CÁC TẾ BÀO GỐC ĐỂ CHỮA TRỊ TIM doc

CÁC TẾ BÀO GỐC ĐỂ CHỮA TRỊ TIM


Làm sao điều trị những bệnh nhân với tim đã bị phá hủy một phần bởi một
nhồi máu cơ tim, mà không cần đến ghép cơ quan ? Bằng cách thay thế
những tế bào chết bằng những tế bào gốc phôi thai.
Ở Pháp mỗi năm hơn 120.000 bệnh nhân mới bị nhồi máu cơ tim. Sau một
nhồi máu cơ tim, một phần của cơ tim bị tổn hại : vậy tim ít lực hơn để tống
máu vào trong các động mạch và đáp ứng với những nhu cầu của cơ thể về
oxy, do đó bệnh nhân mệt và khó thở. Có những điều trị bằng thuốc, nhưng,
ở vài bệnh nhân, những điều trị này không có hiệu quả. Thể trạng chung của
những người này cuối cùng suy sụp đến độ giải pháp duy nhất để cứu họ là
phải thay tim. Phẫu thuật nặng nề. Và nhất là, không phải luôn luôn có thể
thực hiện được, vì thiếu các tim để ghép. Do đó, ý tưởng tái sinh trái tim nhờ
những tế bào có khả năng hoàn thành nhiệm vụ của những tế bào bị phá hủy
là giải pháp duy nhất có thể tưởng tượng được. Và hôm nay, sau 15 năm
nghiên cứu, một thử nghiệm lâm sàng rất cải tiến sắp được phát động. Đó là
kết quả của một hợp tác chặt chẽ giữa các nhóm nghiên cứu của Philippe
Menasché, thuộc bệnh viện châu Âu Pompidou ở Paris, của Michel Pucéat
của Inserm (Evry), và của Jérom Larghero, thuộc bệnh viện Saint-Louis
(Paris).
Nếu thử nghiệm này được cho phép bởi Afssaps, cơ quan chịu trách nhiệm
về an toàn y tế của những sản phẩm y tế, thì đó sẽ là lần đầu tiên trên thế
giới, để điều trị trái tim, ta sẽ sử dụng những những tế bào gốc phôi thai
(cellules souches embryonnaires), những tế bào này đồng thời có khả năng
tự đổi mới vừa phân hóa thành mỗi loại tế bào của cơ thể. Và đây mới chỉ
lần thứ ba mà ta sẽ sử dụng những tế bào này để điều trị các bệnh nhân.
Lịch sử có tính cách biểu hiện cho những tiến bộ của các công trình nghiên
cứu về liệu pháp tế bào (thérapie cellulaire). Nghiên cứu bắt đâu trong
những năm 1990. Vào thời kỳ đó, Philippe Menasché không hề nghĩ rằng
một ngày nào đó ông ta sẽ nhờ đến những tế bào gốc phôi thai người. Vả lại,

