nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh hemophilia và hiệu quả sử dụng hemofil m trong điều trị hemophilia a





 ! "#
$%&'($)
&*+,'-$.
/.'($))
01234456407Nhi khoa
89:7;<=>?=@;
$AB(C.D
Người hướng dẫn khoa học:
(==EB
F?<@?
 

NGÔ THỊ HƯỜNG
 ! "#
$%&'($)
&*+,'-$.
/.'($))
01234456407Nhi khoa
89:7;<=>?=@;
$ABC.D
Người hướng dẫn khoa học:
(==EB
HÀ NỘI – 2012
$+G
Nhân dịp bản luận vãn ðýợc hoàn thành, với lòng kính trọng và biết õn
sâu sắc, tôi xin chân thành cảm õn:
Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau ðại học, trường Đại học Y Hà Nội

ðã giúp ðỡ và tạo mọi ðiều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và
hoàn thành luận vãn.
Tôi xin tỏ lòng biết õn sâu sắc ðến các thầy cô Bộ môn Nhi, trýờng Ðại
học Y Hà Nội ðã truyền ðạt cho tôi những kinh nghiệm quý báu trong suốt
quá trình học tập.
Với lòng kính trọng và biết õn sâu sắc tôi xin gửi lời cảm õn (=
HIJ4I34, ngýời thầy không chỉ đã trực tiếp hướng dẫn tôi trong quá
trình làm luận văn, mà còn luôn tận tình dạy dỗ, chỉ bảo, tạo mọi điều kiện tốt
nhất cho tôi trong suốt thời gian học tập và làm việc.
Tôi xin chân thành cảm õn =KL45MNOPQ=NR40ST456
ðã giúp ðỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể bác sỹ, điều dưỡng, nhân viên, các bạn
học viên khoa Huyết học lâm sàng và khoa Xét nghiệm huyết học Bệnh viện Nhi
Trung ương ðã nhiệt tình giúp ðỡ và tạo mọi ðiều kiện cho tôi học tập, làm việc
và hoàn thành luận vãn.
Tôi xin ðýợc gửi lời cảm õn các anh chị, các bạn nội trú ðã luôn giúp
ðỡ, chia sẻ những kinh nghiệm học tập, ðộng viên tôi trong suốt quá trình học
nội trú và hoàn thành luận vãn.
Tôi xin cảm ơn những bệnh nhân – những người không may mắn phải
mang trên mình gánh nặng bệnh tật, họ là nguồn động lực giúp tôi luôn tìm
3
tòi trong thực hành lâm sàng cũng như nghiên cứu khoa học vì phục vụ cho
lợi ích của bệnh nhân chính là mục đích cuối cùng của nghiên cứu này.
Cuối cùng với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất xin gửi lời cảm
ơn đến gia ðình và những ngýời thân yêu đã luôn ở bên tôi trong mọi hoàn
cảnh, ðộng viên, chia sẻ và giúp ðỡ tôi rất nhiều trong cuộc sống, trong quá
trình học tập và hoàn thành bản luận vãn. Gia đình sẽ mãi là chỗ dựa vững
chắc và nguồn động lực to lớn giúp tôi bước đi trên con đường sự nghiệp của
mình.
Hà Nội, ngày 8 tháng 11 năm 2012

5U0SKV45
4
$))
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Toàn bộ
số liệu, kết quả thu được trong luận văn này là trung thực và chưa từng được
công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Tôi xin chịu trách nhiệm về những số liệu mình đã đưa ra.
Hà Nội ngày 8 tháng 11 năm 2012
5KVIW6XW1Y4ZJ4
5U0SKV45
5
)[\

APTT Activated partial thromboplastin time
(thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa )
BN Bệnh nhân
BU Bethesda unit
BV Bệnh viện
CMV Cytomegalo virut
EBV Epstainbarr virut
FFP Fresh frozen plasma (huyết tương tươi đông lạnh)
FVIII/IX Factor VIII/IX (yếu tố VIII/IX)
HCV Hepatitis C virut
HIV Human immunodeficiency virus
HT Huyết tương
KT Kháng thể
NST Nhiễm sắc thể
6
!]/
Hemophilia là rối loạn đông máu huyết tương mang tính chất di truyền,

