CHUYỂN SẢN RUỘT Ở NIÊM MẠC DẠ DÀY potx

CHUYỂN SẢN RUỘT Ở NIÊM MẠC DẠ DÀY

MỞ ĐẦU
Trên thế giới, xuất độ ung thư dạ dày khác nhau tùy theo điều kiện địa lý.
Bệnh gặp nhiều ở Trung Quốc, Nhật Bản và một vài quốc gia Nam Mỹ hơn ở Hoa
Kỳ, Châu Phi, Úc. Việt Nam được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) xếp vào nhóm
các nước có xuất độ thấp của ung thư dạ dày
(11)
. Sự khác nhau đó phản ánh một
vài thói quen ăn uống theo truyền thống, điều kiện sống, môi trường… Ăn mặn, ăn
ít rau quả tươi, dùng nhiều thực phẩm thiu, cháy khét, thuốc lá, rượu… và gần đây
nhất là vi khuẩn Helicobacter pylori (H. pylori) là những yếu tố nguy cơ làm tăng
xuất độ ung thư dạ dày. H. pylori được xem là tác nhân sinh ung quan trọng nhất
đối với ung thư dạ dày. Hơn 1/2 dân số thế giới nhiễm H. pylori. Theo Tổ chức
nghiên cứu ung thư thế giới (IRAC), ở Việt Nam, năm 2002, ung thư dạ dày đứng
hàng thứ 2 ở nam giới và thứ 3 ở nữ giới. Trong đó carcinôm tuyến chiếm hơn
90%, còn lại là các loại mô học khác. Vì thế, việc phòng ngừa và chẩn đoán sớm
ung thư dạ dày đóng vai trò rất quan trọng.
Quá trình sinh ung ở dạ dày là một quá trình gồm nhiều giai đoạn, diễn ra
theo thứ tự: viêm – teo đét – chuyển sản – nghịch sản – ung thư. Trong quá trình
này, chuyển sản ruột
(36)
được xem là một trạng thái tiền ung thư làm gia tăng nguy
cơ ung thư và nghịch sản là tổn thương tiền ung thư – một bất thường mô bệnh
học dẫn đến ung thư. Do đó, ung thư dạ dày có thể dự đoán trước, phòng ngừa
được theo quá trình này thông qua việc xác định và xử lý các tổn thương tiền ung
thư: chuyển sản ruột và nghịch sản
(7,17,19)
.
Từ năm 1995 đến nay, trên PubMed đã có gần 43000 công trình nghiên cứu
có liên quan đến chuyển sản ruột được công bố. Theo Jass và Filipe

(13,14,19)
chuyển
sản ruột được chia thành 3 loại I, II, III trong đó loại II, III là có khả năng diễn tiến
thành ung thư cao nhất.
Giải phẫu chức năng của niêm mạc dạ dày
Dạ dày người được chia thành 4 vùng khác nhau: tâm vị, đáy vị, thân vị và
môn vị
(25)
.
Thượng mô dạ dày là thượng mô trụ cao (20-40 micron) gồm một hàng tế
bào chế tiết nhầy. Các tế bào thượng mô bề mặt có hai cực rõ rệt, cực ngọn và cực
đáy
(38)
.
Động học của thượng mô niêm mạc dạ dày
Niêm mạc dạ dày khác với niêm mạc ở các vị trí khác trên đường tiêu hóa,
chỉ có niêm mạc dạ dày có vùng tăng sản. Ở bất kì vị trí nào trên dạ dày, các tế
bào gốc tăng sản nằm ở vùng cổ tuyến của tuyến dạ dày, sự di cư của tế bào xảy ra
theo hai hướng. Một phần các tế bào xuất nguồn từ các tế bào gốc di cư từ vùng cổ
tuyến lên đến bề mặt dạ dày xảy ra trong vài ngày, các tế bào này biệt hóa thành
các tế bào thượng mô trụ chế tiết nhầy lót bề mặt và lòng khe tuyến. Một phần tế
bào xuất nguồn từ các tế bào gốc khác di cư xuống dưới vào trong các tuyến dạ
dày. Ở môn vị, các tế bào này biệt hóa thành tế bào chế tiết nhầy trong vài ngày.
Ngược lại, ở đáy vị và thân vị, các tế bào này biệt hóa thành các tế bào chính, tế
bào thành, các tế bào thần kinh nội tiết trong vài tuần
(27)
. Ở đáy vị và thân vị,
gastrin có tác dụng kích thích sự tăng sản của các tế bào thượng mô, nhưng ở môn
vị, gastrin hầu như không ảnh hưởng đến sự tăng sản của tế bào thượng mô
(39)

