Nghiên cứu tình trạng kháng aspirin ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao (tóm tắt)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG
108
QUÁCH HỮU TRUNG
NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG
ASPIRIN Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ
NGUY CƠ TIM MẠCH CAO
Chuyên ngành: Nội tim mạch
Mã số: 62720141
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - NĂM 2014
1
CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH
TẠI VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG
108
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS Vũ Điện Biên
2. TS Lý Tuấn Khải
Phản biện 1: ………………………………………………
Phản biện 2: ………………………………………………
Phản biện 3: ………………………………………………
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp
trường vào hồi: giờ ngày tháng năm
Có thể tìm hiểu luận án tại:
2
1. Thư viện Quốc Gia
2. Thư viện Viện NCKH Y Dược lâm sàng 108
3
MỘT SỐ CHỮ VIẾT TẮT
AA: Acid Arachidonic; ADP: Adenosin DiPhosphate; BĐMNB:
Bệnh động mạch ngoại biên; BMV: Bệnh mạch vành; CHO:

Cholesterol; ĐQNMN: Đột quỵ nhồi máu não; ĐTĐ: Đái tháo
đường; NCBMV: Nguy cơ bệnh mạch vành; NCTMC: Nguy cơ tim
mạch cao; NTTC: Ngưng tập tiểu cầu; RLLP: Rối loạn lipid; THA:
Tăng huyết áp; VB: Vòng bụng; YTNC: Yếu tố nguy cơ tim mạch.
ĐẶT VẤN ĐỀ
1. Tính cấp thiết của đề tài
Aspirin dùng liều thấp, dài ngày đã được chứng minh hiệu
quả trong dự phòng và điều trị biến cố tim mạch, đặc biệt trên đối
tượng có nguy cơ tim mạch cao. Với dự phòng tiên phát, phân tích
gộp cho thấy aspirin làm giảm 12% các biến cố mạch máu nghiêm
trọng nói chung (p<0,001), chủ yếu do giảm khoảng một phần năm
nhồi máu cơ tim không gây tử vong (p<0,001), làm giảm một phần
ba nguy cơ nhồi máu cơ tim ở nam giới (RR = 0,68; 95% CI = 0,59 -
0,79) và giảm 19% nguy cơ đột quỵ ở nữ giới (RR = 0,81; 95% CI =
0,67 - 0,97). Với dự phòng thứ phát, aspirin làm giảm nguy cơ mắc
biến cố tim mạch chính (nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tử vong do tim
mạch) 16,6% ở nam giới và 17,7% ở nữ giới.
Quan sát lâm sàng cho thấy hơn 20% bệnh nhân có nguy cơ
tim mạch cao gặp các biến cố tắc mạch nghiêm trọng do aspirin có
hiệu quả kém hoặc không hiệu quả (đánh giá bằng ngưng tập tiểu
cầu). Thuật ngữ “kháng aspirin” được chấp nhận như một cơ chế hợp
lý để giải thích sự tái diễn của các biến cố mạch máu. Kháng aspirin
được nghiên cứu rất nhiều trên thế giới với 1844 trích dẫn liên quan
trên dữ liệu PubMed tính đến 15 tháng 7 năm 2013. Phân tích gộp về
4
kháng aspirin đã cho thấy những đặc điểm nổi bật của giảm đáp ứng
với aspirin là giới nữ, tuổi cao và nồng độ hemoglobin máu thấp. Tỷ
lệ kháng aspirin là 5,2% đến 69% trên bệnh nhân động mạch vành ổn
định, 22.5% đến 83,3% trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp,
20% đến 74% trên bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành,

5% đến 60% trên bệnh nhân bệnh động mạch cảnh hoặc có tiền sử
đột quỵ, 9% đến 65% trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên.
Tái phát các biến cố tim mạch có liên quan đến kháng aspirin
(OR=2,1; 95%CI = 1,4 – 3,4; p < 0,001).
2. Ý nghĩa của đề tài
Kháng aspirin có tỷ lệ khá cao trong thực tế, liên quan đa
yếu tố và tương quan chặt với các biến cố tim mạch. Phát hiện tình
trạng kháng aspirin và các yếu tố liên quan có tầm quan trọng trong
việc phòng ngừa các biến cố tim mạch.
3. Mục tiêu nghiên cứu
1. Đánh giá tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có yếu tố nguy
cơ tim mạch cao được điều trị aspirin.
2. Đánh giá mối liên quan giữa kháng aspirin và một số yếu tố
lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch
cao được điều trị aspirin.
4. Cấu trúc luận án
Luận án gồm 122 trang (chưa kể phụ lục và tài liệu tham
khảo), gồm 4 chương: Đặt vấn đề: 02 trang, chương 1 - Tổng quan:
31 trang, chương 2 - Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 21
trang, chương 3 - Kết quả nghiên cứu: 33 trang, chương 4 - Bàn luận:
32 trang, Kết luận và kiến nghị: 03 trang. Luận án có 49 bảng, 26
biểu đồ, 03 hình, 145 tài liệu tham khảo trong đó có 29 tài liệu tiếng
Việt, 116 tài liệu tiếng Anh.
5
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Các yếu tố nguy cơ tim mạch (YTNC):
1.1.1. Các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể thay đổi được: tăng
huyết áp (THA), rối loạn lipid (RLLP), đái tháo đường (ĐTĐ), béo
phì, hút thuốc lá, hạn chế hoạt động thể lực, ăn uống không hợp lý.
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ tim mạch không thay đổi được: tuổi,

