TÍNH AN TOÀN CỦA HEPARIN TRỌNG LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP TRONG ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU NÃO CẤP doc

TÍNH AN TOÀN CỦA HEPARIN TRỌNG
LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP TRONG ĐIỀU
TRỊ NHỒI MÁU NÃO CẤP

TÓM TẮT
Cơ sở. Mặc dù thuốc kháng đông đã được sử dụng có hiệu quả trong một số phân
nhóm đột quỵ não do thiếu máu nhưng vẫn còn ý kiến chưa thống nhất về lợi ích
và tác dụng phụ của thuốc. Heparin trọng lượng phân tử thấp (TLPTT) với các ưu
điểm về dược lý học so với heparin chuẩn có thể đạt nhiều hiệu quả hơn , sử dụng
đơn giản và an toàn hơn heparin chuẩn trong điều trị thiếu máu não cấp.
Phương pháp.Trong thử nghiệm lâm sàng, phân nhóm ngẫu nhiên và mù đơn này,
heparin TLPTT được dùng điều trị nhồi máu não cấp (NMNC) nhằm đánh giá sự
an toàn và khảo sát các tác dụng phụ của phương pháp này. Bệnh nhân NMNC
trong 48 giờ sau khởi bệnh được tiêm dưới da Nadroparin 4100 UI hai lần/ ngày
cùng các thuốc truyền thống khác (nhóm điều trị ) hoặc chỉ dùng thuốc truyền
thống ( nhóm chứng ) trong 10 ngày. Ghi nhận kết quả ( tỉ lệ tử vong, các biến
chứng ) ở hai nhóm trong thời gian nhập viện .
Kết quả. Qua khảo sát 131 bệnh nhân (64 điều trị, 67 chứng) không có sự khác
nhau có ý nghĩa của tỷ lệ biến chứng (p =0,82) cũng như tử vong (p =0,95) ở
nhóm điều trị so với nhóm chứng. Các kết quả này phù hợp với y văn thế giới.
Kết luận: Với bệnh nhân NMNC trong vòng 48 giờ sau khởi bệnh, heparin TLPTT
dễ sử dụng, không cần xét nghiệm theo dõi phức tạp và có tính an toàn cao, không
gây biến chứng nặng ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh.
The safety of low-molecular-weight heparin in treatment of acute ischemic
stroke.
ABSTRACT
Background. Despite doubts about their efficacy and concern about their side
effects, anticoagulants have been used sucessfully to treat some sub-types of acute
ischemic stroke. Low-molecular-weight heparin with its pharmacological benefits
may be more effective and safer than standard ( unfractionated) heparin.
Methods. In this randomized clinical trial a low-molecular-weight heparin was

used to treat acute ischemic stroke to evaluate its safety and side effects of this
therapy. Patients were randomly assigned within 48 hours of the onset of
symptoms to receive nadroparin (4100 anti-factor Xa IU twice daily) and
traditional therapy or only traditional therapy for 10 days. Death and
complications of the two groups during the 10-day treatment period were
documented.
Results. Among 131 patients randomized (64 cases treated with nadroparin and 67
controls), there were no significant differences between the two groups in the
complications (p = 0,82) and the mortality (p =0,95).
Conclusions. For patients with ischemic stroke within 48 hours of the onset of
symptoms, low-molecular-weight heparin was administered easily without the
need for laboratory monitoring. It was safe and did not cause severe
complications.
MỞ ĐẦU
Việc sử dụng thuốc kháng đông (TKĐ) lâu dài đã được công nhận là có hiệu quả
trong việc phòng ngừa tái phát của đột quỵ não do thiếu máu ở những bệnh nhân
(BN) bị rung nhĩ 1,2 cũng như đang được theo đuổi như một liệu pháp điều trị dự
phòng nhồi máu não (NMN) thứ phát trên những nhóm BN thiếu máu não
khác3,4. Tuy nhiên vẫn còn ý kiến chưa thống nhất về sử dụng TKĐ trong điều trị
NMN do ít nhiều còn những băn khoăn cân nhắc giữa lợi ích và tác dụng phụ của
thuốc .
Gần đây so với heparin chuẩn việc sử dụng các heparin có trọng lượng phân tử
thấp (TLPTT) đạt nhiều ưu thế hơn do heparin TLPTT ít ức chế chức năng tiểu
cầu5