. Sự
tăng sản tế bào luôn cân bằng với một quá trình chết tế bào theo chương trình (hay
còn gọi là apoptosis)
(16)
, giúp duy trì cân bằng nội môi ở thượng mô của dạ dày.
Sự chết tế bào theo chương trình gồm có các giai đoạn khác nhau, khởi đầu bằng
một kích thích (nội sinh hay ngoại sinh), sau đó là quá trình tiếp nhận và dẫn
truyền tín hiệu, hoạt hóa thụ thể và cuối cùng là chết tế bào
(35)
. Các tín hiệu ngoài
tế bào có thể ức chế hay hoạt hóa quá trình chết tế bào theo chương trình. Chết tế
bào theo chương trình nội sinh có thể được kích hoạt bởi sự phát hiện thấy DNA
bị phá hủy bởi p53. Các yếu tố điều hòa trong tế bào khác là các thành viên của họ
protein Bcl-2. Bcl-2, Bcl-X, Mcl-1 và Bfl-1 ức chế quá trình chết tế bào theo
chương trình, ngược lại Bax, Bak, Bad kích hoạt quá trình chết tế bào theo chương
trình. Sự xáo trộn trạng thái cân bằng giữa chết tế bào theo chương trình và tăng
sản tế bào có thể gây mất cân bằng nội môi của niêm mạc dạ dày bình thường và
có thể dẫn đến sự hình thành các tổn thương tiền ung thư gồm viêm dạ dày teo đét,
chuyển sản ruột, nghịch sản dạ dày và carcinôm dạ dày
(1)
.
Sinh bệnh học của ung thư dạ dày
Năm 1984, Correa và cộng sự đưa ra giả thuyết về sinh bệnh học của ung
thư dạ dày, chuỗi những mốc sự kiện dẫn đến ung thư dạ dày theo một quá trình từ
viêm dạ dày mạn tính, viêm dạ dày mạn tính teo đét, chuyển sản ruột và nghịch
sản
(3)
. Giả thuyết này đã được Correa và cộng sự cập nhật, củng cố thêm vào năm
1992
(4)

và đến nay đây là giả thuyết về diễn tiến sinh ung thư dạ dày được nhiều
người chấp nhận nhất. Cũng trong năm 1984, Marshall and Warren đã phân lập
được vi khuẩn H. pylori, ngày nay được chứng minh là nguyên nhân chính của
viêm dạ dày, viêm dạ dày teo đét, loét dạ dày và carcinôm dạ dày
(28)
. Vài năm sau
khi phát hiện ra H. pylori, các nhà bệnh học về đường tiêu hóa đã tìm ra những
tiêu chuẩn chẩn đoán chung để mô tả những giai đoạn khác nhau dẫn đến ung thư
dạ dày. Năm 1991, Price và cộng sự đưa ra bảng phân loại bao gồm các thông tin
về giải phẫu định khu, hình thái học, nguyên nhân gây bệnh, được gọi là bảng
phân loại theo hệ thống Sydney
(30)
, và bốn năm sau bảng phân loại này Dixon và
cộng sự lại được cải tiến bổ sung thêm
(8)
. Hệ thống phân loại này chia viêm dạ dày
thành 3 hình ảnh mô học khác nhau: viêm dạ dày cấp, viêm dạ dày mạn và các
dạng viêm dạ dày đặc biệt khác. Thang mức độ của hệ thống này gồm 3 độ: nhẹ,
vừa, nặng. Các biến số có thể phân định mức độ là: mức độ viêm, mức độ hoạt
động, mức độ chuyển sản và mật độ của H. pylori.
Chuyển sản ruột ở dạ dày
Chuyển sản là hiện tượng các tế bào và mô đã biệt hóa thay đổi hình thái và
cấu trúc để trở thành một loại tế bào và mô có hình thái và cấu trúc khác hẳn, tạo
nên một mô mới, bình thường về bản chất nhưng bất thường về vị trí để thích nghi
với kích thích của môi trường
(1)
. Chuyển sản ruột là tổn thương rất thường gặp ở
dạ dày. Theo các tác giả xuất độ chuyển sản ruột ở dạ dày khác nhau, tùy theo
được thực hiện trên các dân số có xuất độ ung thư dạ dày khác nhau ở các khu vực
khác nhau trên thế giới từ 4,7% đến 53%