giới, tiền sử gia đình.
1.1.3. Nguy cơ tim mạch cao (NCTMC): bệnh mạch vành (BMV)
hoặc nguy cơ tương đương BMV: đột quỵ nhồi máu não (ĐQNMN),
bệnh động mạch ngoại biên (BĐMNB), ĐTĐ, nguy cơ mắc BMV 10
năm (NCBMV) lớn hơn 20% theo thang điểm nguy cơ Framingham.
1.2. Sử dụng aspirin và kháng aspirin trong lâm sàng
1.2.1. Dược lý học của aspirin: aspirin gắn vào gốc Serin vị trí 529
của men Cyclooxygenase-1 (COX-1) của tiểu cầu, do đó ức chế
không hồi phục COX-1 và ngăn không cho acid arachidonic chuyển
thành thromboxane A2 là chất làm co mạch mạnh và kích thích gây
ngưng tập tiểu cầu (NTTC).
1.2.2. Aspirin trong phòng ngừa và điều trị bệnh tim mạch
1.2.3. Các nghiên cứu về sử dụng aspirin trong bệnh tim mạch:
Phân tích gộp của Gasparian (2008), Baigent (2009), Butalia
(2011), Seshasai (2012) cho thấy trong phòng ngừa tiên phát, aspirin
làm giảm 12% các biến cố mạch máu nghiêm trọng, chủ yếu do giảm
khoảng một phần năm nhồi máu cơ tim không gây tử vong. Trong
phòng ngừa thứ phát, aspirin làm giảm biến cố mạch máu nghiêm
trọng nhiều hơn so với chứng (6,7% so với 8,2% mỗi năm,
p<0,0001), giảm khoảng một phần năm trong tổng số biến cố đột quỵ
(2,08% so với 2,54% mỗi năm, p =0.002) và giảm biến cố động
mạch vành (4,3% so với 5,3% mỗi năm, p <0,0001).
6
1.2.4. Kháng aspirin (aspirin resistance)
1.2.4.1. Đánh giá hoạt động của aspirin: đánh giá mức độ NTTC là
kỹ thuật được sử dụng phổ biến nhất để đánh giá chức năng tiểu cầu.
Dưới tác dụng của những chất gây NTTC (chất kích tập) như
Adenosin diphosphate (ADP), Arachidonic acid (AA), collagen,
thrombin, epinephrine , tiểu cầu được hoạt hóa dẫn đến sự thay đổi
màng tiểu cầu, bộc lộ ra những glycoprotein chức năng của màng

tiểu cầu tạo thuận lợi cho tiểu cầu ngưng tập với nhau. Phương pháp
quang học NTTC (Light Transmission Aggregometry - LTA) phát
triển bởi Born (1962) được coi là tiêu chuẩn vàng đánh giá NTTC.
1.2.4.2. Định nghĩa kháng aspirin: kháng aspirin trong lâm sàng
được định nghĩa khi aspirin không có khả năng ngăn ngừa biến cố
gây tắc mạch do huyết khối trên những bệnh nhân vữa xơ động
mạch đang điều trị với aspirin.
1.2.4.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán kháng aspirin: tiêu chuẩn được sử
dụng phổ biến nhất trong các nghiên cứu về kháng aspirin bằng
phương pháp quang học do Gum và cộng sự đề nghị bao gồm: kháng
aspirin khi có đủ hai tiêu chuẩn 0,5 mg/ml Acid Arachidonic (AA)
gây ngưng tập tiểu cầu ≥20% và 10 µM/l Adenosin DiPhosphat
(ADP) gây ngưng tập tiểu cầu ≥70%.
1.2.4.4. Cơ chế kháng aspirin: các yếu tố làm tiểu cầu đáp ứng kém
với aspirin gồm yếu tố sinh học, di truyền, lâm sàng, các yếu tố khác.
1.3. Tình hình nghiên cứu về kháng aspirin
1.3.1. Tình hình nghiên cứu nước ngoài: phân tích gộp của Wong
(2004), Lordkipanidze (2006), Hovens (2007), Pusch (2008),
Kasotakis (2009), Canivano (2010), Kasmeridis (2013), Mijajlovic
(2013) cho thấy tỷ lệ kháng aspirin dao động từ 5,5% đến 60%. Tỷ lệ
kháng aspirin tổng hợp đã hiệu chỉnh bởi định nghĩa kháng aspirin,
7
cỡ mẫu và liều aspirin là 27,1% (29% với phương pháp PFA-100,
26,2% với phương pháp RPFA, 21,3% với phương pháp LTA, 22,9%
trên bệnh nhân BMV, 32,1% trên bệnh nhân đột quỵ, 26,3% trên các
bệnh nhân khác, 35,6% với liều aspirin ≤100 mg/ngày, 28,2% với
liều aspirin 101-299 mg/ngày, 18,6% với liều aspirin ≥300 mg/ngày,
25,8% với liều aspirin không xác định). Biến thiên do khác nhau về
bệnh nhân, về liều aspirin và về các phương pháp xác định kháng
aspirin. Hiện nay vẫn chưa có đủ bằng chứng cho việc thống nhất

một phương pháp để xác định kháng aspirin trong thực tế.
1.3.2. Tình hình nghiên cứu trong nước: nghiên cứu của Trương
Quang Việt (2004) về NTTC ở người cao tuổi THA, Nguyễn Thị Nữ
(2005) về NTTC với ADP trên bệnh nhân THA có rối loạn lipid máu,
Đào Thị Hồng Nga (2007) về NTTC với ADP và collagen ở bệnh
nhân có rối loạn chuyển hóa lipid và của Bùi Mạnh Hùng (2008) về
NTTC với ADP ở bệnh nhân đột quỵ cho thấy: NTTC tăng ở bệnh
nhân THA tỷ lệ thuận với mức độ tổn thương cơ quan đích, tăng ở
bệnh nhân đột quỵ, tăng ở bệnh nhân cao tuổi, có mối liên quan
thuận giữa tăng NTTC với cholesterol (CHO) và LDL-C.
Nghiên cứu của Lê Tùng Lam (2011) và Trương Thị Minh
Nguyệt (2011) về NTTC trên bệnh nhân BMV cho thấy: NTTC tăng
có ý nghĩa ở bệnh nhân BMV so với nhóm chứng, độ NTTC có
tương quan đồng biến với nồng độ fibrinogen huyết tương.
Nghiên cứu của Nguyễn Thanh Bình (2009), Đỗ Quang Huân
và Hồ Tấn Thịnh (2013) về kháng aspirin trên bệnh nhân BMV cho
thấy: tỷ lệ kháng aspirin từ 21,3% đến 53,8% tùy vào phương pháp
đánh giá kháng aspirin, kháng aspirin có liên quan với bệnh thận
mạn, béo phì, nhồi máu cơ tim có ST chênh lên và bệnh cơ tim thiếu
máu cục bộ.
8
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu: 380 bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
1. Bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao: Bệnh mạch vành.
Nguy cơ tương đương bệnh mạch vành (hẹp động mạch cảnh có triệu
chứng - cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ nhồi máu não.
Bệnh động mạch ngoại biên. Đái tháo đường. Nguy cơ 10 năm mắc
bệnh động mạch vành >20% tính theo thang điểm Framingham).
2. Đang điều trị aspirin với liều 100mg, uống 01 lần/ngày