không có ai đã từng thu được những tế bào như thế, những tế bào đầu tiên
chỉ được phân lập vào năm 1998. Và dầu thế nào đi nữa, Philippe Menasché
vẫn còn rất xa với những ý nghĩ này. Là thầy thuốc giải phẫu tim, ông cũng
là nhà lâm sàng. Mục tiêu của ông là cứu các bệnh nhân và để được như vậy
ông phải thành công giải quyết vấn đề thiếu cơ quan ghép. Nhưng bằng cách
nào? Trái với những cơ quan khác như da hoặc gan, tim, nơi người đàn ông
trưởng thành, chỉ có một khả năng tái tạo ngẫu nhiên rất nhỏ. Do đó, giải
pháp duy nhất là mang lại cho nó, từ bên ngoài, những tế bào mới có khả
năng co bóp. Vâng, nhưng những tế bào nào ? Và tìm kiếm chúng ở đâu ?
NHỮNG TẾ BÀO CƠ
Tại bệnh viện Henri-Mondor de Créteil, nhóm nghiên cứu của Marc
Peschanski từ đầu những năm 1990 cố gắng cải thiện tình trạng của các bệnh
nhân bị bệnh Parkinson, bằng cách ghép cho họ những neurone thai nhi.
Như vậy trong thời kỳ đầu, Philippe Menasché cũng nghĩ đến việc dùng
những tế bào thai nhi, nhưng là những tế bào tim thai nhi. Tuy nhiên, ông
với nhóm nghiên cứu của mình ý thức nhanh chóng rằng rất là khó có được
những tế bào này để có thể được sử dụng trong mục đích lâm sàng.
“Các đồng nghiệp, nhất là Ketty Schwartz, ngày nay đã qua đời, đã bắt đầu
thực hiện ghép những tế bào gốc cơ (cellules souches musculaires) để điều
trị các bệnh cơ, Philippe Menasché đã nhớ lại như vậy. Khi đó họ đã đề nghị
sử dụng những tế bào này để sửa chữa cơ tim.” Ý tưởng này quyến rũ ông.
Một mặt, những tế bào này khá dễ dàng có đuợc vì lẽ có thể lấy chúng trong
cơ của đùi. Mặt khác, chúng được xem như là có thể biệt hóa thành những tế
bào co bóp (cellules contractiles), dầu sao đó là chức năng tự nhiên của
chúng. Sau cùng, nếu ta lấy những tế bào gốc của cơ nơi chính bệnh nhân, ta
tránh được những nguy cơ thải bỏ, trái với trường hợp ghép tim.
PHƯƠNG THỨC LÀM THẤT VỌNG
Sau những thử nghiệm đầy hứa hẹn nơi chuột rồi nơi người, nhóm nghiên
cứu của Philippe Menasché phát động một thử nghiệm lâm sàng đầu tiên
trên 10 bệnh nhân bị suy tim. Bệnh nhân đầu tiên được điều trị vào tháng sáu

năm 2000. Thành công đầu tiên trên thế giới này bắt đầu mở ra liệu pháp tế
bào tim (thérapie cellulaire cardiaque). Các tế bào gốc được lấy trong đùi
của bệnh nhân, được làm tăng sinh trong ống nghiệm, rồi được tiêm trở lại
trực tiếp vào trong tim.Vài tháng sau không có một tác dụng phụ nào được
ghi nhận cả. Cũng vậy, vào năm 2002, một thử nghiệm quốc tế được phát
động. Thử nghiệm này được tiến hành trên 97 bệnh nhân, và có mục tiêu
đánh giá tính hiệu quả của loại ghép này : nó có cải thiện chức năng tim của
các bệnh nhân hay không ?
Các kết quả khá gây thất vọng : ghép không phục hồi chức năng tim.
“Chúng tôi đã nhận thấy rằng những tế bào được ghép không biến đổi thành
những tế bào co bóp có khả năng hội nhập về chức năng trong tim, và ngay
cả chúng biến mất”, thầy thuốc chuyên khoa ngoại đã nói như vậy. Mặc dầu
các cơ của đùi và tim cả hai đều là các cơ, nhưng những tế bào gốc được
trích lấy từ nơi này không tìm thấy một môi trường thích hợp ở nơi kia.
Có một thời, Philippe Menasché dự kiến sử dụng một loại tế bào gốc trưởng
thành khác : những tế bào gốc của tủy xương, mà chức năng được biết nhất
là sản xuất những loại tế bào máu khác nhau. Vào năm 2001, một công trình
nghiên cứu gợi ý rằng được tiêm vào trong tim suy của chuột, những tế bào
này cải thiện chức năng tim. Tiếc thay, những công trình khác cho thấy rằng
chúng không thể biệt hóa thành những tế bào cơ tim, mặc dầu dường như
chúng làm dễ chức năng tim bằng những phương cách khác.
Thế thì, vậy phải làm gì ? Một hướng mới được mở ra vào năm 2002.
Philippe Menasché hay biết rằng một nhà sinh học, Michel Pucéat, khi đó ở
CNRS (Montpellier) vừa thành công điều trị những trái tim bị suy của chuột
bằng những tế bào gốc phôi thai. Công trình này được tiến hành với sự cộng
tác của một nhóm nghiên cứu Hoa Kỳ. Thế thì họ đã tiến hành như thế nào ?
Bằng cách cấy những tế bào này với vài yếu tố tăng trưởng, các nhà nghiên
cứu trước hết hướng chúng vào con đường biệt hóa thành những tế bào tim,
thu được điều mà ta gọi là những “tế bào tiền sinh tim” (progéniteur
cardiaque), nói một cách khác là những tế bào chỉ biệt hóa thành những tế