(5,6,9,10,14,15,18)
. Xuất độ chuyển sản ruột ở
bệnh ung thư dạ dày (65%) cao hơn ở các bệnh lành tính khác ở dạ dày (18,4%).
Theo tác giả Sharma và cs tỷ lệ chuyển sản ruột ở xung quanh một tổn thương có
cùng khoảng cách với nhau thì giống nhau
(33)
và càng giảm đi khi càng cách xa vị
trí ung thư
(37)
. Chuyển sản ruột xảy ra nhiều nhất ở vùng môn vị và ít hơn ở vùng
thân vị.
Các loại chuyển sản ruột
Có nhiều loại chuyển sản ruột khác nhau: một loại giống niêm mạc ruột non
bình thường và còn được gọi là chuyển sản ruột trưởng thành hay chuyển sản ruột
hoàn toàn; một loại khác không có các tế bào bình thường ở ruột non như tế bào
Paneth và tế bào đài hoặc có các tế bào không trưởng thành, được gọi là chuyển
sản ruột không trưởng thành hay chuyển sản ruột không hoàn toàn
(14,19,26)
.
Chuyển sản ruột được phân loại theo nhiều cách khác nhau, nhưng phân
loại của các tác giả Jass và Filipe được chấp nhận, sử dụng rộng rãi nhất. Jass và
Filipe
(14,19,26)
chia chuyển sản ruột thành 3 loại dựa vào loại chất nhầy (chất nhầy
trung tính, chất nhầy có chứa acid sialic, chất nhầy có chứa acid sulfuric) chứa
trong các tế bào trụ. Chuyển sản ruột loại I là chuyển sản ruột hoàn toàn, có các tế
bào hấp thu trưởng thành, các tế bào đài và vài tế bào Paneth. Các tế bào hấp thu
chứa alkaline phosphatase và các men tiêu hóa như disacharidase, peptidase. Các
tế bào đài tiết các chất nhầy có chứa acid sialic và chất nhầy có chứa acid sulfuric.
Chuyển sản ruột loại II là chuyển sản ruột không hoàn toàn, (chất nhầy không

chứa acid sulfuric) có ít hay không có tế bào hấp thu, hiện diện các tế bào trụ trung
gian tiết (chất nhầy trung tính và chất nhầy có chứa acid sialic, các tế bào đài tiết
chất nhầy có chứa acid sialic, chất nhầy có chứa acid sulfuric. Các tế bào trụ trung
gian tiết nhầy xen kẽ với các tế bào đài, có vi nhung mao ngắn và không có các
men tiêu hóa, chứa chất nhầy có chứa acid sialic hay chất nhầy có chứa acid
sulfuric như ở đại tràng. Chuyển sản ruột loại III là chuyển sản ruột không hoàn
toàn (chất nhầy có chứa acid sulfuric (+)) có các tế bào trụ trung gian tiết chủ yếu
chất nhầy có chứa acid sulfuric và các tế bào đài tiết chất nhầy có chứa acid sialic,
chất nhầy có chứa acid sulfuric
(19,26)
.
Bảng 1: Chất nhầy trong tế bào ở các loại chuyển sản ruột
Loại
chuyển sản
Tế b
ào
đài
Tế b
ào
trụ
Loại
I : Chuy
ển
s
ản ruột
hoàn toàn
Chất
nh
ầy có chứa
acid sialic,

acid sulfuric
(-)
Loại
II: Chuy
ển
s
ản ruột
không hoàn
toàn
Chất
nh
ầy có chứa
acid sialic,
acid sulfuric
- Ch
ất
nh
ầy có chứa
acid sialic
- Ch
ất
nh
ầy trung
tính
Loại
III: Chuy
ển
s
ản ruột
không hoàn

