ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU NÃO CẤP BẰNG HEPARIN TRỌNG LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP docx

ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU NÃO CẤP
BẰNG HEPARIN TRỌNG LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP
Đào Tiến Xuân: điều trị nhồi máu não cấp bằng heparin trọng lượng phân tử
thấp. Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, tập 7, phụ bản của số 1, 2003. Trang 117-
125.
BS Đào Tiến Xuân, Khoa Thần kinh BVĐK Kiên Giang, NCS Bộ môn Thần kinh
Trường Đại học Y Dược TP HCM
TÓM TẮT
Heparin được dùng từ lâu để điều trị nhồi máu não cấp (NMNC) dù vẫn còn
tranh luận về hiệu quả và tính an toàn .Gần đây việc áp dụng heparin trọng lượng
phân tử thấp (HTLPTT) đạt kết quả tốt, dễ sử dụng và an toàn hơn so với heparin
chuẩn.
Phương pháp: Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, phân nhóm ngẫu nhiên và
mù đơn này, HTLPTT được dùng điều trị NMNC nhằm đánh giá tính hiệu quả, an
toàn của phương pháp này. Bệnh nhân NMNC trong 48 giờ sau khởi bệnh (nhóm
điều trị ) được tiêm dưới da Nadroparin 4100 UI hai lần/ngày trong 10 ngày. Kết
quả ( tỷ lệ chết, tỷ lệ không tự chăm sóc ) ở hai nhóm được tính vào sau mười
ngày nhập viện ,vào tháng thứ ba và thứ sáu sau ngày phân nhóm.
Kết quả: Trong tổng số BN khảo sát là 131(64 điều trị, 67 chứng) có 129 BN
được đánh giá kết quả sau 3 và 6 tháng phân nhóm. Ở tháng thứ 3 tỷ lệ chết và tỷ
lệ không tự chăm sóc ở nhóm điều trị giảm có ý nghĩa (P<0,05) so với nhóm
chứng. Ở tháng thứ 6 sự giảm này càng có ý nghĩa hơn ( P<0,01). Tuy nhiên
heparin TLPTT chỉ có hiệu quả trên những BN NMN do thuyên tắc mạch từ tim,
xơ vữa-hẹp độâng mạch cảnh trong và xơ vữa cung động mạch chủ. Không có sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết quả điều trị cũng như biến chứng sau 10 ngày
nhập viện giữa hai nhóm.
Kết luận: Với bệnh nhân NMNC trong 48 giờ sau khởi bệnh, HTLPTT có tính an
toàn và hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ không tự chăm sóc sau sáu
tháng trên nhóm NMN do thuyên tắc mạch não từ tim và tổn thương tắc-hẹp động
mạch lớn trong và ngoài sọ.
The role of low-molecular-weight heparin in treatment of acute ischemic stroke.

Summary
We studied the therapeutic effects of low-molecular-weight heparin in acute
ischemic stroke (AIS). Among 131 patients with AIS during the previous 48 hours
randomly assigned into 64 cases treated with low-molecular-weight heparin (
nadroparin ) and 69 controls, 129 had outcomes that were analyzed at 3 and 6
months. 4100 UI nadroparin was given subcutaneously twice daily for a duration
of 10 days. The therapeutic effects after 10 days of treatment were assessed by
Scandinavian Neurologic Stroke Scale and mortality . Outcomes at the third and
the sixth month after randomization were assessed by functional status measured
by Barthel index and mortality . By 3 months, there was significant difference
between the two groups in death or dependency (P<0.05) in favor of low-
molecular-weight heparin. This difference was more significant at the 6th month
(P<0.01). Nevertheless low-molecular-weight heparin should not be given to all
acute ischemic stroke patients. It was only useful in some stroke subtypes:
cardiogenic embolism, internal carotid artery stenosis and aortic atheroslerosis.
No significant differences between the two groups in outcomes and complications
were observed at 10 days.
Conclusions: For patients with acute ischemic stroke treated within 48 hours of
the onset symptoms, low-molecular-weight heparin was effective in improving
outcomes at 6 months in some stroke subtypes : cardiogenic embolism,
intracranial and extracranial large artery occlusions and stenosis.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhồi máu não (NMN) chiếm khoảng 85% các trường hợp đột quỵ tại Châu Aâu và
Bắc Mỹ và khoảng 70% tại các nước vùng Viễn Đông1 và là bệnh lý có tỷ lệ tử
vong cao và để lại nhiều di chứng2,3. Vì vậy nhiều phương pháp điều trị NMN
cấp đã được đề xuất như sử dụng thuốc kháng đông( TKĐ), phẫu thuật bóc tách
động mạch cảnh, thuốc chống ngưng tập tiểu cầu và thuốc làm tan huyết khối 4,5.
Các TKĐ, đặc biệt là heparin đã là chọn lựa phổ biến của nhiều thầy thuốc trong
nhiều thập niên nhưng vẫn còn nhiều tranh luận về lợi ích và an toàn của
thuốc6,7,8,9