sau ăn sáng, thời gian dùng tối thiểu 07 ngày. Thuốc dạng viên nén
hàm lượng 100mg, đóng vỉ 10 viên, sản xuất bởi Công ty
TRAPHACO (Việt Nam), do khoa Dược cung cấp.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân điều trị liều aspirin lớn hơn
hoặc nhỏ hơn 100mg/ngày. Số lần dùng trên 01 lần/ngày. Đã sử dụng
các thuốc giảm đau chống viêm không steroid trong vòng 7 ngày
trước. Đã sử dụng các chế phẩm của heparin trong vòng 24 giờ trước
lúc nghiên cứu. Tiền sử bệnh nhân hoặc gia đình có rối loạn đông
cầm máu. Tiểu cầu <150 000/µl hoặc >450 000/µl. Hemoglobin
<8g/dL. Huyết tương đục khi xét nghiệm NTTC. Phẫu thuật lớn
trong vòng 7 ngày trước khi nghiên cứu. Bệnh nhân trong tình trạng
nội, ngoại khoa nặng hoặc cấp cứu. Bệnh nhân không hợp tác được.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, mô tả cắt ngang.
2.2.1.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu: Viện tim mạch, Bệnh
viện Trung ương Quân đội 108 trong thời gian: 08/2010 – 04/2012.
2.2.1.2. Cách lấy mẫu: mẫu thuận tiện, bao gồm tất cả các bệnh
nhân có nguy cơ tim mạch cao, đang điều trị aspirin, đáp ứng tiêu
chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ trong thời gian nghiên cứu.
9
2.2.2. Các bước tiến hành: lập bệnh án nghiên cứu. Xét nghiệm
ngưng tập tiểu cầu đánh giá kháng aspirin. Đánh giá liên quan.
2.2.3. Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu
- Cách tính tuổi và phân loại lớp tuổi, nghiện rượu, hút thuốc
lá, thừa cân và béo phì: tiêu chuẩn WHO.
- Nhồi máu cơ tim: tiêu chuẩn của AHA/ACC 2008.
- Bệnh động mạch ngoại biên: phân loại Fontaine-Rutherford.
- Đái tháo đường: tiêu chuẩn 2010 của ADA.
- Đột quỵ: tiêu chuẩn ESO 2008 (tổ chức đột quỵ châu Âu).
- Thang điểm nguy cơ Framingham theo NCEP-ATPIII.

Không tính điểm khi đã có bệnh tim mạch vữa xơ xác định trên lâm
sàng (BMV, ĐQNMN, BĐMNB) hoặc ĐTĐ. Bệnh nhân có nguy cơ
bệnh mạch vành 10 năm lớn hơn 20% được đưa vào nghiên cứu.
- Đánh giá rối loạn lipid máu theo NCEP-ATPIII.
- Tăng huyết áp: phân độ JNC-VII.
- Suy tim: tiêu chuẩn Framingham, phân độ theo NYHA.
2.2.4. Quy trình tiến hành kỹ thuật đo độ ngưng tập tiểu cầu:
phương pháp đo độ ngưng tập tiểu cầu bằng quang học (LTA).
2.2.4.1. Chuẩn bị bệnh nhân: mỗi bệnh nhân lấy 6,5 ml máu lúc đói
buổi sáng chia vào 02 ống nghiệm, ống nghiệm chứa 2 ml máu để
làm xét nghiệm tổng phân tích máu, ống nghiệm chứa 4,5 ml máu để
làm xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu với 2 chất kích tập ADP và AA.
2.2.4.2. Phương tiện kỹ thuật: mẫu máu được ly tâm bằng máy
KUBOTA 2010 của hãng KOBUTA, Nhật Bản. Đếm số lượng tiểu
cầu thực hiện trên máy phân tích tế bào máu tự động CD 1700 của
hãng Abbott, Mỹ. Đo độ ngưng tập tiểu cầu trên máy đo ngưng tập
tiểu cầu Chrono - Log CA - 560 của Mỹ (máy có thể đo đồng thời 4
kênh với 4 chất kích tập khác nhau).
10
2.2.4.3. Lấy mẫu máu và chuẩn bị mẫu xét nghiệm: xét nghiệm
sau khi lấy máu trong vòng 3 giờ. Máu để đếm số lượng tiểu cầu
chống đông bằng EDTA (Ethylene Diamin Tetraacetic Acid) với tỷ lệ
1 mg EDTA cho 1 mL máu. Máu làm ngưng tập tiểu cầu và các xét
nghiệm đông máu chống đông bằng natri citrat 3,8% với tỷ lệ 9 thể
tích máu/1thể tích natri citrat 3,8% trong ống nhựa. Huyết tương giầu
tiểu cầu được chuẩn bị từ mẫu máu chống đông bằng natri citrat
3,8% bằng ly tâm với một lực ly tâm thấp (100 vòng trong 15 phút
hoặc 150 vòng trong 5 phút). Huyết tương nghèo tiểu cầu cũng được
chuẩn bị từ mẫu máu chống đông bằng natri citrat 3,8% nhưng ly
tâm với một lực ly tâm cao 2000 vòng trong 10 phút.