nên ít gây biến chứng giảm tiểu cầu hơn so với heparin chuẩn6. Ngoài ra
heparin TLPTT do có tính khả dụng sinh học tốt hơn, thời gian bán hủy dài hơn và
dễ dung nạp hơn7 nên việc sử dụng đơn giản và an toàn hơn giúp cho việc điều trị
NMN cấp có nhiều tiến bộ đầy hứa hẹn 8,9,10.
Trong thời gian từ 5/1998 đến 1/2002 tại bệnh viện Chợ Rẫy và bệnh viện Nhân

Dân 115 chúng tôi đã tiến hành và theo dõi một thử nghiệm lâm sàng có sử dụng
heparin TLPTT trong điều trị NMN cấp. Báo cáo này nhằm ghi nhận và phân tích
tính an toàn của heparin TLPTT cùng các tác dụng ngoại ý của phương pháp điều
trị này với mục đích góp phần làm sáng tỏ vai trò của TKĐ trong công tác điều trị
bệnh lý này tại nước ta.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu và thiết kế nghiên cứu
Là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đơn.
Đối tượng nghiên cứu ( được chia thành nhóm chứng và nhóm điều trị bằng
phương pháp phân nhóm ngẫu nhiên ) là các BN NMN cấp được nhập vào điều trị
tại hai bệnh viện (BV Chợ Rẫy và BV Nhân Dân 115) trong vòng 48 giờ sau khởi
bệnh. Không đưa vào nghiên cứu nếu BN có bất kỳ một trong các điều kiện sau:
hơn 80 tuổi; có hình ảnh xuất huyết não hoặc NMN diện rộng trên phim chụp cắt
lớp điện toán hoặc cộng hưởng từ; tăng huyết áp (HA) không kiểm soát được (HA
tâm thu hơn 180 mmHg hoặc HA tâm trương hơn 120 mmHg); viêm nội tâm mạc
cấp; đang điều trị thuốc kháng đông; vừa mới phẫu thuật hoặc có chảy máu ở bất
kỳ vị trí nào trong cơ thể; tiền căn dị ứng hoặc có phản ứng phụ với heparin, có số
lượng tiểu cầu dưới 150.000/ mL, có các xét nghiệm đông máu (PT và aPTT) bất
thường . Các BN NMN cấp với tất cả mức độ nặng nhẹ đều được đưa vào nghiên
cứu trừ những BN mà tử vong xem như chắc chắn xảy ra.
Phương pháp điều trị
Đối với nhóm chứng:
Bệnh nhân NMN cấp nhập viện trong vòng 48 giờ sau khởi bệnh được điều trị
theo phương pháp kinh điển : chống phù não (nếu có), oxy liệu pháp, hạ huyết áp
nếu quá cao, sinh tố B,C, dinh dưỡng, vận động liệu pháp.
Đối với nhóm điều trị:
Song song với liệu pháp kinh điển, BN được điều trị với Nadroparin Calcium
(Fraxiparine, Sanofi-Winthrop, Gentilly, France) với liều 0,4 ml dung dịch
Nadroparin Calcium có 4.100 IU Nadroparin tiêm dưới da mỗi 12 giờ.
Các đánh giá căn bản và xếp phân nhóm ( subtypes ) NMN

Các đánh giá căn bản: tuổi, giới tính, tiền sử bệnh ( tăng huyết áp, tiểu đường,
cơn đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim, NMN hoặc cơn thoáng thiếu máu não
trước đó, hút thuốc lá, thời gian từ lúc khởi bệnh đến lúc được điều trị, huyết áp và
các dữ kiện lâm sàng khác dùng chẩn đoán phụ loại của NMN11


