24 Âm

tính
Âm tính Âm tính Âm tính Âm tính
Âm
tính
T
ỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng
tương ứng, %
(n=33)

(n=93) (n=20) (n=21) (n=30) (n=63)

Đáp ứng EOT 91 94 90 86 90 13
SVR 91 72 60 48 43 2
EOT: Kết thúc điều trị
Bảng 6. Những nghiên cứu ủng hộ việc sử dụng liệu trình điều trị kéo dài ở
người có đáp ứng siêu vi chậm
Nghiên cứu
Xác đ
ịnh
đáp
ứng
chậm
Điều trị
Th
ời gian điều
tr
ị, tính theo
tuần
SVR,
%

24 23
Jensen et al
HCV RNA +
ở tuần 4
Peginterferon alfa –
2a +
ribavirin 1000 – 1200/ngày
48 44
48 32
Sanchez-
Tapias et al
HCV RNA +
ở tuần 4
Peginterferon alfa –
2a +
ribavirin 800/ngày
72 45
48 17
Berg et al
HCV RNA +
ở tuần 12
Peginterferon alfa –
2a +
ribavirin 800/ngày
72 29
48 18
Pearlman et
al
HCV RNA +
ở tuần 12

Peginterferon alfa –
2b +
ribavirin 800-1400 mg/ngày
72 38
16 26
Shiffman et
al
HCV RNA +
ở tuần 4
Peginterferon alfa –
2a +
ribavirin 800/ngày
24 45
Mangia et al

HCV RNA +
Peginterferon alfa – 2a ho
ặc 2b
48 37
ở tuần 12 + ribavirin 1000 -1200 mg/ngày

72 63
Còn nhiều tranh cãi trong việc xác định một đáp ứng chậm, một vài nghiên cứu
định nghĩa “đáp ứng chậm” là thất bại trong việc đạt được một RVR (HCV RNA <
50 IU/mL ở tuần thứ 4) trong khi các nghiên cứu khác lại định nghĩa “đáp ứng
chậm” là thất bại trong việc đạt được một EVR hoàn toàn (HCV RNA < 50 IU/mL
ở tuần thứ 12). Tuy nhiên, một sự đồng thuận đang được nhiều ủng hộ cho rằng
thất bại trong việc đạt được một complete EVR được xem như là dấu hiệu xác
định đáp ứng chậm ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1, còn thất bại trong
việc đạt được một RVR được xem là dấu hiệu xác định đáp ứng chậm ở những

bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 hoặc 3. Theo đó, những người có đáp ứng
chậm bởi tiêu chuẩn này nên cân nhắc mở rộng thời gian điều trị lên 72 tuần với
HCV genotype 1 và 48 tuần với HCV genotype 2 hoặc 3.
3.Thay đổi liều điều trị của Peginterferon hoặc Ribavirin
Liều cao Interferon được mở rộng nghiên cứu như một bước cảm ứng hoặc hướng
điều trị tiếp theo. Liều cao peginterferon được ghi nhận có mối tương quan với tỷ
lệ đạt HCV RNA âm tính cao trong quá trình điều trị. Trong nghiên cứu của
Chariot trên những bệnh nhân được điều trị bằng giai đoạn cảm ứng với
peginterferon alfa – 2a 360 µg/tuần và ribavirin 1000 – 1200 mg/ngày trong 12
tuần, sau đó điều trị tiếp tục bằng peginterferon liều chuẩn trong 36 tuần vs
peginterferon liều chuẩn trong 48 tuần, kết quả sơ bộ cho thấy rằng sử dụng liều
cao peginterferon và ribavirin thu được tỷ lệ EVR hoàn toàn (HCV RNA < 15
IU/mL ở tuần thứ 4) cao hơn ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype1 so với
những bệnh nhân được điều trị bằng peginterferon liều chuẩn (tỷ lệ tương ứng là
74% vs 60%; P<0.001). Mặc dù những phát hiện này rất khả quan, song những
nghiên cứu khác lại cho thấy việc sử dụng peginterferon liều cao trên những bệnh
nhân không dùng ribavirin liều cao có thể làm tăng tỷ lệ tái phát sau dừng điều trị.
Ví dụ, Fried và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu liều dùng trên những bệnh nhân
nhiễm HCV genotype1 có HCV RNA ban đầu cao (HCV RNA > 800,000 IU/mL)
và cân nặng trên 85 kg điều trị bằng peginterferon alfa – 2a 180 hoặc 270 µg cùng
với ribavirin liều 1200 hoặc 1600 mg/ngày. Trong 4 nhóm điều trị, nhóm bệnh
nhân được điều trị bằng peginterferon liều cao và ribavirin liều cao có tỷ lệ SVR
cao nhất (46,8%) so với những nhóm còn lại được điều trị bằng peginterferon,
ribavirin liều chuẩn (28,3%). Mặc dù tỷ lệ đáp ứng kết thúc điều trị là tương tự
nhau ở nhóm điều trị bằng peginterferon liều cao cùng ribavirin liều cao và nhóm
điều trị bằng peginterferon liều cao kết hợp ribavirin chuẩn (đều là 55,3%), tuy
nhiên tỷ lệ tái phát ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng ribavirin chuẩn cao hơn so với
nhóm bệnh nhân điều trị bằng ribavirin liều cao (46% vs 19% tương ứng). Trong
một nghiên cứu độc lập khác, Shiffman và cộng sự nhận thấy bệnh nhân nhiễm
HCV genotype1 điều trị bằng peginterferon alfa – 2b với ribavirin liều cao 15,2