2.2.4.4. Kỹ thuật xét nghiệm: một chùm tia ánh sáng đỏ chiếu qua
một ống chứa huyết tương giầu tiểu cầu và một chùm tia khác chiếu
qua một ống chứa huyết tương nghèo tiểu cầu. Khi đo, sử dụng một
mẫu huyết tương giầu tiểu cầu của mẫu máu cần đo để thiết lập điểm
chuẩn ở đó ánh sáng bị cản hoàn toàn và độ dẫn truyền ánh sáng là
0%. Đồng thời sử dụng huyết tương nghèo tiểu cầu của cùng mẫu
máu để thiết lập điểm chuẩn ở đó ánh sáng đi qua hoàn toàn và độ
dẫn truyền ánh sáng là 100%. Khi cho chất kích tập vào huyết tương
giầu tiểu cầu sẽ xẩy ra hiện tượng các tiểu cầu ngưng tập với nhau
tạo thành đám vì vậy độ dẫn truyền ánh sáng sẽ tăng lên. Độ dẫn
truyền ánh sáng phản ánh mức độ ngưng tập tiểu cầu. Kết quả được
thể hiện bằng phần trăm độ dẫn truyền ánh sáng của huyết tương
giầu tiểu cầu trong đó tiểu cầu đã ngưng tập tối đa.
2.2.4.5. Tiêu chuẩn đánh giá kháng aspirin: kháng aspirin khi có
đủ hai tiêu chuẩn: 0,5 mg/ml Acid Arachidonic gây ngưng tập tiểu
cầu ≥20% và 10 µM/l ADP gây ngưng tập tiểu cầu ≥70%.
2.3. Xử lý số liệu: phần mềm PASW statistics (SPSS statistics) 18.0.
11
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
Bảng 3.2. Đặc điểm đối tượng có nguy cơ tim mạch cao theo giới
Nguy cơ tim mạch cao
(n = 380)
Nam
(n=266)
Nữ
(n=114)
p
n % n %
BMV đơn thuần (n = 106) 77 28,9 29 25,4 >0,05

BĐMNB đơn thuần (n = 8) 5 1,9 3 2,6 >0,05
ĐQNMN đơn thuần (n = 31) 29 10,9 2 1,8 <0,05
ĐTĐ đơn thuần (n = 60) 37 13,9 23 20,2 >0,05
NCBMV >20% (n = 109) 72 27,1 37 32,5 >0,05
NCTMC kết hợp (n = 66)
(BMV,BĐMNB,ĐQNMN,ĐTĐ)
46 17,3 20 17,5 >0,05
Tỷ lệ ĐQNMN ở nam nhiều hơn ở nữ với p <0,05.
Bảng 3.4. Đặc điểm yếu tố nguy cơ của đối tượng nghiên cứu
Yếu tố nguy cơ Nam (n=266) Nữ (n=114) p
n (%) n (%)
THA (n = 290) 200 75,2 90 78,9 >0,05
BMI ≥23 kg/
m2
(n = 219) 163 61,3 56 49,1 <0,05
Vòng bụng tăng (n = 189) 85 32,0 104 91,2 <0,05
WHR tăng (n = 218) 108 40,6 110 96,5 <0,05
LDL-C ≥2,6 (n = 220) 149 56,0 71 62,3 >0,05
Cholesterol ≥5,2 (n = 142) 89 33,5 53 46,5 <0,05
HDL-C ≤1,0 (n = 203) 135 50,8 68 59,6 >0,05
Triglycerid ≥2,3 (n = 356) 247 92,9 109 95,6 >0,05
Hút thuốc lá (n = 25) 25 9,4 0 0
Tỷ lệ BMI ≥23 cao hơn ở nam; VB, WHR, CHO tăng cao hơn ở nữ.
12
Bảng 3.5. Đặc điểm số lượng các yếu tố nguy cơ chuyển hóa
Số lượng các yếu tố nguy cơ chuyển hóa
(ĐTĐ, THA, BMI ≥23 kg/m
2
, LDL-C ≥2,6 mmol/l)
Đặc điểm

n %
0 YTNC 10 2,6
1 YTNC 82 21,6
2 YTNC 158 41,6
3 YTNC 98 25,8
4 YTNC 32 8,4
Bệnh nhân có 2 YTNC về chuyển hóa chiếm tỷ lệ cao nhất.
Bảng 3.8. Đặc điểm các thuốc sử dụng trên đối tượng nghiên cứu
Thuốc điều trị
Kháng aspirin
(n=153)
Không
kháng
(n=227)
p
n % n %
Chẹn β giao cảm (n = 45) 16 10,5 29 12,8 >0,05
Chẹn canxi (n = 99) 38 24,8 61 26,9 >0,05
ỨC men chuyển (n=244) 95 62,1 149 65,6 >0,05
Ức chế ATII (n = 45) 17 11,1 28 12,3 >0,05
Nitrat (n = 111) 46 30,1 65 28,6 >0,05
Lợi tiểu (n = 135) 53 34,6 82 36,1 >0,05
Clopidogrel (n = 86) 29 19,0 57 25,1 >0,05
Statin (n = 221) 81 52,9 140 61,7 >0,05
Ức chế proton (n=105) 44 28,8 61 26,9 >0,05
Không có liên quan giữa kháng aspirin với các thuốc điều trị
(clopidogrel, thuốc ức chế bơm proton, nhóm statin ).
3.2. Tỷ lệ kháng aspirin
13
3.2.1. Tỷ lệ kháng aspirin: trên đối tượng nghiên cứu là 40,3%