Gần đây các nghiên cứu điều trị huyết khối tĩnh mạch cho thấy heparin trọng
lượng phân tử thấp (TLPTT) có hiệu quả hơn heparin chuẩn, không tăng nguy cơ
chảy máu10,11 do ít gây biến chứng giảm tiểu cầu12,13. Ngoài ra, heparin TLPTT
do có tính khả dụng sinh học tốt hơn, thời gian bán hủy dài hơn và dễ dung nạp
hơn nên việc sử dụng đơn giản hơn và an toàn hơn13,14,15,16 so với heparin tiêu
chuẩn giúp cho việc điều trị NMN cấp có nhiều tiến bộ đầy hứa hẹn17,18,19,20.
Tại nước ta, trong tình hình các cơ sở điều trị chưa có đủ điều kiện áp dụng rộng
rãi phẩu thuật bóc tách động mạch cảnh cũng như thuốc tan huyết khối trong điều
trị NMN nên phương pháp sử dụng thuốc kháng đông hiện nay vẫn được xem như
là phương pháp hữu hiệu, dễ sử dụng. Qua thử nghiệm lâm sàng có phân nhóm
ngẫu nhiên và mù đơn này, chúng tôi áp dụng thuốc kháng đông loại heparin
TLPTT trong điều trị NMN cấp nhằm đánh giá tính an toàn và hiệu quả của
phương pháp điều trị này trong việc giảm tỷ lệ tử vong và giảm tỷ lệ không tự
chăm sóc sau sáu tháng mắc bệnh.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU :
Là một thử nghiệm lâm sàng,ngẫu nhiên,mù đơn.
Đối tượng nghiên cưú: các BN NMN cấp do huyết khối hoặc do thuyên tắc
mạch nhập viện trong vòng 48 giờ sau khởi bệnh. Không đưa vào nghiên cứu
nếu BN có bất kỳ một trong các điều kiện sau: hơn 80 tuổi; có hình ảnh xuất huyết
não hoặc NMN diện rộng trên phim chụp cắt lớp điện toán (CCLĐT) ; cao huyết
áp không kiểm soát đựơc (HA tâm thu hơn 180 mmHg hoặc HA tâm trương hơn
120 mmHg); viêm nội tâm mạc cấp; đang điều trị thuốc kháng đông; vừa mới
phẫu thuật hoặc có chảy máu ở bất kỳ vị trí nào trong cơ thể; tiền căn dị ứng hoặc
có phản ứng phụ với heparin; số luợng tiểu cầu <150.000/ mL; có các xét nghiệm
đông máu (PT, aPTT) bất thường. Các BN NMN cấp với tất cả mức độ nặng nhẹ
đều đựơc đưa vào nghiên cứu ngoại trừ ø những BN mà tử vong xem như chắc
chắn xảy ra.
Tiến hành nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu được thành hai nhóm chứng và nhóm điều trị. Việc lựa chọn
nhóm chứng và nhóm điều trị được thực hiện theo phương pháp phân nhóm ngẫu

nhiên.
Phương pháp điều trị
Đối với nhóm chứng:
Bệnh nhân NMN cấp nhập viện trong vòng 48 giờ sau khởi bệnh được điều trị
theo phương pháp kinh điển : chống phù não (nếu có )với Mannitol, oxy liệu pháp,
hạ huyết áp nếu quá cao, sinh tố B,C, dinh dưỡng, vận động liệu pháp.
Đối với nhóm điều trị:
Song song với liệu pháp kinh điển, BN được điều trị với Nadroparin Calcium
(Fraxiparine, Sanofi-Winthrop, Gentilly, France) . Liều Nadroparin Calcium : 0,4
ml dung dịch có 4.100 IU Nadroparin tiêm dưới da mỗi 12 giờ.
Cả hai nhóm chứng và nhóm điều trị :
Được uống aspirin 100 mg/ngày tính từ ngày điều trị thứ 11 đến tháng thứ 6 khi
không có chống chỉ định.
Các đánh giá căn bản và xếp phân nhóm ( subtypes ) NMN
Các đánh giá căn bản: tuổi, giới tính, tiền sử bệnh ( cao huyết áp, tiểu đường,
cơn đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim, NMN hoặc cơn thoáng thiếu máu não
trước đó, hút thuốc lá , thời gian từ lúc khởi bệnh đến lúc được điều trị, huyết áp
và các dữ kiện lâm sàng khác dùng chẩn đoán phân nhóm của NMN21, có căn
nguyên NMN do thuyên tắc từ tim không.
Hệ thống phân nhóm NMN 21 : ( trước khi phân nhóm đã xác định chỉ những BN
có tổn thương hệ vận động mới đưa vào nghiên cứu ). Các phân nhóm NMN gồm:
Nhồi máu toàn bộ tuần hoàn trước não là một NMN có : (1) rối loạn chức năng
cao cấp của não ( rối loạn ngôn ngữ hay rối loạn thị giác không gian), (2) bán
manh đồng danh và (3) tổn thương vận động một bên thân tại ít nhất hai trong ba
vùng: mặt, tay và chân. Nếu có rối loạn tri giác không thể khám chức năng cao cấp
của não hoặc thị trường thì xem như có tổn thương toàn bộ. Nhồi máu một phần
tuần hoàn trước não là một NMN có hai trong ba tiêu chuẩn của nhồi máu toàn bộ
tuần hoàn trước não hoặc tổn thuơng vận động một bên thân tại một trong ba vùng
mặt, tay, chân. Nhồi máu dạng lỗ khuyết là dạng tổn thương vâïn động một bên
thân tại ít nhất hai trong ba vùng mặt, tay, chân mà không có rối loạn tri giác. BN