mg/kg/ngày (1000 – 1600 mg/ngày) có bổ sung Epoetin alfa dường như thu được
tỷ lệ SVR cao hơn những bệnh nhân điều trị bằng ribavirin liều chuẩn (13,3
mg/kg/ngày [800 – 1400 mg/ngày]) có bổ xung Epoetin alfa (49% vs 29%, tương
ứng; P < 0,05).
Cuối cùng, vai trò của ribavirin trong việc thu được SVR được đánh giá cụ thể hơn
trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, so sánh giữa nhóm điều trị bằng
liệu pháp kết hợp peginterferon và ribavirin trong 24 tuần sau đó điều trị bằng
Peginterferon đơn độc với nhóm điều trị kết hợp cả hai trong 48 tuần. Kết quả thu
được đáng chú ý, việc tạm dừng điều trị có mối tương quan với tỷ lệ virus sống sót
và tái phát cao. Những dữ liệu trên cho thấy liều dùng ribavirin có thể đóng vai trò
quan trọng không kém liều dùng peginterferon nhằm tối đa hóa tỷ lệ SVR thu
được trong liệu pháp kết hợp peginterferon/ribavirin.
4.Lưạ chọn Peginterferon alfa – 2b liều theo cân nặng hoặc Peginterferon alfa
– 2a liều cố định.
Nhiều nghiên cứu lâm sàng chỉ ra rằng với những bệnh nhân nhiễm HCV
genotype1 được điều trị bằng peginterferon alfa – 2a hay alfa - 2b kết hợp với
ribavirin ( liều thay đổi), tỷ lệ SVR dao động trong khoảng 42% - 46%. Tuy nhiên
sự khác nhau này một phần ảnh hưởng bởi thiết kế nghiên cứu, chế độ liều và
quần thể bệnh nhân nghiên cứu. Gần đây, dữ liệu từ nghiên cứu Lợi Ích Của Chế
Độ Liều Cá Nhân và Liều Chung Nhằm Tối Ưu Hóa Liệu Pháp Điều Trị
Pegylated Interferon (IDEAL) cung cấp một thử nghiệm so sánh hai chế độ liều
này của peginterferon khi dùng cùng ribavirin liều tính theo cân nặng đã cho thấy
tỷ lệ SVR và khả năng dung nạp là tương đương nhau. Tổ chức nghiên cứu đa
trung tâm này tiến hành song song một thử nghiệm lâm sàng pha IIIb trên 3070
bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 điều trị lần đầu theo một trong 3 cách dùng
peginterferon alfa – 2b 1,5 µg/kg/ngày kết hợp ribavirin 800 – 1400 mg/ngày,
peginterferon alfa – 2b 1,0 µg/kg/ngày kết hợp ribavirin 800 -1400 mg/ngày hoặc
peginterferon alfa – 2a 180 µg/tuần kết hợp ribavirin 1000 – 1200 mg/ngày.
Ribavirin được phân liều theo 4 nhóm cân nặng. Tiêu chuẩn lựa chọn là những
bệnh nhân18 – 70 tuổi, trừ những người có cân nặng ≥ 75kg, những người bị trầm