gây ra do thiếu hụt yếu tố kháng hemophilia. Thiếu yếu tố đông máu VIII gây
bệnh Hemophilia A, thiếu yếu tố IX (yếu tố Christmas) gây bệnh Hemophilia
B, thiếu yếu tố XI gây bệnh Hemophilia C (bệnh Rosenthal). Trong đó
Hemophilia A và B là bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể (NST) giới
tính X, hay gặp nhất trong các rối loạn yếu tố đông máu di truyền.
Hemophilia C là bệnh di truyền gen lặn trên NST thường và hiếm gặp
Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau giữa các nước trên thế giới. Theo tổ chức Y
tế thế giới (WHO) năm 1991, tỷ lệ mắc bệnh khoảng 15 – 20/100.000 trẻ trai
mới sinh[14],[ 21]. Còn tại Việt Nam theo nghiên cứu năm 1996 tỷ lệ mắc
bệnh khoảng 25 – 60/1.000.000 người [4]. Qua nghiên cứu nhiều nước, dự
kiến tới 2020 toàn thế giới có khoảng 550.000 người bị Hemophilia, ở Việt
Nam có khoảng 5000-6000 bệnh nhân [5]. Trong đó Hemophilia A chiếm 80-
85%, Hemophilia B chiếm 15-20%, Hemophilia C chiếm tỉ lệ rất ít, phổ biến
chủ yếu ở người Do Thái với tỉ lệ mắc đồng hợp tử khoảng 1-3‰ người Do
Thái [7].
Triệu chứng lâm sàng chính của bệnh là chảy máu hay bầm tím ở các vị
trí khác nhau: da, cơ, khớp, niêm mạc, vết thương hở, nội tạng, thường liên
quan tới va chạm. Bệnh không được theo dõi và điều trị kịp thời sẽ gây ra di
chứng teo cơ, cứng khớp.
Trên thế giới đã có nhiều đề tài nghiên cứu về bệnh hemophilia trên
nhiều khía cạnh, ở nước ta cũng đã có nghiên cứu của Nguyễn Minh Hiệp về
đặc điểm lâm sàng và phân loại Hemophilia ở trẻ em từ 1997 đến 1999. Sau
hơn một thập kỉ, nhờ có sự phát triển của kinh tế, nền y học có điều kiện tìm
7
hiểu sâu sắc hơn về bệnh Hemophilia nên việc kiểm soát và điều trị bệnh đã
có nhiều tiến bộ. Điển hình là bên cạnh những chế phẩm điều trị như plasma
tươi, plasma tươi đông lạnh (FFP), tủa lạnh yếu tố VIII, từ năm 2009 tại Bệnh
viện Nhi Trung ương đã tiếp nhận chế phẩm yếu tố VIII cô đặc (Hemofil M)
với nhiều ưu điểm vượt trội về độ tinh khiết và vô trùng, được đánh giá có
hiệu quả cao trong điều trị. Đây là một bệnh không thể chữa khỏi hoàn toàn

và hàng năm vẫn có số lượng lớn bệnh nhân phải nhập viện vì các đợt xuất
huyết từ nhẹ đến nặng, có khi nguy hiểm đến tính mạng. Liệu các đặc điểm
của căn bệnh như triệu chứng lâm sàng, dịch tễ học có thay đổi không? Trong
khi hiện nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá lại tình hình bệnh, đặc biệt
chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị của chế phẩm mới
(Hemofil M) trên bệnh nhân Hemophilia A tại nước ta.
Vì vậy, nhằm trả lời cho câu hỏi trên và góp phần cập nhật hiểu biết về
căn bệnh, nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tỉ lệ biến chứng ở bệnh nhân
Hemophilia chúng tôi thực hiện đề tài: “ Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ
học lâm sàng bệnh Hemophilia và hiệu quả sử dụng Hemofil M trong điều
trị Hemophilia A” với 2 mục tiêu:
1. U^_X`^9:abPaIcXdSP0^e0fPWgX9645Z6hIi4P0j45Pkl
hm40nXop0IWIl=
2. 0Y4qr^9O^0l2asI4T45a`2i1^:^No45012i^^KL459l1
aIt1^NSZuInXovIWwhm4040g4nXop0IWIl)=
8
0KL45@
x*)
@=@= yIPKL45Zthm40nXop0IWIl
1.1.1. Lịch sử căn bệnh
Bệnh được mô tả lần đầu ở Talmud từ thế kỉ thứ 5, liên quan đến tập
tục cắt bao quy đầu của người Do Thái. Năm 1110, Bác sỹ Alza-Garavi người
Ả Rập lần đầu tiên thông báo về một vài gia đình có những thành viên nam bị
chảy máu không cầm sau chấn thương.
Năm 1822, Nasse phát hiện đặc điểm di truyền của bệnh. Sau nhiều công
trình nghiên cứu nhận thấy đàn ông mang bệnh Hemophili không thể truyền
bệnh cho con trai, con gái bệnh nhân là những người mang gen và truyền cho
thế hệ sau.
Tới năm 1895, Schmidt nghiên cứu sinh lý bệnh của hiện tượng chảy
máu trong bệnh Hemophili, sau nhiều thí nghiệm nếu máu của bệnh nhân