(153/380), nam giới 39,8% (106/266), nữ giới 41,2% (47/114).
3.2.2. Phân bố kháng aspirin
Bảng 3.16. Tỷ lệ kháng aspirin ở đối tượng nghiên cứu
Nguy cơ tim mạch cao
Kháng aspirin
n %
BMV đơn thuần (n = 106) 35 33,0
Nguy cơ
tương đương
bệnh mạch
vành
BĐMNB đơn thuần (n = 8) 4 50,0
ĐQNMN đơn thuần (n = 31) 14 45,2
ĐTĐ đơn thuần (n = 60) 32 53,3
NCBMV >20% (n = 109) 55 50,5
Bệnh nhân ĐTĐ có tỷ lệ kháng aspirin cao nhất (53,3%).
Bảng 3.17. Tỷ lệ kháng aspirin theo các yếu tố nguy cơ tim mạch
Yếu tố nguy cơ (n = 380)
Kháng aspirin
n %
THA (n = 290) 114 39,3
BMI ≥23 kg/
m2
(n = 219) 95 43,4
WHR tăng (n = 218) 142 65,1
Vòng bụng tăng (n = 189) 129 68,3
LDL-C ≥2,6 mmol/l (n = 160) 60 37,5
Cholesterol ≥5,2 mmol/l (n = 142) 49 34,5
HDL-C ≤1,0 mmol/l (n = 203) 81 39,9
Triglycerid ≥2,3 mmol/l (n = 356) 147 41,3

Hút thuốc lá (n = 25) 8 32,0
Nghiện rượu (n = 18) 4 22,2
Tỷ lệ kháng aspirin: cao nhất khi VB tăng, WHR tăng. Tăng
theo số lượng các YTNC (0YTNC 20%, 1YTNC 37,8%, 2YTNC
14
41,1%, trên 3YTNC 42,3%. Tăng theo độ suy tim: tỷ lệ chung
(31,5%), độ I (17,6%), độ II (26,9%), độ III (38,7%), độ IV (41,6%).
15
Bảng 3.21. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có nguy cơ 10
năm bệnh mạch vành lớn hơn 20%
NCBMV >20% (n = 109)
Kháng aspirin
n %
NCBMV = 22% (n = 14) 4 28,6
NCBMV = 25% (n = 20) 6 30,0
NCBMV = 27% (n = 13) 7 53,8
NCBMV ≥ 30% (n = 62) 38 61,3
Tỷ lệ kháng aspirin tăng theo mức độ nguy cơ 10 năm BMV.
3.3. Mối liên quan giữa kháng aspirin và các yếu tố
3.3.1. Kháng aspirin liên quan với giới:
Tỷ lệ bệnh nhân kháng aspirin có ĐTĐ ở nữ cao hơn nam (p
<0,05). Tỷ lệ bệnh nhân kháng aspirin trong nhóm tuổi 50 – 59 tuổi ở
nam thấp hơn ở nữ có ý nghĩa thống kê.
Tương quan giữa NTTC (ADP với vòng bụng, WHR, tuổi và
TG) (AA với BMI, WHR và tuổi) ở nam giới với OR có ý nghĩa
thống kê. Trên nữ giới tương quan không có ý nghĩa thống kê.
3.3.2. Kháng aspirin liên quan với tuổi
Bảng 3.26. Tương quan kháng aspirin với tuổi ≥70
Đặc điểm
(n = 380)

Kháng aspirin
OR 95%CI
Có
(n = 153)
Không
(n = 227)
Tuổi ≥70
Có
(n=165)
77 (46,7%)
88
(53,3%) 1,600 1,057-2,422
Không
(n=215)
76 (35,3%)
139
(64,7%)
Nguy cơ kháng aspirin tăng khi tuổi ≥70 (OR = 1,6).
16
3.3.3. Kháng aspirin liên quan đến lâm sàng và yếu tố nguy cơ
Bảng 3.27. Kháng aspirin liên quan đến đặc điểm nguy cơ cao
Nguy cơ tim mạch cao
Kháng aspirin
p
Có (n=153) Không (n=227)
n % n %
BMV (n = 106) 35 22,9 71 31,3 >0,05
ĐQNMN (n = 31) 14 9,2 17 7,5 >0,05
BĐMNB (n = 8) 4 2,6 4 1,8 >0,05
ĐTĐ (n = 60) 32 20,9 28 12,3 <0,05

NCBMV >20% (n=109) 55 35,9 54 23,8 <0,05
Tỷ lệ ĐTĐ, nguy cơ 10 năm BMV >20% khác biệt p <0,05.
3.3.4. Kháng aspirin liên quan với các chỉ số nhân trắc
3.3.4.1. Kháng aspirin liên quan đến BMI: NTTC với ADP khác
biệt giữa các mức BMI (p<0,01), giữa BMI 18,5-22,9 kg/m
2
và BMI
23-24,9 kg/m
2
(p <0,05). NTTC với AA có p<0,05 khi so sánh giữa
nhóm BMI <18,5kg/m
2
với nhóm BMI =18,5 - 22,9kg/m
2
, nhóm
BMI =18,5 - 22,9kg/m
2
với nhóm BMI = 23 - 24,9 kg/m
2
.
3.3.4.2. Kháng aspirin liên quan với số đo vòng bụng
(VB), chỉ số vòng bụng trên vòng mông (WHR):.
Bảng 3.33. Tương quan tuyến tính giữa độ NTTC (AA, ADP) với VB và
WHR
Đại lượng1 Đại lượng 2 r r
2
p
Vòng bụng
(cm)
NTTC với AA (%) 0,529 0,280 <0,01