cảm nặng hoặc những bệnh nhân xơ gan giai đoạn mất bù.
Tỷ lệ SVR khác biệt không có ý nghĩa ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1
được điều trị ngẫu nhiên bằng peginterferon alfa – 2b liều theo cân nặng 1.5 hoặc
1.0 µg/kg/tuần kết hợp cùng ribavirin với nhóm điều trị bằng peginterferon alfa-2a
liều cố định 180 µg/tuần kết hợp với ribavirin( bảng 7). Mặc dù biểu đồ biểu diễn
liều ribavirin có sự khác nhau với các nhóm sử dụng peginterferon, song những
bệnh nhân điều trị bằng peginterferon – 2a sử dụng liều ribavirin tính theo
milligram trên kilogram cân nặng theo ngày cao hơn độc lập với đáp ứng siêu vi
một phần (biểu đồ 2a) và do đó giảm liều ribavirin là cần thiết (biểu đồ 2b).
Tính an toàn và khả năng dung nạp điều trị là giống nhau giữa các nhóm khi đánh
giá về các sự cố bất lợi nghiêm trọng và tỷ lệ gián đoạn điều trị. Những kết quả
trên cho thấy peginterferon alfa – 2a hay 2b đều mang lại hiệu quả giống nhau trên
những bệnh nhânnhiễm HCV genotype 1.
IV.Kết luận:
Mặc dù liệu pháp kháng virus tác dụng tại đích thu được kết quả nhanh trên lâm
sàng, nhưng điều lạ là liệu pháp kết hợp peginterferon và ribavirin hiện thời ngày
càng đóng vai trò quan trọng bởi vì nó sẽ đóng vai trò là xương sống của các liệu
pháp tương lai nhằm ngăn chặn tình trạng kháng thuốc bùng phát và dễ dàng loại
trừ hoàn toàn virus. Chiến lược tối ưu hóa hiệu quả của liệu pháp peginterferon kết
hợp ribavirin sẽ đóng vai trò trung tâm trong điều trị điều trị HCV.
Các liệu pháp điều trị hiện thời vẫn chưa phát huy được hết hiệu quả trên nhiều
bệnh nhân nhiễm HCV nguyên nhân xuất phát từ sự ảnh hưởng của các yếu tố
trước và trong điều trị. Từ các dữ liệu thu được cho thấy đáp ứng HCV RNA với
liệu pháp trị liệu là yếu tố dự đoán kết quả điều trị tốt nhất, tạo ra sự đồng thuận
trong việc kiểm soát điều trị ở bệnh nhân. Các yếu tố khác như béo phì, kháng
Insulin, trầm cảm hay thiếu máu có thể điều chỉnh bằng các biện pháp can thiệp y
học trước khi bước vào quá trình điều trị. William Osler nói:
“ Thầy thuốc giỏi điều trị bệnh
Thây thuốc vĩ đại cứu người bệnh”.
Bảng 7. Kết quả về tính hiệu quả và an toàn của nghiên cứu IDEAL

Kết quả, % Peginterferon alfa-
2b 1.5µg/kg/tuần
+ Ribavirin
Peginterferon alfa-
2b 1.0µg/kg/tuần
+ Ribavirin
Peginterferon alfa-
2a 180µg /tuần
+ Ribavirin
1. Đáp ứng

1. SVR 40 38 41
1. Tái phát 24 20 32
Kh
ả năng
dung nạp

1.Tác d
ụng phụ
nguy hiểm
9 9 12
2.T
ạm dừng điều
trị do tác dụng phụ

13 10 13
Xét đến các yếu tố điều trị, những nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng peginterferon
alfa – 2a hay 2b đưa lại xác suất diệt virus như nhau với tác dụng không mong
muốn tương tự. Mặc dù một vài nghiên cứu ủng hộ việc dùng liều cao hơn hoặc
chế độ liều cảm ứng peginterferon cho những bệnh nhân khó điều trị, song hầu hết

các nghiên cứu đều khuyến khích tăng liều ribavirin (đích là 15 mg/kg); Tuy
nhiên, việc ribavirin gây ra hiện tượng thiếu máu sẽ đóng vai trò quan trọng trong
xác định liều tới hạn gây độc của liệu pháp điều trị ribavirin liều cao. Cuối cùng,
kinh nghiệm và quá trình thực hành của đội ngũ nhân viên y tế có thể tác động
mạnh đến kết quả điều trị. Chất lượng đội ngũ y bác sỹ điều trị cấu thành một bộ
phận quan trọng trong thành công của liệu pháp điều trị dùng tác nhân STAT – C.
Tóm tắt: Khuyến cáo cho thực hành lâm sàng
1. Tối ưu hoá chế độ điều trị peginterferon/ribavirin sẽ còn là một đích hướng
tới quan trọng sau liệu pháp STAT – C được sử dụng.
2. Kiểm soát các yếu tố trước điều trị như béo phì, trầm cảm và thiếu máu là
cần thiết cho thành công liệu pháp peginterferon/ribavirin ở những bệnh
nhân nhiễm HCV.
3. Theo dõi các đáp ứng điều trị trong liệu trình điều trị cho phép hiệu chỉnh
thời gian điều trị.
4. RVR là yếu tố tin cậy chẩn đoán SVR.
5. Liệu trình kéo dài 72 tuần được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân nhiễm
HCV genotype 1 hoặc người da đen có đáp ứng chậm.
6. Liệu trình kéo dài 48 tuần được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhiễm HCV
genotype 2 hoặc 3 có đáp ứng chậm.
7. Khả năng loại trừ hoàn toàn virus và dung nạp điều trị là như nhau khi dùng
peginterferon alfa – 2b liều tính theo cân nặng và peginterferon alfa – 2a
liều cố định.