Hệ thống xếp phân nhóm NMN : Nhồi máu toàn bộ tuần hoàn trước não là một
NMN có : (1) rối loạn chức năng cao cấp của não ( rối loạn ngôn ngữ hay rối loạn
thị giác không gian), (2) bán manh đồng danh và (3) tổn thương vận động một bên
thân tại ít nhất hai trong ba vùng: mặt, tay và chân. Nếu có rối loạn tri giác không
thể khám chức năng cao cấp của não hoặc thị trường thì xem như có tổn thương
toàn bộ. Nhồi máu một phần tuần hoàn trước não là một NMN có hai trong ba
tiêu chuẩn của nhồi máu toàn bộ tuần hoàn trước não hoặc tổn thuơng vận động
một bên thân tại một trong ba vùng mặt, tay, chân. Nhồi máu dạng lỗ khuyết là
dạng tổn thương vâïn động một bên thân tại ít nhất hai trong ba vùng mặt, tay,
chân mà không có rối loạn tri giác. BN bị rối loạn tri giác coi như không bị NMN
dạng lỗ khuyết nhưng có thể bị nhồi máu tại vùng tuần hoàn trước toàn phần hoặc
một phần. Nhồi máu tuần hoàn sau não là một NMN có tổn thương vận động một
bên thân hoặc tứ chi có kèm dấu hiệu tổn thương thân não hoặc tiểu não.
Theo dõi trong thời gian nhập viện
-Lâm sàng : tiến triển của các dấu thần kinh định vị, tri giác, các dấu hiệu thần
kinh mới xuất hiện, biến chứng xuất huyết trong và ngoài sọ.
-Cận lâm sàng : thời gian prothrombin( PT), thời gian cephalin-kaolin (aPTT),
chụp cắt lớp điện toán não hoặc cộng hưởng từ, số lượng tiểu cầu (làm lần thứ
nhất vào ngày đầu nhập viện và lần thứ hai sau 10 ngày điều trị)
Đánh giá kết quả
Kết quả khảo sát được đánh giá vào ngày đầu và sau 10 ngày nhập viện, tại thời
điểm 3 tháng và 6 tháng tính từ lúc phân nhóm. ( Kết quả ghi nhận tại thời điểm 3
và 6 tháng này không thuộc phạm vi của báo cáo này).
Việc đánh giá tình trạng tổn thương thần kinh trong thời gian điều trị tại bệnh viện

được tính theo Thang điểm đột quỵ não vùng Scandinavia (Scandinavian
Neurological Stroke Scale -SNSS) 12. Nghiên cứu cũng xác định căn nguyên gây
tử vong trong vòng 10 ngày đầu, ghi nhận các biến chứng làm ngưng sử dụng
thuốc hay các biến chứng xảy ra vào cuối đợt trị liệu.
Phân tích thống kê
Chúng tôi dùng số trung bình , độ lệch chuẩn , các phép kiểm T, kiểm Z, chi bình
phương một độ tự do để tính toán với khoảng tin cậy 95% (  = 0,05) )
KẾT QUẢ
Từ tháng 05/1998 đến tháng 1/2002 đã khảo sát và theo dõi được 131 BN . Các
BN này được phân nhóm ngẫu nhiên thành nhóm điều trị với Nadroparin (n = 64)
và nhóm chứng (n = 67). Giữa các nhóm này không thấy sự khác biệt có ý nghĩa
(P> 0,05) về các đặc điểm cơ bản : tuổi, giới tính, điểm số theo Thang điểm đột
quỵ não vùng Scandinavia, tiền sử bệnh, tiền căn hút thuốc, phụ nhóm đột quỵ,
thời gian từ lúc khởi phát đột quỵ đến lúc điều trị, huyết áp. ( Bảng 1)
Kết quả sau 10 ngày điều trị
Trong thời gian 10 ngày điều trị có 6 BN (4,58%) chết và 15 BN có biến chứng.
Nguyên nhân gây tử vong và phân loại biến chứng thể hiện trong bảng 2. Số BN
chết ở nhóm điều trị TKĐ là 3/64 trường hợp (4,69%) so với 3/ 67 trường hợp
(4,48%) chết ở nhóm chứng . Biến chứng ở nhóm dùng TKĐ là 7/ 64 trường hợp
(10,93%) so với nhóm chứng là 8/ 67 trường hợp (11,94%). Không thấy có sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm BN về tử vong (P=0,95) hoặc biến
chứng (P=0,82).
BẢNG 1 : Đặc điểm cơ bản của BN khảo sát theo nhóm điều trị