NTTC với ADP (%) 0,375 0,140 <0,01
WHR
NTTC với AA (%) 0,406 0,165 <0,01
NTTC với ADP (%) 0,319 0,102 <0,01
17
Nguy cơ kháng aspirin tăng khi vòng bụng tăng có
OR=14,960 (8,331 – 25,320). Nguy cơ kháng aspirin tăng khi WHR
tăng có OR=25,648 (13,092 – 50,249).
Độ NTTC với AA có tương quan tuyến tính thuận mức độ
khá chặt với số đo vòng bụng (r =0,529, p<0,01), mức độ trung bình
với WHR (r =0,406, p <0,01). Độ NTTC với ADP có tương quan
tuyến tính thuận mức độ trung bình với vòng bụng (r =0,375,
p<0,01) và WHR (r =0,319, p<0,01).
3.3.5. Kháng aspirin liên quan với thời gian điều trị aspirin và
mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành
Bảng 3.34. Độ NTTC tương quan tuyến tính với thời gian điều trị aspirin
và nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành
Đại lượng 1 Đại lượng 2 r r
2
p
Thời gian dùng
aspirin (tháng)
AA(%) 0,460 0,211 <0,05
ADP(%) 0,281 0,079 <0,05
Nguy cơ 10 năm
BMV (%)
AA(%) 0,369 0,136 <0,01
ADP(%) 0,545 0,297 <0,01
Độ NTTC với AA có tương quan tuyến tính thuận mức độ
trung bình (r =0,460, p<0,05) với thời gian điều trị aspirin và mức độ

nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành (r =0,369, p<0,01).
Độ ngưng tập tiểu cầu với ADP có tương quan tuyến tính
thuận mức độ thấp (r =0,281, p<0,05) với thời gian điều trị aspirin và
tương quan tuyến tính thuận mức độ khá chặt (r =0,545, p<0,01) với
phần trăm nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành.
3.3.6. Kháng aspirin liên quan với đặc điểm cận lâm sàng các xét
nghiệm máu: nồng độ LDL-C máu trung bình ở bệnh nhân kháng
aspirin tăng hơn so với bệnh nhân không kháng aspirin (p <0,05).
18
3.3.7. Kháng aspirin liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận
lâm sàng qua phân tích hồi quy logistic đa biến
Bảng 3.36. Tương quan kháng aspirin và các thông số
Biến số OR 95%CI p
Vòng bụng 3,533 1,663 – 7,506 <0,01
Thời gian điều trị aspirin 3,237 1,553 – 6,748 <0,01
Có tương quan kháng aspirin với VB, thời gian điều trị aspirin.
Bảng 3.37. Tương quan ADP ≥70% và các thông số
Biến số OR 95%CI p
Vòng bụng 1,781 1,198 – 2,648 <0,01
Tuổi 1,087 1,009 - 1,184 <0,05
Thời gian điều trị aspirin 1,969 1,148 – 3,375 <0,05
Nguy cơ 10 năm BMV 2,106 1,434 – 3,094 <0,01
Có tương quan ADP ≥70% và số đo vòng bụng, tuổi, thời
gian điều trị aspirin, mức độ nguy cơ 10 năm BMV.
Bảng 3.38. Tương quan AA ≥20% và các thông số
Biến số OR 95%CI p
Vòng bụng 1,804 1,279 – 2,546 <0,01
Thời gian điều trị aspirin 2,105 1,293 – 3,426 <0,01
Nguy cơ 10 năm BMV 1,466 1,093 - 1,965 <0,05
Tương quan có ý nghĩa thống kê giữa NTTC với AA ≥20%

và số đo vòng bụng, thời gian điều trị aspirin, nguy cơ 10 năm BMV.
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu: tỷ lệ ĐQNMN ở
nam cao hơn ở nữ có ý nghĩa (bảng 3.2). Mức độ nguy cơ 10 năm
BMV trung bình ở nam cao hơn ở nữ. Tương đương nghiên cứu của
19
Trương Thanh Sơn, Nguyễn Văn Trí và Trương Thanh Bình (13,53 ±
9,87% ở nam và 5,65 ± 6,84% ở nữ với p <0,0001), nghiên cứu của
Trần Văn Huy (2004) 16,61% so với 6,52%, nghiên cứu của Nguyễn
Ngọc Phương Thư và Nguyễn Thanh Hiền năm 2010.
Phân bố về số lượng các YTNC chuyển hóa (bảng 3.5) cao
hơn so với kết quả nghiên cứu của Nguyễn Hồng Huệ và Nguyễn
Đức Công do đối tượng nghiên cứu của chúng tôi đã có nguy cơ tim
mạch cao còn đối tượng của nghiên cứu này là bệnh nhân của phòng
khám đa khoa với tiêu chuẩn loại trừ là đã có bệnh mạch vành.
Nghiên cứu các YTNC tim mạch của Nguyen.Q.N ở Việt
nam thấy tỷ lệ đối tượng có ít nhất 2/4 YTNC chuyển hóa (THA,
ĐTĐ, RLLP máu, béo phì) là 28% ở nữ và 32% ở nam, có ít nhất 2/5
YTNC hành vi (hút thuốc lá, uống rượu quá mức, chế độ ăn uống
không lành mạnh, hạn chế hoạt động thể lực và căng thẳng tinh thần)
là 27% ở nữ và 62% ở nam, có ít nhất 4/9 YTNC nêu trên là 13% ở
nữ và 34% ở nam. Thấp hơn kết quả của chúng tôi do đối tượng
nghiên cứu trong cộng đồng bao gồm cả người khỏe mạnh.
4.2. Tỷ lệ kháng aspirin
4.2.1. Tỷ lệ kháng aspirin: tỷ lệ kháng aspirin trên toàn bộ đối
tượng nghiên cứu là 40,3% (nam giới là 39,8% và nữ giới là 41,2%).
Trên người lớn khỏe mạnh, nghiên cứu của Pappas năm
1994 kết luận rằng phản ứng của tiểu cầu với aspirin thay đổi đến
mức mà một tỷ lệ lớn dân số có thể không đáp ứng và biến đổi này
có thể là bản năng của tiểu cầu và hoặc môi trường máu của họ. Năm