bị rối loạn tri giác coi như không bị NMN dạng lỗ khuyết nhưng có thể bị nhồi
máu tại vùng tuần hoàn trước toàn phần hoặc một phần. Nhồi máu tuần hoàn sau
não là một NMN có tổn thương vận động một bên thân hoặc tứ chi có kèm dấu
hiệu tổn thương thân não hoặc tiểu não.
Các khảo sát cận lâm sàng như điện tâm đồ, Doppler mạch, siêu âm tim và X-
quang lồng ngực giúp chẩn đoán căn nguyên thuyên tắc mạch não trên BN bị rung
nhĩ, các tổn thương xơ vữa-hẹp mạch máu não và xơ vữa cung ĐM chủ. Các NMN
dạng lỗ khuyết được xem như có tổn thương tại các mạch máu não nhỏ.
Theo dõi trong thời gian nằm viện
-Lâm sàng : tiến triển của các dấu thần kinh định vị, tri giác, các dấu hiệu thần
kinh mới xuất hiện, các biến chứng .
-Cận lâm sàng : thời gian prothrombin( PT), thời gian cephalin-kaolin (aPTT),
chụp cắt lớp điện toán não hoặc cộng hưởng từ, số lượng tiểu cầu (làm lần thứ
nhất vào ngày đầu nhập viện và lần thứ hai sau 10 ngày điều trị)
Đánh giá kết quả
Kết quả khảo sát được đánh giá vào ngày đầu và sau 10 ngày nhập viện, vào tháng
thứ ba và thứ sáu sau khi xuất viện.
Tình trạng tổn thương thần kinh trong thời gian điều trị tại bệnh viện được tính
theo Thang điểm đột quỵ não vùng Scandinavia (Scandinavian Neurological
Stroke Scale -SNSS)22. Đánh giá sự hồi phục chức năng hoạt động trong ngày
bằng chỉ số Barthel.
Kết quả khảo sát được xem là xấu khi BN chết trong thời gian nhập viện hay trong
thời gian sáu tháng sau xuất viện hoặc khi BN mất khả năng tự chăm sóc ( chỉ số
Barthel ( 8023 ) được đánh giá vào tháng thứ 3 và tháng thứ 6 sau xuất viện.
Phân tích thống kê
Chúng tôi dùng số trung bình, độ lệch chuẩn, các phép kiểm T, kiểm Z, chi bình
phương một độ tự do, chi bình phương có hiệu chỉnh Yates để tính toán với
khoảng tin cậy 95% ( ( = 0,05)
KẾT QUẢ
Từ tháng 05/1998 đến tháng 1/2002 đã khảo sát và theo dõi được 131 BN . Các

BN này được phân nhóm ngẫu nhiên thành nhóm điều trị với nadroparin (n = 64)
và nhóm chứng (n = 67). Giữa các nhóm này không thấy sự khác biệt có ý nghĩa
(P> 0,05) về các đặc điểm cơ bản : tuổi, giới tính, điểm số SNSS, tiền sử bệnh,
tiền căn hút thuốc, phân nhóm đột quỵ, thời gian từ lúc khởi phát đột quỵ đến lúc
điều trị, huyết áp. ( Bảng 1)
BẢNG 1 : Đặc điểm cơ bản của BN khảo sát theo nhóm điều trị
#


Đặc điểm cơ bản Nadroparin
( n = 64 )
Nhóm chứng
( n = 67 )
Tuổi ( TB ( ĐLC, năm )
61,84  1,38 63,78  1,32
Giới tính ( nam/ nữ ) 36 / 28 38 / 29
Điểm số theo SNSS (TB ( ĐLC)
28,22  1,29 27,06  1,43
Tiền sử bệnh ( số BN )
+ Tăng huyết áp 47 49
+ Đái tháo đường 7 8
+ Đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim 6 5
+ Cơn thoáng thiếu máu não hoặc đột
quỵ não
11 12
Phân nhóm theo căn nguyên
+ Thuyên tắc mạch xuất phát từ tim (RN +/-
huyết khối
trong tim )
+ Xơ vữa-hẹp ĐM cảnh trong

+ Xơ vữa cung ĐM chủ
+ Bệnh mạch máu nhỏ
+ Chưa rõ căn nguyên


10
15
6
8
24


9
16
8
9
24
Huyết áp ( TB ( ĐLC, mmHg)
+ Tâm thu
153,36  3,52 154,18  3,44
+ Tâm trương
86,72  1,32 85,54  1,08

TB : Số trung bình, ĐLC : Độ lệch chuẩn, BN : bệnh nhân, SNSS: Thang điểm đột
quỵ vùng Scandinavia,LS : lâm sàng, HAH : hình ảnh học
 : P>0,05

Kết quả sau 10 ngày điều trị
Trong thời gian 10 ngày điều trị có 6 BN (4,58%) chết và 15 BN có biến chứng.
Nguyên nhân gây tử vong và phân loại biến chứng thể hiện trong bảng 2. Số BN