được bổ sung dịch tiết của tổ chức thì máu sẽ đông nhanh hơn, ông cho rằng
máu bệnh nhân đã có đủ các muối khoáng và thiếu một chất làm đông nào đó.
Vào năm 1911 Addis nhận thấy sự hình thành thrombin ở trong máu
bệnh nhân Hemophilia chậm hơn so với người bình thường và sự thiếu hụt
này có thể được điều chỉnh bởi một lượng plasma bình thường.
Từ những năm 1930 – 1940 kỹ thuật tinh chế sản phẩm được cải thiện.
Trong quá trình này Brinkhous chỉ ra bệnh nhân Hemophilia bị thiếu chất
chuyển prothrombin thành thrombin, là yếu tố chống hemophilia có trong
plasma người bình thường
9
Tới 1959, Wright đề nghị đánh số các yếu tố đông máu và đặt tên là yếu
tố VIII.
Vào năm 1952 Anggler và cộng sự mô tả một bệnh nhân thiếu hụt “phức
hợp thromboplastin huyết tương”, một yếu tố khác yếu tố VIII, sau này được
đặt tên là yếu tố IX. Một tháng sau Bigg và cộng sự cũng mô tả một bệnh
nhân tương tự và từ đó bệnh được theo tên bệnh nhân là Christmas hay bệnh
Hemophilia B.
Năm 1979, tại Anh, Rodeck và Mibashan lần đầu tiên tiến hành chẩn
đoán bệnh Hemophilia trước sinh cho bào thai bà mẹ mang gen bệnh.
1953 Rosenthal và cộng sự nhận thấy có sự tồn tại một bệnh Hemophilia
mới sau khi quan sát một gia đình gồm hai chị em gái và bác bị bệnh. Ông
cũng nhận ra quy luật di truyền lặn với mức độ biểu hiện bệnh khác nhau.
Những nghiên cứu sau này mới chỉ ra gen quy định yếu tố XI nằm trên nhiễm
sắc thể thường.
1.1.2. Cơ chế di truyền của bệnh Hemophilia:
Hemophilia A, B là bệnh di truyền lặn liên kết giới tính, do đột biến gen
nằm trên NST X làm giảm tổng hợp hai yếu tố này.
Yếu tố VIII là một glycoprotein có trọng lượng phân tử 250.000 đến
30.000 dalton, nồng độ bình thường là 50-200%, được tổng hợp ở gan, một
lượng rất nhỏ được tổng hợp ở thận, rau thai, tuỵ, cơ, hạch. Thời gian bán hủy

là 8 đến 12 giờ [19],[27]. Gen quyết định hình thành yếu tố VIII nằm ở phần
đầu nhánh dài của NST X (Xq28), trọng lượng phân tử khoảng 186kb, có 26
exon chiếm 9 kb, và 25 intron. Nguồn gốc gây ra bệnh cũng như quy định
mức độ bệnh được tìm thấy là các đột biến điểm hoặc đột biến đoạn. Ngày
nay bằng phương pháp sinh học phân tử người ta tìm được hơn 1000 đột biến
10
gen quyết định yếu tố VIII dẫn tới bệnh Hemophilia A[26]. Trong đó đột biến
đảo đoạn và chuyển đoạn intron 22 (inv 22) là nguyên nhân của xấp xỉ 40-
50% số bệnh nhân Hemophilia A mức độ nặng, và 50% bệnh nhân này có
kháng thể kháng VIII [27]. Khoảng 30% bệnh nhân không có tiền sử gia đình
là do sự hình thành đột biến mới. Đột biến này thường xảy ra ở giao tử của
người con trai bình thường và truyền gen bệnh cho con gái, gây biểu hiện
bệnh ở cháu trai.
Yếu tố IX là yếu tố phụ thuộc vitamin K, nồng độ khoảng 50-200%,
được tổng hợp tại gan và đại thực bào. Thời gian bán hủy của yếu tố IX là 18-
24 h. Gen quy định yếu tố IX nằm tại phần giữa nhánh dài của NST X, X q27-
28, gồm khoảng 34000 cặp base, có 8 exon mã hóa một polypeptid gồm 48
aminoacid. Do tính chất ít phức tạp nên gen quy định yếu tố IX được nghiên
cứu chi tiết hơn gen quyết định yếu tố VIII. Có hơn 1000 đột biến điểm và
mất đoạn, trong đó có 1/3 đột biến mới phát sinh và người mang gen sẽ truyền
gen gây bệnh cho thế hệ sau, đời con cháu sẽ có biểu hiện bệnh mà không có
tiền sử gia đình[8].
Đây là một bệnh di truyền liên kết với giới tính: Ở nam chỉ có một NST
X nên nếu NST X mang gen bệnh thì lượng yếu tố VIII, IX tạo ra không đủ
và người đó bị bệnh hemophili [1],[15]. Đối với nữ giới nhờ có hai NST X
nên nếu một NST X mang gen bệnh thì gen bình thường trên NST còn lại vẫn
tổng hợp yếu tố VIII và IX bình thường. Người phụ nữ không bị bệnh nhưng
mang một gen bị bệnh sẽ truyền cho con trai và người con trai sẽ bị bệnh, nếu
truyền cho con gái thì người con gái sẽ trở thành người mang gen bệnh.
Nữ giới bị bệnh khi bố bị hemophilia và mẹ là người mang gen bệnh,