2009, Akay thấy tỷ lệ kháng aspirin là 27,5%. Năm 2011, Sagdilec
thấy tỷ lệ kháng aspirin là 7,7%. Năm 2009, phân tích tổng hợp của
Kasotakis cho thấy tỷ lệ kháng aspirin dao động từ 0,4% đến 70%
khi sử dụng phương pháp LTA, 1% đến 56% khi sử dụng phương
20
pháp PFA-100, 7% đến 27% khi sử dụng phương pháp RPFA. Kết
quả cho thấy kháng aspirin liên quan đến đa yếu tố nên vẫn xảy ra
trên người bình thường khỏe mạnh. Tỷ lệ kháng aspirin ở các nghiên
cứu trên thế giới rất khác nhau tùy thuộc vào đối tượng nghiên cứu,
phương pháp đánh giá kháng aspirin. Tỷ lệ kháng aspirin dao động
từ 0,4% đến 83,3% theo các nghiên cứu phân tích gộp. Nếu chọn
định nghĩa kháng aspirin là tái phát các biến cố tim mạch trên bệnh
nhân đang điều trị bằng aspirin thì tỷ lệ này dao động trong khoảng
5-45% và nếu kháng aspirin là xét nghiệm độ ngưng tập tiểu cầu vẫn
cao mặc dù dùng aspirin thì tỷ lệ này dao động trong khoảng 5-60%.
4.2.2. Phân bố kháng aspirin: tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân
ĐTĐ chiếm tỷ lệ cao nhất (53,3%) (bảng 3.16). Trên các nhóm có
nguy cơ tim mạch, tỷ lệ kháng aspirin cao nhất là 68,3% và 65,1% ở
bệnh nhân có tăng số đo vòng bụng và tăng WHR (bảng 3.17). Tỷ lệ
kháng aspirin thấp nhất ở bệnh nhân BMV (33%) và bệnh nhân suy
tim (31,5%). Nghiên cứu của chúng tôi cho kết quả tương tự phân
tích tổng hợp năm 2010 của Canivano thấy tỷ lệ kháng aspirin thấp
hơn ở bệnh nhân bệnh mạch vành và suy tim.
Trên bệnh nhân BMV, tỷ lệ kháng aspirin trong nghiên cứu
của chúng tôi cao hơn trong nghiên cứu của Tantry năm 2005 (0,4%),
Zhang năm 2005 (26,2%), Lev năm 2006 (2,7%), Đỗ Quang Huân và
Hồ Tấn Thịnh năm 2013 (21,3%), Liu năm 2013 (9,3%) và nghiên
cứu của Li năm 2013 (9,8%). Thấp hơn trong nghiên cứu của Stejkal
năm 2004 (45%), Wenaweser năm 2005 (48%), Stejskal năm 2006
(55%) và Nguyễn Thanh Bình năm 2009 (53,8%).

Trên bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não, tỷ lệ kháng aspirin
trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn của Grotemeyer năm 1991
21
và 1993 (36% và 33,3%), Helgason năm 1994 (22,5%), Berrouschot
năm 2006 (11,3%) và của Yi năm 2013 (20,4%).
Trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên, tỷ lệ kháng
aspirin trong nghiên cứu của chúng tôi tương đương trong nghiên
cứu của Mueller năm 1997 (52%).
Trên bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tim mạch, tỷ lệ kháng
aspirin trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn trong nghiên cứu của
Gum năm 2001 và 2003 (5,5% và 5,2%), Friend năm 2003 (25%),
Dussaillant năm 2005 (11,1%), Shen năm 2009 (21%), Liu năm 2008
(17,6%) và của Xu năm 2012 (31%).
4.3. Mối liên quan giữa kháng aspirin và các yếu tố lâm sàng,
cận lâm sàng
4.3.1. Kháng aspirin liên quan đến giới: tỷ lệ bệnh nhân kháng
aspirin có ĐTĐ ở nữ cao hơn ở nam có ý nghĩa thống kê. Các nghiên
cứu của Gum năm 2003, Lee năm 2005, Shen 2009, Yi năm 2013, Li
năm 2013 đều có tăng tỷ lệ nữ trên đối tượng kháng aspirin giống
như trong nghiên cứu của chúng tôi. Sự khác biệt chỉ xảy ra khi tính
cả kháng aspirin một phần do đối tượng nghiên cứu khác nhau.
Các mạch máu lão hóa nhanh hơn ở nam nhiều hơn ở nữ.
Kết quả là, phụ nữ trong độ tuổi dưới 50 tuổi đã được chứng minh
mức độ vữa xơ động mạch thấp hơn đáng kể so với đàn ông cùng
tuổi. Chỉ có một trong bảy phụ nữ trong độ tuổi giữa 45 và 64 có dấu
hiệu của bệnh mạch vành. Sau 65 tuổi tần số tăng lên một phần ba.
Các quan sát dịch tễ trước khi phụ nữ mãn kinh thấy tỷ lệ bệnh mạch
vành ít hơn nhiều so với nam giới đã dẫn đến kết luận rằng các hóc
môn giới tính nữ, estrogen, có tác dụng bảo vệ hệ thống tim mạch.
Điều này một phần được giải thích bởi tác dụng của estrogen trên

lipoprotein, vì chúng làm tăng HDL-Cl và giảm LDL-C và Lp(a),
22
quá trình oxy hóa LDL-C, fibrinogen và homocystein. Hóc môn giới
tính có thể có tác động trực tiếp vào mạch máu vì sự tồn tại của thụ
thể nội tiết tố androgen và estrogen trên tế bào cơ trơn của các mạch
máu đã được chứng minh.
4.3.2. Kháng aspirin liên quan đến tuổi: tương tự với kết quả
nghiên cứu của Nguyễn Thị Nữ năm 2005 với ngưng tập tiểu cầu
tăng theo tuổi, của Hobikoglu năm 2005, của Lee năm 2005, của
Shen năm 2009, của Vaturi năm 2013 và phân tích gộp của Crescente
cho thấy kháng aspirin có tỷ lệ cao hơn ở nhóm lớn tuổi, 29% so với
đối tượng nhỏ tuổi hơn là 24%.
Nguy cơ phát triển bệnh mạch vành tăng lên theo độ tuổi cho
cả hai giới. Tuy nhiên, vữa xơ động mạch không bắt đầu đột ngột,
các dấu hiệu ban đầu của chứng vữa xơ động mạch vành có thể được
phát hiện ở giai đoạn rất sớm. Mặc dù tuổi là một yếu tố quan trọng,
xác suất mắc bệnh mạch vành thay đổi tùy theo sự hiện diện của các
yếu tố nguy cơ bổ sung. Ước tính rủi ro tốt nhất của cá nhân là xem
xét tuổi liên quan đến sự có mặt của các yếu tố nguy cơ khác.
4.3.3. Kháng aspirin liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và các
yếu tố nguy cơ: năm 2013, Li và cộng sự nghiên cứu trên 86 bệnh
nhân hội chứng mạch vành cấp người Trung Quốc thấy tỷ lệ ĐTĐ ở
nhóm kháng aspirin là 47,1%, ở nhóm không kháng aspirin là 15,9%,
p<0,05. Phân tích tổng hợp về kháng aspirin trên bệnh nhân ĐTĐ
của Simpson năm 2013 cho thấy tỷ lệ kháng aspirin dao động từ 3%
đến 59%. Bệnh nhân đái tháo đường có tỷ lệ kháng aspirin cao hơn
36% so với bệnh nhân không đái tháo đường.
4.3.4. Kháng aspirin liên quan đến các chỉ số nhân trắc: Thomson
năm 2009 nghiên cứu cho thấy bệnh nhân thừa cân có tăng lượng 11-
dehydrothromboxane B2 nước tiểu với ý nghĩa thống kê p =0,016.