chết ở nhóm điều trị TKĐ là 3/ 64 trường hợp (4,69%) so với 3/ 67 trường hợp
(4,48%) chết ở nhóm chứng . Biến chứng ở nhóm dùng TKĐ là 7/ 64 trường hợp
(10,93%) so với nhóm chứng là 8/ 67 trường hợp (11,94%). Không thấy có sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm BN về tử vong (P=0,95) hoặc biến
chứng (P=0,82]
Kết quả sau 3 tháng
Vào cuối tháng thứ 3 sau phân nhóm có 2 BN không tái khám ( 1 thuộc nhóm điều
trị và 1 thuộc nhóm chứng do đổi địa chỉ nên mất dấu ). Tử vong ở hai nhóm là 17
(13,17%) , kết quả xấu là 31/ 63 trường hợp của nhóm điều trị và 44/ 66 trường
hợp trong nhóm chứng . Nguyên nhân tử vong và tình trạng chức năng của 129
BN được thể hiện tại bảng 3. Nguy cơ bị kết quả xấu ở nhóm điều trị là 0,74 lần so
với nhóm chứng (RR-risk ratio=0,74 với P<0,05). Sự giảm nguy cơ này nằm trong
giới hạn 0,55-0,99 ( P=0,05) tương ứng với giảm 17% nguy cơ chết và không tự
chăm sóc ở nhóm dùng TKĐ (độ chênh lệch của nguy cơ- Risk Difference= -
0,17). Như vậy sau 3 tháng heparin TLPTT đã có hiệu quả trong việc giảm có ý
nghĩa (P<0,05) tỷ lệ tử vong và tỷ lệ không tự chăm sóc của BN bị NMNC.
BẢNG 2 : Kết quả sau 10 ngày điều trị : số tử vong, đánh giá lâm sàng thần
kinh theo SNSS và kết quả xét nghiệm cận lâm sàng

Nadroparin
( n = 64 )
Nhóm chứng
( n = 67 )
Chết
+ Do đột quỵ
+ Do NMCT
+ Tổng
Biến chứng
Biến chứng sớm làm ngưng dùng thuốc *

2
1
3

3

3
0
3

2
+ XH tiêu hóa nhẹ
+ Bầm máu tại chỗ tiêm
+ XH trong ổ nhồi máu
Biến chứng sau 10 ngày trị liệu
+ XH tiêu hóa nhẹ
+ XH trong ổ nhồi máu
+ NMN tái phát
Tổng


1
1
1
4
1
1
2
7
1

0
1
6
1
2
3
8
Điểm số theo SNSS ( TB ( ĐLC )
39,08  1,59 37,02  1,70
Tiểu cầu ( TB ( ĐLC / mm3)

+ Trước khi điều trị
244.390,63 
8.681, 29
245.731,34 
8.838,56
+ Sau 10 ngày điều trị

PT (TB ( ĐLC, %)
+ Trước khi điều trị
+ Sau 10 ngày điều trị
242.688,52 
7.945,77

90,61  1,60
90,18  1,40
244.078,13 
8.313,79

91,67  1,26

91,58  1,21
aPTT ( TB ( ĐLC, giây)

+ Trước khi điều trị
32,73  0,43 32,99  0,35
+ Sau 10 ngày điều trị
32,57  0,33

33,32  0,24

TB : Số trung bình, ĐLC : Độ lệch chuẩn, KĐ : kháng đông,XH : xuất huyết, TQ:
thời gian prothrombine, TCK : thời gian cephalin-kaolin
* Ngưng sử dụng thuốc kháng đông

BẢNG 3 : Kết quả điều trị: tử vong và tình trạng chức năng theo nhóm điều
trị


Nadroparin

( n = 63 )
Nhóm chứng

( n =66 )
Kết quả sau 3 tháng
- Chết ( số BN ) 7 10
+ Trong 10 ngày điều trị 3 3
+ Liên quan tai biến nguyên phát 3 2
+ Tai biến tái phát 1 5
- Sống ( số BN )

+ Có khả năng tự chăm sóc
· Hồi phục hoàn toàn
· Hồi phục không hoàn toàn
32
14
18
22
8
14
+ Không khả năng tự chăm sóc 24 34
- Kết quả xấu *

31 44
Kết quả sau 6 tháng
- Chết ( số BN ) 8 12
+ Trong 3 tháng đầu 7 10
+ Liên quan tai biến nguyên phát 1 1
+ Tai biến tái phát 0 1
- Sống ( số BN )
+ Có khả năng tự chăm sóc
· Hồi phục hoàn toàn
· Hồi phục không hoàn toàn
+ Không khả năng tự chăm sóc

37
20
17
18

23

12
11
31
- Kết quả xấu **

26 43
TB: trung bình, ĐLC : Độ lệch chuẩn, BN : bệnh nhân
* Gồm số chết + số không tự chăm sóc ; (2 = 4 ; P< 0,05


X
2
=7,33 ; P < 0,01
Kết quả sau 6 tháng
Vào cuối tháng thứ 6 sau chia nhóm có 20 BN chết trên tổng số 129 BN( 15,50%)(
2 BN vẫn không tìm được địa chỉ ). Nguyên nhân tử vong và tình trạng chức năng
thần kinh được thể hiện tại bảng 3. Kết quả xấu ở nhóm điều trị KĐ là 26 BN
(41,27%) và ở nhóm chứng là 43 BN (65%). Nguy cơ bị kết quả xấu ở nhóm dùng
TKĐ chỉ là 0,63 lần so với nhóm chứng (RR= 0,63). Kết quả này đáng tin cậy với
P< 0,01. Sự giảm nguy cơ này nằm trong giới hạn từ 0,45 đến 0,88 (P=0,05) tương
ứng với giảm 23,88% nguy cơ chết và không tự chăm sóc trên nhóm BN dùng
TKĐ ( RD= - 23,88%). Như vậy heparin TLPTT đã có hiệu quả làm giảm tỷ lệ tử
vong và tỷ lệ không tự chăm sóc có ý nghĩa (P <0,01) sau 6 tháng (Hình 1). Khi
đưa 2 BN không theo dõi được do mất dấu và giả sử cả hai đều có kết quả xấu thì
giá trị của P vẫn <0,01.
BẢNG 4 : Kết quả xấu (tử vong và mất khả năng tự chăm sóc) theo phân
nhóm căn nguyên
Phân nhóm theo căn
nguyên
Nadroparin