hoặc bệnh nhân Turner (XO) mang gen đột biến, tuy nhiên trường hợp này rất
hiếm, mà bệnh nhân thường có biểu hiện nặng nề, đa số tử vong sớm.
11
Một số tác giả thấy rằng một tỷ lệ bệnh nhân Hemophilia A, B không có
tiền sử gia đình, những trường hợp này có thể do đột biến mới hoặc trong quá
trình di truyền gen bệnh lý sẽ mất dần khi người bệnh không sinh đẻ , hoặc
NST X mang gen đột biến không được truyền cho thế hệ sau mà chỉ truyền
NST X bình thường. Tỉ lệ này từ 25 % - 52 % tùy tác giả [31].
Hemophilia C là bệnh di truyền gen lặn trên NST thường. Gen quy định
yếu tố XI nằm ở NST 4 q34-35 gồm 15 exons và 14 introns. Có 3 đột biến
trên gen làm cho quá t•nh tổng hợp yếu tố XI giảm xuống. Nồng độ bình
thường là 5 mcg/ml. Bệnh biểu hiện ở người mang gen đồng hợp tử vì vậy tỉ
lệ này hiếm gặp.
1.1.3. Những thành tựu trong điều trị Hemophilia:
Phương pháp điều trị bệnh là cung cấp máu hay những chất bệnh nhân bị
thiếu. Năm 1840, Lane ghi nhận sự thành công khi truyền máu toàn phần cho
một bệnh nhân Hemophilia. Đến năm 1923, Feisly đã tiến bộ hơn với việc sử
dụng huyết tương để điều trị bệnh nhân Hemophilia. Từ đó plasma được sử
dụng rộng rãi. Tuy nhiên khi truyền plasma tươi cũng như FFP thường gặp
một số bất lợi, để đạt được mức yếu tố VIII hoặc IX mong muốn cần lượng
plasma rất lớn, dễ gây quá tải thể tích cho bệnh nhân. Bên cạnh đó mức yếu tố
VIII tối đa đạt được khi truyền plasma chỉ khoảng 20%, không đủ mức yêu
cầu trong một số trường hợp nặng như phẫu thuật, xuất huyết não,….
Tới năm 1959, Pool và cộng sự chế được tủa lạnh yếu tố VIII để điều trị
bệnh hemophili A. Lượng yếu tố VIII được cô đặc hơn, khoảng 80 UI/ 10ml,
khi truyền có thể nâng mức yếu tố VIII bệnh nhân về mức bình thường. Song
lượng trong mỗi túi chỉ là ước tính, chế phẩm cần bảo quản trong môi trường
12
lạnh nên việc sử dụng sản phẩm cũng hạn chế, chỉ thực hiện được ở gần nơi
lưu trữ.

Ngoài ra cả plasma tươi, FFP, và tủa lạnh yếu tố VIII đều là những sản
phẩm không qua quá trình bất hoạt virus, chỉ thực hiện sàng lọc ở người cho
với ba loại virus chính là HIV, HBV, HCV. Vì những virut này đều có thời
gian ủ bệnh nên người nhận vẫn có nguy cơ cao mắc các virus lan truyền theo
đương máu. Bên cạnh đó các protein còn lại trong chế phẩm thường gây mẫn
cảm, tan máu.
Tới cuối thập niên 1960, người ta tạo được yếu tố VIII, IX cô đặc chứa
0,6–6 UI yếu tố VIII/mg Pr [18]. Vào năm 1981-1982 Rotblat và Trabol đã
xác định được trọng lượng phân tử của yếu tố VIII, từ đó quá trình tổng hợp
các chế phẩm chứa yếu tố VIII phát triển [12, 29] Gần đây sản phẩm tinh
khiết cao sản xuất từ huyết tương tươi người được sử dụng rộng rãi và yếu tố
VIII tái tổ hợp lần đầu tiên được White và cộng sự công bố năm 1988. Các
sản phẩm này tạo ra bởi kỹ thuật kháng thể đơn dòng, có nhiều ưu điểm với
nồng độ yếu tố VIII và độ tinh khiết cao, có quá trình bất hoạt virut có vỏ
lipid làm giảm nguy cơ nhiễm các virus lan truyền theo đường máu. Thuốc
được đóng dưới dạng đông khô, dễ bảo quản, dễ sử dụng. Tới đầu thập niên
1990 yếu tố VIII , IX tái tổ hợp tiếp tục được ra đời với các thế hệ khác nhau,
nâng cao được hiệu quả sử dụng và giảm được các tác dụng phụ không mong
muốn.
Ngoài ra còn có một số sản phẩm được sử dụng để hỗ trợ điều trị trong
một số trường hợp như các chất ức chế tiêu fibrin (tranexamic acid),
demopressin, chất hoạt động theo con đường vòng (FEIBA- factor VIII
inhibitor bypassing activity), phức hợp prothrombin cô đặc, VIIa tái tổ hợp,
fbrin glue.
13
Ngày nay với sự hiểu biết sâu sắc về cấu trúc phân tử cũng như cơ chế
bệnh Hemophilia, liệu pháp gen và ghép gan đang được được tiến hành
nghiên cứu hứa hẹn lối đi mới cho bệnh nhân Hemophilia.
@=?= lI^NzPkl2i1^:Z6{^No45|1M^N}40aU45XM1
 Sơ đồ con đường đông máu nội sinh:

Theo M.A.Laffan vµ A.E. Bradshaw, Practical haemtology 8
th
edition; 1994)
14
 Vai trò của yếu tố VIII, IX trong quá trình đông máu [1]:
Con đường đông máu nội sinh được khởi phát khi bản thân mạch máu bị
tổn thương hoặc khi máu tiếp xúc với nơi tổn thương hoặc tiếp xúc với ống
nghiệm. Yếu tố VIII, IX cùng tham gia vào con đường đông máu này với mục
đích cuối cùng là hoạt hóa được yếu tố X để từ đó tiếp tục chuỗi phản ứng tạo
ra mạng lưới fibrin cần thiết trong quá trình đông cầm máu .
Yếu tố IX sau khi được hoạt hóa bới yếu tố XI (Xa) cùng yếu tố VIIIa
(VIII được hoạt hóa bởi thrombin), phospholipid tiểu cầu với sự có mặt ion
canci tạo phức hợp hoạt hóa yếu tố X (tenase). Sự có mặt của tố VIIIa như
một đồng yếu tố làm tăng tỷ lệ yếu tố X được hoạt hóa (Xa) bởi yếu tố IXa.
Sự thiếu hụt của một trong 2 yếu tố trên đều dẫn tới giảm lượng yếu tố
Xa từ đó giảm tổng hợp thrombin, fibrin. Vì vậy biểu hiện lâm sàng của sự
thiếu hụt 2 yếu tố trên tương tự nhau. Ngoài ra cục máu đông được hình thành
ở bệnh nhân Hemophilia không bền chặt, độ bám dính bề mặt kém và nhạy
cảm cao với fibrinolysin. Chính những điều này dẫn tới chảy máu khó cầm và
khó lành vết thương ở bệnh nhân Hemophilia. Một số tài liệu cho rằng bệnh
Hemophilia A nặng hơn bệnh Hemophilia B song đứng trước một trường hợp
cụ thể về lâm sàng khó phân biệt được hai bệnh này và cần chẩn đoán xác
định bằng cận lâm sàng.
@=~= SP0^e0fPWgX9645hm40nXop0IWIl
1.3.1. Dịch tễ học bệnh Hemophilia:
Bệnh Hemophili A, B gặp ở mọi nơi trên thế giới, không phân biệt
chủng tộc hay màu da. Hemophilia A chiếm khoảng 80-85%, Hemophili B
chiếm tỉ lệ ít hơn 15-20%. Bệnh gặp chủ yếu ở trẻ trai, rất hiếm ở trẻ gái,
những trẻ gái mắc bệnh thường rất nặng.
15

1.3.2. Biểu hiện lâm sàng bệnh Hemophilia:
Chảy máu: là biểu hiện chính và đặc trưng của bệnh.
Chảy máu thường xuất hiện khi trẻ bắt đầu vận động, thường gặp dưới
một tuổi, lúc trẻ bò, đi, gây bầm máu ở da, tụ máu ở cơ, 73% xuất hiện chảy
máu dưới một tuổi [7,13].
Khởi phát thường sau chấn thương, va chạm, do vết thương rách da hoặc
can thiệp, đôi khi có thể chảy máu tự phát mà không rõ nguyên nhân [30].
Vị trí chảy máu thường ở da, chảy máu cơ, khớp, chảy máu niêm mạc:
miệng, lợi răng, mũi, dạ dày, trường hợp nặng chảy máu nội tạng: chảy máu
nội sọ, sau họng, sau phúc mạc. Trong đó khớp là vị trí hay gặp nhất, chảy
máu có thể ở bất cứ khớp nào nhưng các khớp hay gặp theo thứ tự là: Gối >
Khuỷu > Cổ chân > Háng > Vai > Cổ tay [7], tỷ lệ tổn thương khớp gối tới
86%[9]. Tụ máu trong cơ là tổn thương đáng chú ý, có thể ở ngoài nông, có
thể ở sâu như cơ ở hố chậu, dễ nhầm bệnh ngoại khoa như viêm ruột thừa,
viêm phúc mạc.
Có sự tương quan tỉ lệ thuận giữa mức độ chảy máu và sự suy giảm nồng
độ các yếu tố chống Hemophilia trong máu. Tùy thể bệnh mà kiểu chảy máu
khác nhau. Với mức độ bệnh nặng chảy máu thường tự phát, chảy máu khớp
và tổ chức sâu. Với mức độ vừa chảy máu sau chấn thương nhẹ và vừa, một
số trường hợp có tụ máu khớp, hiếm khi chảy máu tự phát. Còn với mức độ
nhẹ chỉ chảy máu nặng sau chấn thương vừa và nặng hay sau phẫu thuật. [7]
Chảy máu thường hay tái đi tái lại, tần số tái phát khoảng 7,2 đợt/năm [22]
Thiếu máu: khi có chảy máu nhiều, thiếu máu tỉ lệ thuận với mức độ
chảy máu. Nhưng hầu hết bệnh nhân Hemophilia chỉ thiếu máu nhẹ [19].
16
1.3.3. Thay đổi huyết học ở bệnh nhân Hemophilia:[2]
- Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (APTT): thường kéo dài, gấp
hai tới ba lần bình thường trong Hemophilia mức độ nặng.
- Xét nghiệm đặc hiệu: định lượng yếu tố VIII và IX trong máu giảm dưới 40%
(bình thường là từ 50-200 %)