Nadroparin
( n = 64 )
Nhóm chứng
( n = 67 )
Tuổi ( TB ( ĐLC, năm )
61,84  1,38 63,78  1,32

Giới tính ( nam/ nữ ) 36/28 38/29
Điểm số theo SNSS (TB ( ĐLC)
28,22  1,29 27,06  1,43
Tiền sử bệnh ( số BN )
+ Tăng huyết áp 47 49
+ Đái tháo đường 7 8
+ Đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim 6 5
+ Cơn thoáng thiếu máu não hoặc đột
quỵ não
11 12
Thuốc lá > 10 điếu/ ngày ( số BN ) 29 31
Phân nhóm đột quỵ ( số BN )
+ Tuần hoàn trước, hoàn toàn 8 10
+ Tuần hoàn trước, một phần 43 41
+ Tuần hoàn sau 5 6
+ Lỗ khuyết 8 10
Thuyên tắc mạch xuất phát từ tim 12 11
Thời gian từ khởi phát đến khi được điều
trị
( Giờ, số BN)

+ 0- 24 14 16
+ 25-48 50 51
Huyết áp ( TB ( ĐLC, mmHg)
+ Tâm thu
153,36  3,52 154,18  3,44
+ Tâm trương
86,72  1,32 85,54  1,08

TB : Số trung bình, ĐLC : Độ lệch chuẩn, BN : bệnh nhân, SNSS: Thang điểm
đột quỵ vùng Scandinavia.


BẢNG 2 : Kết quả sau 10 ngày điều trị : số tử vong, đánh giá lâm sàng thần kinh
theo SNSS và kết quả xét nghiệm cận lâm sàng
Nadroparin
( n = 64 )
Nhóm chứng
( n = 67 )
Chết
+ Do đột quỵ
+ Do NMCT
+ Tổng
Biến chứng
Biến chứng xảy ra sớm làm ngưng dùng
thuốc *

2
1
3

3

3
0
3

2
+ XH tiêu hóa nhẹ

+ Bầm máu tại chỗ tiêm
+ XH trong ổ nhồi máu
Biến chứng sau 10 ngày trị liệu
+ XH tiêu hóa nhẹ
+ XH trong ổ nhồi máu
+ NMN tái phát
1
1
1
4
1
1
2
1
0
1
6
1
2
3
Tổng

7 8
Điểm số theo SNSS ( TB ( ĐLC )
39,08  1,59 37,02  1,70
Tiểu cầu ( TB ( ĐLC / mm3)

+ Trước khi điều trị
244.390,63 
8.681, 29

245.731,34 
8.838,56
+ Sau 10 ngày điều trị

PT (TB(ĐLC, %)
+ Trước khi điều trị
+ Sau 10 ngày điều trị
242.688,52 
7.945,77

90,61  1,60
90,18  1,40
244.078,13 
8.313,79

91,67  1,26
91,58  1,21
aPTT ( TB ( ĐLC, giây)

+ Trước khi điều trị
32,73  0,43 32,99  0,35
+ Sau 10 ngày điều trị
32,57  0,33

33,32  0,24

TB : Số trung bình, ĐLC : Độ lệch chuẩn, KĐ : kháng đông,XH : xuất
huyết, TQ: thời gian prothrombine, TCK : thời gian
cephalin-kaolin
* Ngưng sử dụng thuốc kháng đông