(n= 63)
Chứng
(n= 66)

Thuyên tắc não từ tim *


Xơ vữa-hẹp ĐM cảnh trongï
**


Xơ vữa cung ĐM chủ ***
Bệnh mạch máu nho û
Chưa rõ căn nguyên
(kết quả xấu/ số BN)
2/ 10
6/ 15
1/ 6
8/ 8
9/ 24


7/ 9
13/ 16
7/ 8
8/ 9
8/ 24

Tổng 26/ 63 43/ 66
* RR=0,26 ; Yates = 4,24 ; P< 0,05

** RR=0,5 ; Yates= 3,95 ; P< 0,05

***RR=0,19 ; Yates= 4,42 ; P< 0,05



Phân tích kết quả sau 6 tháng trên các phân nhóm theo căn nguyên ( bảng 4 ) cho
thấy có sự giảm nguy cơ kết quả xấu ở các nhóm thuyên tắc não từ tim, xơ vữa-
hẹp ĐM cảnh trong và xơ vữa cung ĐM chủ có dùng TKĐ so với nhóm chứng (
lần lượt RR là 0,26 ; 0,5 và 0,19 ). Các kết quả này đáng tin cậy ( P< 0,05). Ở các
phân nhóm khác (bệnh mạch máu nhỏ, chưa rõ căn nguyên ) không thấy sự khác
biệt có ý nghĩa về kết quả xấu giữa nhóm dùng TKĐ và nhóm chứng (P> 0,05).
BÀN LUẬN
Heparin là chất kháng đông được sử dụng khá lâu để điều trị NMN nhưng vẫn
không thiếu tranh luận về hiệu quả và tính an toàn của thuốc, nhất là các biến
chứng xuất huyết và giảm tiểu cầu.Vì thế nhiều khuyến cáo nên dùng heparin để
điều trị NMN do thuyên tắc mạch có nguồn gốc từ tim24 và trên BN bị rung
nhĩ25,26 và NMN đang tiến triển27,28 tuy rằng một số tác giả vẩn chỉ định
heparin nhằm ngăn ngừa thuyên tắc mạch não tái phát và hạn chế tổn thương tắc
mạch não lan tỏa hơn6,29,30.
Gần đây cùng với việc ứng dụng chụp cắt lớp điện toán và cộng hưởng từ não để
có chẩn đoán NMN sớm, chính xác và tạo thuận lợi cho công tác theo dõi, việc sử
dụng liệu pháp KĐ sớm cho thấy có kết quả tốt, ít biến chứng xuất huyết 29. Đặc
biệt với heparin TLPTT nhờ có cấu trúc phân tử ngắn ít gây giảm tiểu cầu, không
làm kéo dài thời gian đông máu nên so với heparin chuẩn ít gây biến chứng xuất
huyết hơn31. Một số tác giả cho rằng heparin TLPTT làm giảm khối lượng mô
não bị nhồi máu do giới hạn sự phát triển của huyết khối tại vùng thiếu máu não
“tranh tối, tranh sáng” (ischemic penumbra) quanh ổ nhồi máu bằng cách tăng
cường tuần hoàn phụ18,32, giúp ngăn ngừa biến chứng tắc tĩnh mạch sâu và nhồi

máu phổi trên BN NMN33-35 và ngăn ngừa tái phát NMN sớm32,36. Ngoài ra,
Jonas và cs qua thực nghiệm trên tế bào não cho rằng heparin TLPTT còn có tác
dụng trực tiếp bảo vệ tế bào não chống lại các tổn thương gây nên do thiếu máu
não thông qua cơ chế ngăn phóng thích calci nội bào do ức chế các thụ thể IP3
(inositol-1,4,5-triphosphate)
37
.
Kết quả của khảo sát này cho thấy heparin TLPTT có ích lợi trong việc làm giảm
nguy cơ tử vong và tàn tật sau nhồi máu não. Tại thời điểm 3 tháng có sự giảm
17% nguy cơ bị kết quả xấu ( chết hoặc tàn tật không tự chăm sóc ) ở nhóm dùng
heparin TLPTT so với nhóm chứng. Chúng tôi cho rằng nguyên nhân chính của
kết quả này là do nhóm chứng có nhiều trường hợp tái phát NMN hơn ( 5 ở nhóm
chứng so với 1 ở nhóm dùng TKĐ ) nên số tử vong cao hơn. Trên cơ sở đó chúng
tôi thử không đưa biến số tái phát khi xét kết quả sau 3 tháng thì thấy không có
khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết quả giữa hai nhóm BN ((2 =0,61 với p >0,05).
Các nghiên cứu khác cho thấy nguy cơ tái phát NMN gia tăng 7,9% ở nhóm BN
có xơ vữa mạch trong vòng 30 ngày sau khởi phát bệnh (Sacco và cs38) và nguy
cơ này sẽ tăng 26% trong vòng 2 năm sau lần đột quỵ đầu tiên nếu BN có hẹp
động mạch cảnh do xơ vữa 39. Chúng tôi ghi nhận 6 trường hợp tái phát NMN ở
cả 2 nhóm đều có bằng chứng của hẹp tắc ĐM cảnh qua khảo sát siêu âm Doppler.
Ngoài ra đã có 2 trong 6 trường hợp tái phát NM này có căn nguyên thuyên tắc
mạch từ tim và cả 2 trường hợp này đều trong nhóm chứng. Theo nhận xét của
Nhóm nghiên cứu thuyên tắc mạch não40 thì tỷ lệ tái phát NMN sớm ở nhóm
không dùng kháng đông là 10%.
Trong khoảng thời gian giữa 3 và 6 tháng sau điều trị ở nhóm BN dùng heparin
TLPTT có nhiều BN có tiến triển tốt hơn và ít BN có kết quả xấu hơn so với nhóm
chứng. Kết quả này tương tự như kết quả ghi nhận của các tác giả Kay và cs18,
Kwiecinski và cs41. Có thể là liệu pháp heparin TLPTT đã làm giảm khối lượng
mô não bị nhồi máu do hạn chế sự phát triển của huyết khối trong vùng thiếu máu
não “tranh tối, tranh sáng” là vùng còn tồn tại đến 48 giờ sau khi bị thiếu máu42