bào tim. Rồi họ đã tiêm những tế bào tiền sinh này vào trong tim của các
động vật, ở đây những tế bào được tiêm này hoàn thành sự tiến triển của
chúng thành những tế bào co bóp. Những con chuột được xử lý như thế đã
lấy lại một phần chức năng tim của chúng.
SỰ BIỆT HÓA TIM
“Khả năng của những tế bào gốc phôi thai biệt hóa thành những tế bào cơ
này có khả năng góp phần vào hoạt động chức năng của tim đã là một lý lẽ
quyết định, Philippe Menasché đã nhấn mạnh như vậy. Đó thật sự là điều đã
thuyết phục chúng tôi thăm dò hướng nghiên cứu này.” Sự cộng tác giữa
Menasché và Pucéat bắt đầu năm 2004. Tháng 8 cùng năm này, luật
bioéthique được xét lại và được công bố trong Journal officiel : việc nghiên
cứu về phôi thai người bị cấm chỉ trừ những trường hợp phá lệ, và với sự
đồng ý của Cơ quan sinh y học (Agence de la biomédecine), những nghiên
cứu nhằm mục đích điều trị có thể được tiến hành với những tế bào gốc phôi
thai không phát xuất từ các phôi được sinh ra nhờ thụ tinh nhân tạo nhưng
không còn được sử dụng để sinh sản nữa. Một khi được chấp nhận, một giấy
phép có giá trị trong 5 năm. Nhóm nghiên cứu của Philippe Menasché và
Michel Pucéat là một trong những nhóm đầu tiên ở Pháp có được một sự cho
phép như thế. Chưa có một dòng tế bào gốc phôi thai người nào đã có được
trên lãnh thổ Pháp. Ngược lại, vài phòng thí nghiệm của những nước khác đã
trở thành những chuyên viên trong lãnh vực này. Vì vậy Philippe Menasché
và Michel Pucéat quyết định làm việc với những tế bào được nhập cảng.
Vào tháng 7 năm 2005, họ nhận những tế bào gốc phôi thai người đầu tiên từ
một phòng thí nghiệm của Israel.
Sau đó họ cần hai năm, đủ để điều trị, với những tế bào này, những con
chuột bị suy tim. Protocole cũng giống hệt với protocole được sử dụng trước
đây với những tế bào gốc phôi thai chuột : các tế bào được biệt hoá trong
phòng thí nghiệm (in vitro) thành những tế bào tiền sinh tim (progéniteur
cardiaque) rồi được tiêm lại vào trong tim, ở đây chúng biệt hóa thành
những tế bào cơ tim chức năng. Được cổ võ bởi thành công này, các nhà