- Xét nghiệm loại trừ những rối loạn kèm theo:
 Số lượng tiểu cầu bình thường.
 Thời gian máu chảy và thời gian thrombin bình thường
 Định lượng kháng nguyên yếu tố von Willebrand bình thường.
- Nếu bệnh nhân chảy máu nhiều có thể có thiếu máu với Hb giảm.
1.3.4. Phân loại Hemophilia theo mức độ nặng của bệnh [3]:
- Mức độ nặng:
 Nồng độ FVIII, FIX dưới 1%.
 Chảy máu khởi phát tự nhiên.
 Vị trí chảy máu thường ở cơ và khớp.
- Mức độ vừa:
 Nồng độ FVIII, FIX từ 1% - 5%.
 Đôi khi chảy máu tự nhiên, thường chảy sau chấn thương hoặc phẫu thuật.
- Mức độ nhẹ:
 Nồng độ FVIII, FIX từ 6% - 25%.
 Bệnh nhân thường không có triệu chứng trừ khi bị chấn thương nặng hoặc
phẫu thuật.
17
1.3.5. Hậu quả do chảy máu và truyền các chế phẩm máu ở bệnh
nhân Hemophilia:
 Hậu quả do chảy máu ở bệnh nhân Hemophilia: [3],[1]
- Cứng khớp và teo cơ: là những biến chứng nặng và hay gặp ở bệnh nhân
Hemophilia có chảy máu tái phát nhiều lần, thường xảy ra sau 20 tuổi, đôi khi
sớm hơn. Triệu chứng phụ thuộc mức độ chảy máu và điều trị. Teo cơ và
cứng khớp khiến bệnh nhân bị hạn chế các hoạt động hàng ngày đôi khi mất
khả năng lao động, là gánh nặng cho bệnh nhân.
Cứng khớp: Khi khớp bị chảy máu nhiều lần, toàn bộ thành phần của
khớp và gần khớp sẽ bị ảnh hưởng: màng hoạt dịch, bao hoạt dịch, sụn, dây
chằng, xương, cơ. Sự lắng đọng sắt từ máu cặn là yếu tố chính trong cơ chế
bệnh sinh. Khởi đầu, màng hoạt dịch viêm, dày lên và cuộn lại làm cho khớp

hạn chế vận động. Tiếp đó là sự phá hủy sụn khớp và xương dưới sụn, có thể
kèm theo loãng xương và hình thành nang xương. Tiến triển tăng dần dẫn tới
hẹp khe khớp. Hậu quả cuối cùng là dính khớp và phì đại đầu xương. Nếu
không được điều trị thích hợp thì những biến đổi này sẽ trở thành vĩnh viễn
với tổn thương là viêm khớp dạng thấp tiến triển hoặc hư khớp. Kèm theo
cứng khớp là co cơ, gân gấp và teo cơ quanh khớp. Biểu hiện lâm sàng sẽ là
hạn chế vận động các khớp, cứng khớp, bán trật khớp, biến dạng khớp. Khớp
có thể đau hoặc không nhưng thường ít sưng vì tăng sinh xơ ở màng hoat dịch
và bao hoạt dịch.
Teo cơ thường xảy ra ở quanh những khớp có hạn chế vận động. Ngoài
ra, chính việc chảy máu ở các cơ đùi, bắp chân, mông và cẳng tay dễ dẫn tới
co cứng cơ, liệt dây thần kinh, hạn chế vận động và teo cơ [10]
18
- Giả u: Là những nang máu trong mô mềm hoặc xương do không được điều trị
hợp lý.Tình trạng này hiếm gặp nhưng rất nguy hiểm. Nếu không được điều
trị khối giả u có thể to ra chèn ép, phá hủy cơ, dây thần kinh và mô xương gần
kề gây gãy xương. Có thể hình thành đường rò qua da.
Giả u được phân thành 3 loại:
 Loại thứ nhất: là những nang đơn thuần được giới hạn bởi gân và mạc bọc cơ.
 Loại thứ hai: tiến triển từ nang đơn thuần trong mô mềm, nang chèn ép mạch
máu nuôi xương và màng xương gần kề, gây tiêu xương hoặc hình thành
nang xương.
 Loại thứ ba: là chảy máu dưới màng xương, làm tách màng xương khỏi mô
xương.
Tiến triển có thể to ra, trở thành nhiều nang sau một vài năm. Phẫu
thuật hoặc chọc hút kèm theo tiêm keo fibrin là những biện pháp điều trị có
hiệu quả hiện nay.
- Thiếu máu: thường ít, do chảy máu nặng liên quan phẫu thuật, chấn thương
nặng, và thể nặng [6,20,25]
- Chèn ép các dây thần kinh ngoại vi: là biến chứng do chảy máu trong cơ, đặc