và cũng đã duy trì được lưu lượng máu nuôi tại vùng này18. Như vậy nhóm có
dùng TKĐ đã có thêm nhiều khả năng hơn trong việc sống và hồi phục sau đột
quỵ.
Khảo sát này ghi nhận có sự giảm có ý nghĩa tỉ lệ tử vong và mất khả năng tự
chăm sóc trên những phân nhóm NMN do thuyên tắc mạch từ tim, xơ vữa-hẹp
ĐM cảnh trong, xơ vữa cung ĐM chủ có dùng kháng đông so với nhóm chứng vào
cuối giai đoạn nghiên cứu. Nghiên cứu IST43 cho thấy TKĐ có kết quả trong việc
làm giảm tái phát đột quỵ trên những BN NMN do thuyên tắc mạch từ tim ( tỉ lệ
tái phát chỉ là 2,8% ở BN dùng TKĐ trong khi ở nhóm chứng tỉ lệ này là 4,9% ;
P<0,01). Nghiên cứu Framingham44 cũng cho thấy tỉ lệ tái phát NMN trong vòng
30 ngày ở những BN NMN có rung nhĩ là 16,7% so với 1,7% trên BN có nhịp
xoang và như vậy TKĐ có khả năng làm giảm tái phát NMN trên BN bị rung nhĩ.
Đối với các trường hợp xơ vữa ĐM lớn nghiên cứu TOAST45 ghi nhận tại thời
điểm 3 tháng sau NMN, tỉ lệ BN bị xơ vữa ĐM lớn có dùng TKĐ có kết quả tốt là
68,1% cao hơn hẳn khi so với nhóm chứng (54,7%) (P= 0,04). Bendixen và cs46
cũng ghi nhận TKĐ tạo kết quả tốt và rất tốt có ý nghĩa trên BN có xơ vữa ĐM
lớn, nhất là trên BN bị hẹp ĐM cảnh trong. Tình trạng huyết khối ĐM cảnh đoạn
ngoài sọ và ĐM sống có thể là nguồn gây thuyên tắc mạch cụt ( stump emboli).
Đây là yếu tố gây rối loạn huyết động có thể dẫn đến tổn thương thiếu máu não47
và TKĐ có thể giúp phòng tránh NMN trong những trường hợp này. Các trường
hợp xơ vữa ĐM chủ đã được Arenco và cs cho là yếu tố nguy cơ độc lập của
NMN48. BN bị đột quỵ có mảng xơ vữa ĐM chủ lớn hơn 3,9mm, đặc biệt nếu
mảng di động hoặc kèm huyết khối thì nên dùng TKĐ48. Chúng tôi ghi nhận TKĐ
không tạo kết quả tốt ởù nhóm bệnh mạch máu nhỏ.
Trong thời gian điều trị tại bệnh viện ghi nhận ở nhóm dùng TKĐ có 7 trường hợp
(10,93%) có biến chứng trong đó có 5 trường hợp xuất huyết trong và ngoài sọ
nhưng không có trường hợp nào tử vong trong nhóm có biến chứng này. Tỷ lệ của
chúng tôi không khác mấy khi so với tỷ lệ biến chứng của các tác giả khác ( 16,67
% theo Kay và cs18, 12,5% theo Kalafut và cs49 ). Không thấy khác nhau có ý
nghĩa về các biến chứng giữa hai nhóm dùng TKĐ và nhóm chứng (P=0,82) .