Trong 5 trường hợp xuất huyết trong ổ nhồi máu não ( tỉ lệ 3,82%) chỉ có 1 trường
hợp có triệu chứng lâm sàng ( trong nhóm điều trị TKĐ) nhưng không gây tử
vong. Không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm BN về tỉ lệ chuyển
dạng xuất huyết não (P=0,67).
Về kết quả cận lâm sàng, ở nhóm BN dùng heparin TLPTT khi so sánh các số liệu
trước và sau khi sử dụng thuốc kháng đông cho thấy không có khác biệt có ý nghĩa
thống kê về số lượng tiểu cầu (P=0,44), về trị số PT (P=0,98) cũng như trị số
aPTT (P=0,64).
BÀN LUẬN
Qua 64 trường hợp NMN có sử dụng nadroparin chúng tôi ghi nhận vấn đề sử
dụng TKĐ này rất đơn giản ( chỉ cần tiêm dưới da, dùng liều cố định 2 lần mỗi
ngày ) không như heparin chuẩn cần tiêm truyền tĩnh mạch dễ tạo điều kiện cho
viêm nhiễm tại chỗ ( theo Kalafut và cs13 tỉ lệ viêm tĩnh mạch là 8% trường hợp
sử dụng heprin chuẩn ). Chúng tôi cũng ghi nhận không có trường hợp nào bị dị
ứng với heparin TLPTT này.
Nhiều tác giả đề xuất không cần theo dõi các xét nghiệm đông máu khi sử dụng
heparin TLPTT14,15 ( thường là aPTT khi sử dụng heparin chuẩn ). Tuy vậy
trong khảo sát này chúng tôi vẫn thực hiện các xét nghiệm đánh giá chức năng
đông máu như PT, aPTT để có số liệu cơ sở so sánh giữa hai nhóm nghiên cứu.
Chúng tôi ghi nhận không có sự thay đổi có ý nghĩa về các chỉ số này khi so sánh
giá trị các xét nghiệm này trước và sau khi dùng kháng đông trên cùng một BN.
Ở nhóm 64 BN dùng TKĐ chúng tôi ghi nhận có 7 trường hợp (10,93 %) có biến
chứng trong đó có 5 trường hợp xuất huyết trong và ngoài sọ và không có trường
hợp nào tử vong trong nhóm bị biến chứng nàyï. Ghi nhận của các khảo sát sử
dụng heparin TLPTT khác cho thấy tỉ lệ biến chứng này là 16,67 % trong nghiên
cứu của Kay8 và 12,5% trong nghiên cứu của Kalafut13. Trong khảo sát của
chúng tôi tuy có 3 trường hợp bị biến chứng xuất huyết phải ngưng dùng TKĐ
sớm hơn dự định nhưng các trường hợp bị biến chứng xuất huyết này không có
trường hợp nào bị nặng thêm về triệu chứng lâm sàng hoặc xuất huyết nặng cần

truyền máu. Điều cần lưu ý là không thấy có sự gia tăng có ý nghiã các biến chứng
liên quan đến TKĐ so với nhóm chứng (P=0,82). Bath và cs10

trong một nghiên
cứu phân tích-tổng hợp 10 nghiên cứu sử dụng heparin TLPTT và heparinoids
trong điều trị NMN đã nhận thấy biến chứng xuất huyết trong não ghi nhận qua
chụp cắt lớp điện toán của 2.428 BN là không liên quan đến việc sử dụng TKĐ
(nguy cơ tương đối gần đúng OR =0,96 ). Như vậy heparin TLPTT có tính an
toàn khi dùng điều trị NMN như nhiều tác giả ngoài nước đã ghi nhận .
Khảo sát số lượng tiểu cầu trước và sau sử dụng nadroparin cho thấy không có
một trường hợp nào giảm tiểu cầu ( khi lượng tiểu cầu < 150.000 / ml 6) trong số
64 BN dùng heparin TLPTT cũng như không thấy có sự thay đổi nào có ý nghĩa
thống kê (P=0,44) của lượng tiểu cầu ghi nhận trước và sau khi dùng TKĐ trên
những BN này. Kalafut và cs cũng ghi nhận không có trường hợp nào giảm tiểu
cầu trong một nghiên cứu tương tự13. Giảm tiểu cầu là một biến chứng của việc
điều trị bằng heparin chuẩn đã được công nhận. Đã có những báo cáo cho thấy tỉ lệ
giảm tiểu cầu dao động trong khoảng từ 1%-26%( thường gặp nhất là 5%-10%)
các trường hợp sử dụng heparin chuẩn16. Chỉ số mới mắc (incidence) của tình
trạng giảm tiểu cầu giảm nhiều trên BN được chỉ định heparin TLPTT so với
heparin chuẩn6. Do biến chứng xuất huyết hiếm xảy ra nên heparin TLPTT ngày
càng được sử dụng nhiều hơn tại nhiều vùng của châu Aâu và Bắc Mỹ14, thậm chí
hai nghiên cứu gần đây17,18 nhận định hơn một nửa số BN bị huyết khối tĩnh
mạch có thể điều trị tại nhà một cách an toàn mà không nhất thiết phải nhập viện.
KẾT LUẬN
Khảo sát này bước đầu ghi nhận những bằng chứng cho thấy heparin TLPTT có
thể sử dụng an toàn trong điều trị nhồi máu não cấp do ít gây biến chứng xuất
huyết cùng các đặc tính dễ sử dụng, không đòi hỏi xét nghiệm theo dõi phức tạp
nên phù hợp với thực tế lâm sàng hiện nay. Cần tiếp tục các nghiên cứu khác nữa
về heparin TLPTT nhằm làm sáng tỏ hiệu quả của thuốc trên từng phân nhóm của
loại bệnh lý đa dạng này .