biệt ở các chi:
 Chảy máu cơ thắt lưng chậu sẽ chèn ép dây thần kinh đùi gây mất cảm giác ở
mặt ngoài và mặt trước đùi, gây teo cơ tứ đầu đùi.
 Chảy máu ở vùng cơ tam đầu cẳng chân gây co cứng gân Achilles.
 Chảy máu ở cẳng tay gây chèn ép dầy thần kinh trụ.\
- Nhiễm trùng:
19
 Chảy máu ở cơ gây tụ máu lớn, vỡ hoặc rò ra ngoài gây bội
nhiễm.
 Các vết thương hở lâu cầm máu dễ bị nhiễm trùng.
 Các bệnh truyền nhiễm do truyền máu ở bệnh nhân
Hemophilia:
- Nhiễm virut:
 Các virut gây viêm gan: HBV, HCV, HDV, HEV, HIV
 Human T lymphoid leukemia virut
 CMV, EBV
- Nhiễm vi khuẩn:
 Nhiễm Treponema Pallidum gây bệnh Giang mai do lấy máu
giai đoạn cửa sổ chưa có chuyển đổi huyết thanh.
 Nhiễm vi khuẩn do quy trình thao tác không vô trùng: tụ cầu,
nấm,…
- Nhiễm kí sinh trùng: sốt rét, giun chỉ,…
1.3.6. Kháng thể kháng FVIII, FIX:
Theo một số tài liệu tỷ lệ có kháng thể kháng VIII là 20-30%, kháng IX
là 3%. Cơ chế hình thành kháng thể chưa rõ ràng, song một số nghiên cứu cho
rằng có mối liên quan với kiểu đột biến gen, mức độ nặng của bệnh, tuổi bắt
đầu điều trị, loại chế phẩm điều trị. Cơ chế hoạt động của những kháng thể
này là gắn với các nhánh của yếu tố đông máu làm ảnh hưởng tới sự gắn kết
của các yếu tố này với các thành phần đông máu khác.
20

Kháng thể bản chất là IgG, thường hình thành vài ngày sau tiếp xúc yếu
tố đông máu ngoại sinh, nồng độ tăng cao sau vài tháng, đôi khi tự giảm
xuống và mất đi. Kháng thể đặc hiệu cho yếu tố VIII, IX khác biệt rõ với các
kháng thể có trong bệnh lupus hay những chất ức chế không đặc hiệu khác.
Nên nghi ngờ có chất ức chế khi lâm sàng không đáp ứng với điều trị
thông thường. Cũng nên kiểm tra định kỳ yếu tố đông máu khoảng 6-12 tháng
một lần với những trường hợp có yếu tố nguy cơ và trước phẫu thuật [7].
Xét nghiệm xác định sự có mặt của chất ức chế là mixtest, đo nồng độ
chất ức chế được làm bằng thử nghiệm Bethesda.
Nguyên lý: cho yếu tố VIII vào huyết tương (BN) có KT thì yếu tố
VIII sẽ bị trung hoà.
- Mixtest: trộn huyết tương (HT) bệnh nhân (BN) với HT của người bình
thường với tỷ lệ 1:1 và ủ trong 2 giờ ở 37° C. Đo thời gian aptt của người
bình thường và aptt của mẫu trộn sau 2giờ. Nếu aptt ở mẫu máu trộn kéo dài
hơn mẫu người bình thường là có kháng thể kháng VIII trong máu.
- Xét nghiệm Bethesda
 Độ mạnh của KT được tính bằng đơn vị tương ứng với
lượng yếu tố VIII bị trung hoà ( Bethesda ).
 1 đơn vị Bethesda (BU) là lượng KT có thể trung hoà 50%
của 1 đơn vị FVIII thêm vào ủ trong 2h và 37độ.
 FVIII cho vào là huyết tương của người bình thường.
Cách làm:
Mẫu bệnh: thêm 0,2ml HT BN + 0,2ml HT bình thường (1pool)
21
Mẫu chứng: thêm 0,2ml HT không có FVIII + 0,2ml HT bình thường.
Nồng độ FVIII còn lại trong HT của BN (X) được thể hiện bằng:
2. nếu X > 50% => không có KT
3. nếu X ≤ 50% => có KT, cần pha loãng rồi tính hiệu giá KT.
@=•=It1^NShm4040g4nXop0IWIl
1.4.1. Điều trị thay thế[6],[3]:

Là điều trị khi có triệu chứng chảy máu. Điều trị càng sớm càng tốt, tốt
nhất trong hai giờ đầu từ khi có dấu hiệu chảy máu. Nên điều trị sớm ngay cả
khi chưa có dấu hiệu thực thể bởi một bệnh nhân bị chảy máu nhiều lần
thường cảm nhận được khi nào chảy máu xảy ra. Điều trị sớm ở giai đoạn này
thường sẽ cầm được máu trước khi tổn thương mô xảy ra.
Mục tiêu nâng FVIII /IX tùy mức độ chảy máu. Để cầm máu phải nâng
FVIII lên 35-40%, nâng FIX lên 25-30%. Trường hợp chảy máu đe doạ tính
mạng, phẫu thuật phải nâng các yếu tố này lên 80-100%.
Cứ 1 đơn vị FVIII/kg cân nặng nâng FVIII lên 2% vì vậy lượng FVIII
cần truyền (UI) tính bằng:
Trong đó, P là cân nặng bệnh nhân (kg)
1 đơn vị FIX/kg nâng FIX huyết tương lên 1% vì vậy lượng FIX cần
truyền (UI) tính bằng:
22
(Nồng độ FIX cần đạt – nồng độ FIX bệnh nhân) x P
Trong đó, P là cân nặng bệnh nhân (kg)
Điều trị duy trì tùy loại chảy máu và mức độ chảy máu ở từng bệnh nhân.
1.4.2. Điều trị dự phòng:
Là chỉ định dùng yếu tố đông máu đều đặn để phòng ngừa chảy máu.
Điều trị này xuất phát từ việc nhận thấy bệnh nhân có FVIII >1% hiếm khi bị
chảy máu tự nhiên và có chức năng khớp tốt hơn nhiều, tuy nhiên dự phòng
vẫn có hiệu quả ngay cả khi yếu tố VIII không đạt mức luôn luôn trên 1% ở
mọi thời điểm. Chỉ định cho một số trường hợp: những bệnh nhân bị chảy
máu tái phát, đặc biệt có sự nhắc lại ở một số khớp đích nên được dự phòng
trong 4-8 tuần hoặc dự phòng trước khi tham gia hoạt động có nguy cơ chấn
thương cao
Liều dự phòng 25-40UI/kg yếu tố đông máu, ba lần một tuần với bệnh
nhân Hemophilia A, hai lần một tuần với bệnh nhân Hemophilia B. Tuy nhiên
quá trình dự phòng có thể thay đổi tùy khu vực sao cho phù hợp điều kiện
kinh tế và điều kiện của bệnh nhân.

1.4.3. Các chế phẩm bổ xung yếu tố VIII/IX:
 FFP (huyết tương tươi đông lạnh)
- Được triết tách từ máu tươi toàn phần trong thời gian < 6 giờ kể từ khi lấy ra
khỏi cơ thể người sau đó được giữ ở -30°C.
- Chứa các yếu tố đông máu: V, VIII, I,II,IX,X,XII,XIII… Kháng thể nhóm
máu, albumin, globulin,… 1ml HT chứa 1 đơn vị hoạt tính các yếu tố đông
máu
23
 Tủa lạnh yếu tố VIII (1 đơn vị tủa):
- Thành phần: 80-120 đơn vị yếu tố VIII, 200mg fibrinogen, 40-70% yếu tố
von.Willebrand, 20-30% yếu tố XIII, kháng thể nhóm máu hệ ABO
- Khi truyền không cần làm phản ứng chéo do lượng huyết tương còn lại trong
túi tủa không đáng kể [11].
 Yếu tố VIII cô đặc:
Hemofil M
Là chế phẩm sản xuất tại Mỹ có đặc tính tinh khiết và ổn định cao.
Dạng bào chế là bột đông khô. Được sản xuất từ huyết tương người sau đó cô
đặc và bất hoạt virus . Thuốc đạt đỉnh sau 30 phút, thời gian bán hủy từ 8-12h,
trung bình 14,8 ± 3 giờ. Nồng độ yếu tố VIII là 240 - 400 UI/lọ.
Ưu điểm:
Với tính cô đặc, chỉ một lượng nhỏ là đạt được mức yếu tố VIII mong
muốn, tránh được tình trạng quá tải khi truyền bằng huyết tương.
Do quá trình tinh lọc nên giảm được các yếu tố có nguồn gốc gây viêm
như fibrinogen, fibronectin, kháng thể IgM, IgG, IgA, tránh được hiện tượng
quá mẫn, tan máu,…
Sự phối hợp của các biện pháp nhiệt, hóa học, lựa chọn đối tượng cho
bằng PCR, sản phẩm loại bỏ được các virut: HIV, HBV, HCV, HAV, virut
Parvo B19, đạt được mức tinh khiết cao.
Sản phẩm ở dạng bột đông khô nên dễ bảo quản, vận chuyển và sử dụng.
Một số điểm hạn chế: giá thành cao, bệnh nhân sử dụng sản phẩm này

có nguy cơ cao hình thành kháng thể khảng VIII.
Quy trình sản xuất Hemofil M
24
Yếu tố được bào chế theo phương pháp M:
- Cách sử dụng: Truyền tĩnh mạch chậm yếu tố VIII ở tốc độ không quá
3ml/phút ở trẻ lớn và người lớn, không quá 100 UI/phút ở trẻ nhỏ
25