Trong khảo sát này, các đặc điểm cơ bản kể cả các yếu tố nguy cơ ( tăng huyết áp,
thuốc lá …) có phân bố đều ở cả hai nhóm. Vì các BN không biết mình thuộc
nhóm nghiên cứu nào, do sự chăm sóc trong và sau điều trị và việc ngừa đột quỵ
tái phát là giống nhau ở cả hai nhóm nên chỉ có hiệu quả điều trị với heparin
TLPTT là cách giải thích duy nhất cho các kết quả quan sát được. Chúng tôi ghi
nhận heparin TLPTT có hiệu quả rõ trên những BN bị thuyên tắc não có nguồn
gốc từ tim, bị bệnh lý xơ vữa –hẹp ĐM não lớn và bệnh lý xơ vữa cung ĐM chủ.
Các tác giả như Caplan 50, Donnan51 cũng cho rằng không nên dùng TKĐ cho tất
cả các trường hợp NMN mà chỉ nên dùng cho những BN bị NMN có tổn thương
ĐM lớn trong và ngoài sọ, thuyên tắc mạch não từ tim và bệnh lý huyết khối
xoang và tĩnh mạch não. Việc điều trị bằng heparin TLPTT có tính an toàn do
không làm tăng biến chứng chuyển dạng xuất huyết não và biến chứng khác18,20,
thậm chí an toàn ngay cả trên BN viêm tắc tĩnh mạch não có kèm xuất huyết 52.
Ngoài ra, những lợi ích khác của heparin TLPTT so với heparin chuẩn như việc sử
dụng đơn giản hơn vì dùng liều cố định ( một đến hai liều tiêm dưới da trong ngày
), có thể tiên đoán được đáp ứng KĐ ở liều cố định 53 và tỷ lệ thấp hơn của giảm
tiểu cầu.
KẾT LUẬN
Heparin TLPTT dùng trong điều trị các trường hợp NMN cấp trong vòng 48 giờ
sau khởi phát bệnh có tính an toàn và hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ tử vong và tỷ
lệ không tự chăm sóc và tăng tỷ lệ tự chăm sóc sau 6 tháng trên những BN có
thuyên tắc não từ tim, có tổn thương các động mạch lớn trong và ngoài sọ .
Cần thêm các nghiên cứu khác để làm rõ hơn nữa vai trò của heparin TLPTT
trong điều trị các thể đặc thù khác của NMN cấp: bóc tách ĐM não, huyết khối
tĩnh mạch– xoang tĩnh mạch não, tình trạng tăng đông máu…
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Kay R, Woo J, Kreel L, Wong HY, Teoh R, Nicholls MG. Stroke ubtypes
among Chinese living in Hong Kong:the Shatin Stroke Regi
try.Neurology1992;42:985-7.
2. Bonita R. Epidemiology of stroke. Lancet 1992; 339 : 342-4.

3. Kaste M. Current therapeutic options for brain ischemia. Neurology 1997;
49 (Suppl 4) : S56 – S59.
4. Barnett HJM,Eliasziw M,Meldrum HE.Drugs and urgery in the prevention
of ischemic troke.N Engl J Med 1995;332:238-48.
5. Sherman DG. Advances in stroke management. Neurology 1997; 49 ( suppl
4) : S1-S2.
6. Adams HP Jr, Biller J, Wasek P, et al. Use of antithrombotic drugs in the
treatment of acute ischemic stroke: a survey of neurologists in pratice in the
United States. Neurology 1989 Dec; 39: 1631-34.
7. Lê Văn Thành. Bệnh học thần kinh. Nhà xuất bản Y Học.TP Hồ chí
Minh.1990; trang 144.
8. Rothrock JF,Hart RG.Antithrombotic therapy in cerebrova cular diease. Ann
Intern Med 1991;115:885-95.
9. Biller J,Love BB,Gordon DE.Antithrombotic therapy for i chemic
cerebrovascular disease.Semin Neurol 1991;11:353-67.
10. Hull RD,Raskob GE,Pineo GF,et al.Subcutaneou low-molecular-weight
heparin compared with continuous intravenous heparin in the treatment of
proximal-vein thrombosis.N Engl J Med. 1992;326:975-82.
11. Leizorovicz A,Simonneau G,Decou u H,Boi el JP.Comparison of efficacy
and safety of low molecular weight heparinsand unfractionated heparin in
initial treatment of deep venous thrombosis:a meta-analysis.
BMJ.1994;309:299-304.
12. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J et al. Heparin-induced thrombocytopenia
in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated
heparin. N Engl J Med 1995;332:1330-5.
13. Nurmohamed MT. Low molecular weight heparin(oids) .Clinical
investigations and practical recommendations. Drugs 1997 May; 53(5): 736-51.
14. Handeland GF, Abildgaard U, Holm HA, Arnesen K-E. Dose adjusted
heparin treatment of deep venous thrombosis:a comparison of unfractionated
and low molecular weight heparin. Eur J Clin Pharmacol 1990;39: 107-112.

15. Valentine KA, Hull RD, Pineo GF. Low molecular weight heparin therapy
and mortality. Semin Thromb Hemost 1997; 23(2): 173-8.
16. Hirsh J,Levine MN.Low molecular weight heparin.Blood 1992;79:1-17.
17. Bloom JM. Low – molecular-weight heparin for the treatment of acute
ischemic stroke. N Engl J Med 1996; 334 : 1407
18. Kay R, Wang KS, et al. LMWH for the treatment of acute ischemic stroke. N
Engl. J Med .1995 Dec 14; 333(24):1588-93.
19. Albers GW, Easton JD, Sacco RL, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic
therapy for ischemic stroke. Chest. 1998;114:683S– 698S.
20. Bath PMW, Iddenden R, Bath FJ. Low-molecular-weight heparins and
heparinoids in acute ischemic stroke: a meta-analysis of randomized controlled
trials. Stroke. 2000;13:1770 –1778.
21. Bamford J,Sandercock P,Dennis M,Burn J,Warlow C.Classification and
natural history of clinically identfiable subtypes of cerebral infarction.
Lancet.1991;337:1521-6.
22. Scandinavian Stroke Study Group. Multicenter trial of hemodilution in
ischemic stroke: background and study protocol. Stroke 1985;16:885-890
23. Granger C, Dewis LS, Peters MC, Sherwood C, Barrett J. Stroke
rehabilitation: analysis of repeated Barthel index measures. Arch Phys Med
Rehabil 1979;60:14-17.
24. Cerebral Embolism Study Group. Immediate anticoagulation of embolic
stroke: a randomized trial. Stroke 1983; 14:668 –6761989; 321:501–507
25. The European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Optimal oral antico-
agulation therapy in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and recent
cerebral ischemia. N Engl J Med. 1995;333:5–10.
26. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of
antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five
randomized controlled trials. Arch Intern Med. 1994;154: 1449–1457.
27. Sherman DG, Hart RG. Thromboembolism and antithrombotic therapy in
cerebrovascular disease. J Ann Coll Cardiol 1986; 8:88B-97B