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. The European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Optimal oral antico-
agulation therapy in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and recent
cerebral ischemia. N Engl J Med. 1995;333:5–10.
2. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of
antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five
randomized controlled trials. Arch Intern Med. 1994;154: 1449–1457.
3. Kamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, Taub NA, Hunt BJ, Hughes GRV.
The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N
Engl J Med. 1995;332:993–997.
4. Hart RG. Cardiogenic embolism to the brain: stroke octet. Lancet. 1992;
339:589 –594.
5. Salzman EW, Rosenberg RD, Smith MH, Lindon JN, Favreau L. Effect of
heparin and heparin fractions on platelet aggregation.J Clin Invest 1980;65:64-
73.
6. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J et al. Heparin-induced
thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or
unfractionated heparin. N Engl J Med 1995;332:1330-5.
7. Handeland GF, Abildgaard U, Holm HA, Arnesen K-E. Dose adjusted
heparin treatment of deep venous thrombosis:a comparison of unfractionated
and low molecular weight heparin. Eur J Clin Pharmacol 1990;39: 107-12.
8. Kay R, Wang KS, et al. LMWH for the treatment of acute ischemic stroke.
N Engl. J Med .1995 Dec 14; 333(24):1588-93.
9. Albers GW, Easton JD, Sacco RL, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic
therapy for ischemic stroke. Chest. 1998;114:683S– 698S.
10. Bath PMW, Iddenden R, Bath FJ. Low-molecular-weight heparins and
heparinoids in acute ischemic stroke: a meta-analysis of randomized controlled
trials. Stroke. 2000;13:1770 –1778.
11. Bamford Sandercock, et al. Classification and natural history of clinically
identifiable subtypes of cerebral infarction. Lancet 1991; 337 : 1521 – 26.

12. Scandinavian Stroke Study Group. Multicenter trial of hemodilution in
ischemic stroke: background and study protocol. Stroke 1985;16:885-890
13. Kalafut MA, Gandhi R, Kidwell CS, et al. Safety and cost of low molecular
weight heparin as bridging anticoagulant therapy in subacute cerebral ischemia.
Stroke.2000;31:2563-2568.
14. Wood AJJ. Weitz JI.Low molecular weight heparin. N Engl J Med
1997;337:688-698.
15. Hirsh J, Levine MN. Low molecular weight heparin. Blood. 1992;79:1-17.
16. Alving BM, Krishnamurti C. Recognition and management of heparin-
induced thrombocytopenia (HIT) and thrombosis. Semin Thromb Hemost.
1997;23:569 –574.
17. Levine M, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of low molecular weight
heparin administered primarily at home with unfractionated heparin
administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med.
1996;334:677-681.
18. Koopman MMW, Pradoni P, Piovella F, et al. Treatment of venous
thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the
hospital as compared with subcutaneous low molecular weight heparin
administered at home. N Engl J Med. 1996;334:682-687.