toàn
Chất
nh
ầy có chứa
acid sialic,
acid sulfuric
Chất
nh
ầy có chứa
acid sulfuric
Các loại chuyển sản ruột cũng có hình ảnh cấu trúc tuyến khác nhau.
Chuyển sản ruột loại I có các khe tuyến chuyển sản thẳng và được lót bởi các tế
bào hấp thu trưởng thành với các vi lông mao hình thành rõ nét, các tế bào đài và
vài tế bào Paneth. Chuyển sản ruột không hoàn toàn loại II có cấu trúc tuyến rối
loạn nhẹ với các khe tuyến không đều nhau, được lót bởi các tế bào đài và các tế
bào trụ ở các giai đoạn trưởng thành khác nhau. Chuyển sản ruột không trưởng
thành loại III có cấu trúc tuyến rối loạn lan tỏa nhiều hơn với các khe tuyến xoắn
vặn, tạo nhánh và các tế bào trụ kém biệt hóa hơn, các tế bào này có nhân không
đều, lớn, tăng sắc. Hình ảnh mô học này có thể gây nhầm lẫn với nghịch sản nhẹ
của dạ dày, đặc biệt ở độ phóng đại thấp.
Chuyển sản ruột loại I và loại II thường gặp hơn loại III, 2 loại chuyển sản
ruột này gặp ở cả trên các bệnh dạ dày lành tính (98%) và carcinôm dạ dày (64%).
Ngược lại, chuyển sản ruột loại III chỉ chiếm 12% - 29% tổng số các trường hợp
chuyển sản ruột và 90% các trường hợp chuyển sản ruột loại III gặp ở bệnh ung
thư dạ dày
(34)
. Một nghiên cứu ở Slovenia
(12)
cho thấy so với chuyển sản ruột loại
I, II thì chuyển sản ruột loại III có nguy cơ phát triển thành ung thư dạ dày cao gấp

2,7-5,8 lần. Chuyển sản ruột loại III có độ đặc hiệu rất cao ở bệnh ung thư dạ dày
(98%) nên có thể dùng để tầm soát bệnh ung thư dạ dày, tuy nhiên độ nhạy khá
thấp (36%). Chuyển sản ruột loại III chỉ liên quan đến carcinôm dạ dày thể ruột.
Nhiều tác giả nghĩ độ nhạy của chuyển sản ruột loại III thấp vì lý do này và có thể
do lấy mẫu chưa chính xác nhưng không ai phủ nhận mối liên hệ giữa chuyển sản
ruột loại III và carcinôm thể ruột của dạ dày. Vì thế, khi có sự hiện diện của
chuyển sản ruột loại III trên mẫu sinh thiết cần phải theo dõi sát diễn tiến bệnh của
bệnh nhân, nhất là các bệnh nhân có nguy cơ ung thư dạ dày cao. Nhiễm chủng H.
pylori có cagA dương tính, chỉ số PCNA đánh dấu ở niêm mạc dạ dày cao, sự hiện
diện của các sulphomucin và sự hiện diện của các tế bào có kháng thể Lewis là các
yếu tố để xác định nguy cơ cao tiến triển thành ung thư dạ dày.
Các loại chất nhầy được xác định bằng các phương pháp nhuộm Alcian
blue (AB) (pH 2.5, pH 1.0), periodic acid-Schiff (PAS) và Alcian blue/Periodic
acid Schiff, High iron diamine - Alcian blue (HID/AB). Sự hiển thị màu ở bào
tương của những tế bào trụ trên các tuyến dạ dày chuyển sản ruột giúp chúng ta
phân loại được chuyển sản ruột ở dạ dày.
Bảng 2: Biểu hiện trên hóa mô của các chất nhầy khác nhau:
Phương pháp
nhuộm
Biểu
hiện màu
Loại chất nhầy
Periodic acid-
Schiff (PAS)
Đỏ tím Chất nhầy trung tính
Chất nhầy có chứa acid sialic

Alcian blue pH 2.5

Xanh Các chất nhầy acid:

Chất nhầy có chứa acid sialic

Ch
ất nhầy có chứa acid
sulfuric
Alcian blue pH 1.0

Xanh Ch
ất nhầy có chứa acid
sulfuric
High iron
diamine/Alcian blue
Nâu
Xanh
Ch
ất nhầy có chứa acid
sulfuric
Chất nhầy có chứa acid sialic