23
Trong nghiên cứu của chúng tôi, ngưng tập tiểu cầu khác biệt
ở các mức BMI và tăng trên bệnh nhân béo phì. Độ ngưng tập tiểu
cầu với AA có liên quan tuyến tính thuận mức độ khá chặt với số đo
vòng bụng, mức độ trung bình với chỉ số vòng bụng trên vòng mông.
Độ ngưng tập tiểu cầu với ADP có liên quan tuyến tính mức độ trung
bình với số đo vòng bụng, mức độ trung bình với chỉ số vòng bụng
trên vòng mông. Nguy cơ kháng aspirin tăng ở bệnh nhân VB tăng
có OR=14,960 (8,331 – 25,320). Nguy cơ kháng aspirin tăng ở bệnh
nhân WHR tăng có OR=25,648 (13,092 – 50,249).
Béo phì trung tâm không phải là một yếu tố nguy cơ độc lập
nhưng có liên quan với bệnh ĐTĐ, THA và RLLP máu. Người béo
phì mức độ nặng, HDL-C thấp là một yếu tố nguy cơ độc lập cho
tăng insulin kết hợp với tăng đường huyết. Mô mỡ tích lũy vào hông
và bụng có hại bởi vì nó gây ra sự mất cân bằng nội tiết tố. Mô mỡ ở
người béo phì là cơ quan nội tiết lớn nhất trong cơ thể do tiết ra
nhiều loại hóc môn (quan trọng là leptin), dẫn đến sự đề kháng
insulin và sự xuất hiện của bệnh ĐTĐ týp 2. Trọng lượng tăng tỷ lệ
tương ứng với huyết áp và tất cả các hiệu ứng có hại của nó trên
thành của các mạch máu. Calo hấp thu quá nhiều, không tiêu hết
được lưu trữ trong cơ thể như là chất béo. Người ta tin rằng
cholesterol và axit béo trong máu có ảnh hưởng quan trọng vào sự
phát triển của mảng vữa xơ trong mạch máu.
4.3.5. Kháng aspirin liên quan với thời gian điều trị aspirin và
mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành: độ ngưng tập tiểu cầu
có tương quan tuyến tính thuận với thời gian điều trị aspirin và mức
độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành. Tương tự kết quả nghiên cứu
của Helgason năm 1994 có đến 32,7% bệnh nhân nhạy cảm với
aspirin ban đầu chuyển thành kháng aspirin không hoàn toàn sau 6
24

tháng theo dõi, của Pulcinelli năm 2004 thấy tác dụng ức chế ngưng
tập tiểu cầu của aspirin giảm dần sau thời gian 24 tháng (p <0,05) và
phân tích tổng hợp của Crescente năm 2008 với tỷ lệ kháng aspirin ở
đối tượng điều trị aspirin dài ngày là 32% (29% - 35%) cao hơn có ý
nghĩa thống kê so với tỷ lệ 25% (23% - 27%) ở đối tượng mới điều
trị aspirin (tối thiểu 7 ngày).
4.3.6. Kháng aspirin liên quan với đặc điểm cận lâm sàng các xét
nghiệm máu: nồng độ LDL-C máu trung bình ở bệnh nhân kháng
aspirin tăng hơn so với bệnh nhân không kháng aspirin (p <0,05).
Kết quả giống với nghiên cứu của Shen 2009, phân tích tổng hợp của
Lordkipanidze năm 2006 và Canivano năm 2010.
4.3.7. Kháng aspirin liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận
lâm sàng qua phân tích hồi quy logistic: các biến đưa vào khảo sát
bao gồm số đo vòng bụng, chỉ số khối cơ thể, tuổi, nồng độ LDL-C
máu, thời gian điều trị aspirin, phần trăm mức độ nguy cơ 10 năm
bệnh mạch vành. Kết quả cho thấy kháng aspirin có liên quan với số
đo vòng bụng và thời gian điều trị aspirin (bảng 3.36). Ngưng tập
tiểu cầu với ADP ≥70% có liên quan đến số đo vòng bụng, tuổi, thời
gian điều trị aspirin và phần trăm mức độ nguy cơ 10 năm bệnh
mạch vành (bảng 3.37). Ngưng tập tiểu cầu với AA ≥20% có liên
quan đến số đo vòng bụng, thời gian điều trị aspirin và phần trăm
mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành (bảng 3.38).
Năm 2008, Ferguson phân tích tổng hợp với kết quả kháng
aspirin có liên quan đến người cao tuổi. Nghiên cứu của Faraday
năm 2006 trong phòng ngừa tiên phát bằng aspirin cho thấy kháng
aspirin liên quan có ý nghĩa với các yếu tố nguy cơ tim mạch và
nguy cơ bệnh mạch vành dự đoán bằng thang điểm nguy cơ
Framingham. Năm 2008, phân tích tổng hợp của Crescente cho thấy
25