28. Lodder J, Krijne-Kubat B, van der Lugt PJ. Timing of autopsy-confirmed
hemorrhagic infarction with reference to cardioembolic stroke. Stroke 1988;
19:1482–1484
29. Sage JI. Stroke : The use and overuse of heparin in therapeutic trials. Arch
Neurol 1985; 42 : 315-17.
30. Turpie AG, Duke RJ, et al. A randomized controlled trial of intravenous
heparin for the prevention of stroke progression in acute partial thrombosis
stroke. Circulation 1985; 72:536.
31. Carter CJ, Kelton JG, et al. The relationship between the hemorrhagic and
antithrombotic properties of low – molecular-weight heparin in rabbits. Blood
1982 ; 59 : 1239-45
32. Meschia JF, Biller J. Manipulation of coagulation factors in acute
stroke.Drugs 1997; 54 Suppl 3: 71-81; dicussion 81-2.
33. Davis R, Faulds D. Nadroparin calcium. A review of its pharmacology and
clinical use in the prevention and treatment of thromboembolic disorders.
Drugs Aging 1997 Apr ; 10(4): 299- 322.
34. Nunnelee JD. Low molecular weight heparin. J Vasc Nurs 1997 Sept; 15 (3):
94-6.
35. Nurmohamed MT. Low molecular weight heparin(oids) .Clinical
investigations and practical recommendations. Drugs 1997 May; 53(5): 736-
51.
36. Samama MM, Desnoyers PC, Conard J, Bousser MG. Acute ischemic stroke
and heparin treatments. Thromb Haemost. 1997 Jul; 78(1): 173-9.
37. Jonas S, Sugimori M, Llinas R. Is low molecular weight heparin a
neuroprotectant ? Ann-N-Y-Acad-Sci .1997 Oct 15;825: 339-93.
38. from onset. Stroke 1992; 23:641– 645
39. Sacco RL, Foulkes MA, Mohr JP, et al. Determinants of early recurrence of
cerebral infarction: the Stroke Data Bank. Stroke .1989; 20:983–989
40. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators.
Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-

grade stenosis. N Engl J Med 1991; 325:445– 453
41. Cerebral Embolism Study Group. Immediate anticoagulation of embolic
stroke: a randomized trial. Stroke 1983; 14:668 –676.
42. Kwiecinski H, Pniewski J, Kaminska A, et al. A randomized trial of
fraxiparin in acute ischemic stroke. Cerebrovas Dis. 1995;5:234-8.
43. Heiss WD, Huber M, Fink GR, et al. Progeressive derangement of periinfarct
viable tissue in ischemic stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 1992;12:193-203
44. International Stroke Trial (IST): a randomized trial of aspirin, subcutaneous
heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischaemic stroke.
Lancet .1997;349:1569-81.
45. Lin HJ, Wolf PA, Kelley-Hayes M, et al. Stroke severity in atrial fibrillation:
the Framingham Study. Stroke. 1996;27:1760-1764.
46. The publications committee for the trial of ORG 10172 in acute stroke
treatment (TOAST) investigators. Low molecular weight heparinoid ORG
10172 (Danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke. JAMA.
1998;279:1265-72
47. Bendixen BH, Adams HP, Leira EC, et al. Responses to treatment with a low
molecular weight heparinoid or placebo among patients with acute ischemic
stroke secondary to large artery atherosclerosis. Neurology. 1998;50:A345.
48. Finklestein S, Kleinman GM, Cuneo R, Baringer JR. Delayed stroke
following carotid occlusion. Neurology .1980;30:84-88.
49. The French Study of Aortic Plaques in Stroke Group. Atherosclerotic disease
of the aortic arch as a risk factor for recurrent ischemic stroke. N Engl J Med
.1996;334:1216-21.
50. Kalafut MA, Gandhi R, Kidwell CS, et al. Safety and cost of low molecular
weight heparin as bridging anticoagulant therapy in subacute cerebral ischemia.
Stroke.2000;31:2563-2568.
51. Caplan LR. Resolved: Heparin may be useful in selected patients with brain
ischemia. Stroke. 2003;34:230-231.
52. Donnan GA, Davis SM. Heparin in stroke: not for most, but the controversy

lingers. Stroke. 2003;34:232-233.
53. De Bruijn SF , Stam J .Randomized , placebo-controlled trial of
anticoagulant treatment with low-molecular-weight heparin for cerebral sinus
thrombosis.Stroke 1999 ; 30 :484-8.
54. Valentine KA, Hull RD, Pineo GF. Low molecular weight heparin therapy
and mortality. Semin Thromb Hemost 1997; 23(2): 173-8.