Bảng 3: Biểu hiện của hóa mô chất nhầy trên các tế bào trụ
Alcian blue Lo
ại
chuy
ển sản
ruột
PAS

pH
2.5
pH

1.0
High
iron
diamine
/Alcian
blue
Lo
ại
I
- - - -
Lo
ại
II
+ + - -
Lo
ại
III
- + + +
Hình ảnh chuyển sản ruột trên nội soi
Chuyển sản ruột có thể xác định được qua nội soi, nếu có kích thước lớn,
dưới dạng những mảng phẳng hay nhô cao màu trắng nhạt hay nhạt màu đồng nhất
hoặc màu xanh khi nhuộm niêm mạc dạ dày với methylene. Chuyển sản ruột cũng
có tỷ lệ rất cao trong các tổn thương viêm dạ dày có nhiều mạch máu nổi rõ, ở
dạng viêm chợt nổi và viêm teo đại thể so với các dạng tổn thương khác. Độ chính
xác khi chẩn đoán chuyển sản ruột trên nội soi có thể đạt đến 71,3%
(20)
. Để nâng
cao độ chính xác, cần sinh thiết nhiều mẫu thay vì chỉ một mẫu duy nhất, đặc biệt
ở các vị trí dọc theo góc bờ cong nhỏ dạ dày và vùng tiền môn vị.
Mối liên quan giữa chuyển sản ruột và H. pylori

Chuyển sản ruột có thể do nhiễm H. pylori, do trào ngược dịch mật ở dạ
dày, do tia xạ hay do các tác nhân khác. Trong đó, H. pylori là tác nhân quan trọng
nhất, được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) xem là tác nhân sinh ung quan trọng
nhất ở dạ dày. Chuyển sản ruột là một quá trình phát triển do nhiều yếu tố: di
truyền, thói quen ăn uống, môi trường… Mặc dù, nhiễm H. pylori có thể gây ra
tình trạng chuyển sản ruột. Tuy nhiên, môi trường chuyển sản ruột lại là một môi
truờng không thuận lợi cho sự tạo khúm của H. pylori.
Chuyển sản ruột và viêm dạ dày teo đét
Chuyển sản ruột và viêm dạ dày teo đét là một trong những tổn thương tiền
ung thư quan trọng của ung thư dạ dày
(2,3,4,12,13,14,19)
. Trong một nghiên cứu ở Nhật
Bản, viêm dạ dày teo đét mạn tính được tìm thấy 80-95% bệnh nhân ung thư dạ
dày
(42)
. Xuất độ của viêm dạ dày gia tăng theo tuổi và cao nhất ở những người lớn
tuổi. Tuy nhiên, viêm dạ dày mạn tính ở những vùng có nguy cơ cao thì thường
thấy ở người trẻ
(11,18,21,32)
.
Correa
(2,3,4,19)
chia viêm dạ dày mạn tính thành 4 hình thái mô học khác
nhau, chỉ có 2 trong số 4 dạng này có kèm theo chuyển sản ruột và viêm dạ dày
teo đét, là yếu tố gia tăng nguy cơ tiến triển ung thư dạ dày. Loại viêm dạ dày đầu
tiên là viêm dạ dày teo đét lan tỏa vùng thân vị liên quan chính đến chứng thiếu
máu ác tính, một rối loạn tự miễn. Loại thứ hai là viêm dạ dày teo đét đa ổ, loại
này phân bố không theo quy luật nào ở khắp các vị trí trên dạ dày nhưng chủ yếu
tập trung xung quanh vùng chuyển tiếp ở thân vị và môn vị. Loại này thường gặp
ở các nước phát triển và thường kèm với tình trạng nhiễm H. pylori. Hai hình thái

mô học khác của viêm dạ dày là viêm dạ dày bề mặt mạn tính, viêm dạ dày lan tỏa
vùng môn vị không liên quan với viêm dạ dày teo đét, chuyển sản ruột và ung
thư
(19)
.
Chuyển sản ruột là tổn thương thường gặp ở viêm dạ dày teo đét. Đây là
một tổn thương tiền ung thư dạ dày quan trọng. Ở dạ dày, chuyển sản ruột diễn ra
đầu tiên ở vùng cổ tuyến, vị trí của các tế bào tuyến gốc. Từ vị trí này, đầu tiên
niêm mạc chuyển sản di cư lên trên bề mặt niêm mạc và sau cùng di cư xuống
dưới về phía đáy tuyến, kết quả là một khe tuyến chuyển sản hình thành. Sự thay
thế thượng mô tuyến dạ dày bởi thượng mô tuyến chuyển sản ruột xảy ra kèm với
sự mở rộng của vùng tăng sản có thể thấy ở phần lớn các khe tuyến chuyển
sản
(7,17,26,40,41)
.