nghiên cứu lập lại thí nghiệm hai năm sau, lần này nơi một động vật tương
cận với người hơn : macaque rhésus. Một lần nữa lại thành công.
Nhưng trước khi chuyển qua người còn cần phải cải thiện kỹ thuật được sử
dụng. “Liệu pháp không những phải hiệu quả, mà nó còn phải không được
gây nên những tác dụng phụ”, Philippe Menasché đã nhấn mạnh như vậy.
Mối lo ngại chính (vả lại chung cho tất cả các liệu pháp căn cứ trên các tế
bào gốc phôi thai) là nguy cơ gây ung thư. Thật vậy, những tế bào này, cũng
như những tế bào ung thư, tăng sinh một cách không kiểm soát được. Vì vậy
các nhà nghiên cứu phải chắc chắn chỉ ghép những tế bào được biệt hóa
thành những tế bào tim. “Vậy chúng tôi đã hiệu chính một phương pháp cho
phép chúng tôi chọn lựa những tế bào và chỉ giữ những “ tế bào tiền sinh
tim”, Michel Pucéat đã tóm tắt như vậy.
SỰ DUNG NAP MIỄN DỊCH
Mối lo ngại thứ hai : nguy cơ thải bỏ. Mặc dầu nguy cơ này ít cao hơn so với
ghép cơ quan, nhưng vẫn hiện hữu. Thật vậy, những tế bào phát xuất từ
những tế bào gốc phôi thai được nhận biết như là những tế bào lạ bởi hệ
miễn dịch. Do đó, các nhà nghiên cứu, cộng tác với nhóm của Lucienne
Chatenoud, ở bệnh viện Necker, đã phát triển một điều trị chống thải bỏ.
Nhưng họ cũng tìm ra một phương tiện để làm giảm phản ứng miễn dịch
ngay cả trong thủ thuật ghép. “Chúng tôi sẽ ghép những tế bào tiền sinh tim
đồng thời với những tế bào khác có tác dụng làm dễ sự dung nạp miễn dịch
”, Philippe Menasché đã giải thích như vậy. Những tế bào này, được gọi là
những tế bào gốc trung mô (cellules souches mésenchymateuses), sẽ được
lấy trong mô mỡ của bệnh nhân, rồi được làm tinh khiết trong phòng thí
nghiệm. “Điều này sẽ cho phép làm nhẹ bớt điều trị suy giảm miễn dịch
(traitement immunosuppresseur). Đó là một mục tiêu quan trọng, do những
tác dụng phụ của loại điều trị bằng thuốc này”. Đó là chưa kể những tế bào
gốc trung mô này cũng có những đặc tính khác : chúng có khả năng kích
thích sự tạo thành các huyết quản chung quanh những tế bào được ghép,
điều này làm cho chúng tiếp tục tồn tại.

Vấn đề làm gia tăng khả năng sống sót, các nhà nghiên cứu đã trắc nghiệm,
khi thực hiện những thử nghiệm trên chuột, một cách tỏ ra có hiệu quả hơn
là tiêm. “Các tế bào trung mô của mô mỡ và những tế bào phát xuất từ
những tế bào gốc phôi thai được đặt trên một film de collagène, patch này
được ghép trên vùng cơ tim bị hỏng”, Michel Pucéat đã mô tả như vậy.
Chính protocole này sẽ được sử dụng nơi người.
AN TOÀN SINH HỌC
Một vấn đề tối hậu: để điều trị một trái tim suy nơi người, ít nhất phải cần 10
triệu những tế bào tiền sinh tim (progéniteur cardiaque). Và để đảm bảo tối
đa tính vô hại của chúng nơi bệnh nhân, 10 triệu những tế bào này phải được
chế tạo trong những điều kiện được gọi là BPF (bonnes pratiques de
fabrication). Những chữ chứa nhiều hậu quả: “Chúng tôi phải đảm bảo an
toàn sinh học và những tiêu chuẩn chất lượng của sản phẩm liệu pháp tế bào,
Jérome Larghero đã nhấn mạnh như vậy. Điều này đặc biệt có nghĩa là việc
chế tạo phải đươc thực hiện một cách hoàn toàn được an toàn, về mặt phông
ốc và vật liệu cũng như về các môi trường cấy và những yếu tố tăng trưởng
được sử dụng.”
NHỮNG TẾ BÀO iPS
Tất cả những hy vọng này không ngăn cản các nhà khoa học thăm dò những
hướng nghiên cứu khác. Thí dụ một loại tế bào mới gây nhiều quan tâm :
những tế bào gốc đa năng được gây cảm ứng (cellules iPS : cellules souches
pluripotentes induites). Cũng như các tế bào gốc phôi thai, chúng có khả
năng biệt hóa thành tất cả các loại thế bào. Nhưng không cần phải có phôi
thai mới thu được chứng : chúng được sản xuất bằng cách “ làm trẻ lại ”
trong phòng thí nghiệm những tế bào đã được biệt hóa. Phương pháp này,
được hiệu chính năm 2007 bởi nhà nghiên cứu Nhật Shinya Yamanaka, đã
giải quyết các vấn đề liên quan đến đạo đức.