nghiên cứu giá trị của một số yếu tố miễn dịch trong chẩn đoán, phân loại, tiên lựợng bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên (2)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
LÊ QUỲNH CHI
Chuyên đề 2:
VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN CƠ CHẾ BỆNH SINH
THUỘC ĐỀ TÀI:
GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ MIỄN DỊCH
TRONG CHẨN ĐOÁN, PHÂN LOẠI, TIÊN LỰỢNG
BỆNH VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN
HÀ NỘI - 2013
1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
LÊ QUỲNH CHI
Chuyên đề 2:
VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN CƠ CHẾ BỆNH SINH
THUỘC ĐỀ TÀI:
NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ MIỄN DỊCH
TRONG CHẨN ĐOÁN, PHÂN LOẠI, TIÊN LỰỢNG
BỆNH VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN
Chuyên ngành: Nhi
Mã số: 62.72.16.25
Người hướng dẫn khoa học:
TS. Nguyễn Văn Đô
2
HÀ NỘI - 2013
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp tự phát thiếu niên (VKTPTN – Juvenile Idiopathic Arthritis)
là bệnh thường gặp nhất trong các bệnh khớp ở trẻ em. Đây là một bệnh khớp
mạn tính với tổn thương cơ bản là viêm màng hoạt dịch và nguyên nhân của
bệnh vẫn chưa được biết. VKTPTN gồm một nhóm các rối loạn không đồng

nhất của bệnh khớp mạn tính ở trẻ em dưới 16 tuổi, với tình trạng viêm khớp
kéo dài trên 6 tuần. Bệnh đã từng được biết đến với các tên gọi khác nhau như
viêm khớp mạn tính thiếu niên (Juvenile chronic arthritis) hay viêm khớp
dạng thấp thiếu niên (Juvenile rheumatoid arthritis). Ở Mỹ hàng năm có
khoảng 300 000 trẻ mắc bệnh VKTPTN, trong đó khoảng 50% là thể viêm ít
khớp, 40% là thể viêm nhiều khớp và 10% là thể viêm khớp hệ thống. Tỷ lệ
mới mắc bệnh khoảng 10/ 100 000 trẻ em mỗi năm ở nước này [1], trong khi
ở Singapore tỷ lệ này là 80- 90/ 100 000 [2]. Bệnh có thể gây ra những tổn
thương khớp không thể phục hồi (cứng khớp, biến dạng khớp, phá hủy khớp),
ảnh hưởng đến chiều cao của trẻ, loãng xương, giảm thị lực, cuối cùng gây
tàn tật cho trẻ, ảnh hưởng đến khả năng học hành cũng như sức khỏe tâm thần
của trẻ [2, 3].
Hai mươi năm trước, người ta tin rằng VKTPTN có thể giảm dần ở tuổi
trưởng thành nhưng báo cáo gần đây đã chỉ ra chỉ có một số ít bệnh nhân
VKTPTN có khả năng thoái lui bệnh và ít nhất 50% trẻ em VKTPTN sẽ bước
sang tuổi trưởng thành với căn bệnh vẫn diễn biến liên tục và hoạt động [4].
Trong 5 năm gần đây, chúng ta đã hiểu biết hơn về cơ chế bệnh sinh của
bệnh, định nghĩa về kiểm soát bệnh, cũng như những bước tiến điều trị “đích”
theo cơ chế bệnh sinh - điều trị sinh học. Nhiều yếu tố môi trường và yếu tố di
truyền có liên quan với sự khởi bệnh và/hoặc làm cho bệnh nặng hơn bao gồm
3
yếu tố chu sinh, vi rút, vi khuẩn, nhiễm trùng, yếu tố di truyền, suy dinh
dưỡng. Tuy nhiên, cho đến nay chưa xác định được một yếu tố duy nhất nào
có khả năng gây bệnh [4]. Hiểu biết của chúng ta về mạng lưới phức tạp của
các tế bào miễn dịch, về các cytokin viêm đã được cải thiện, về các tác nhân
sinh học đã được phát triển để giúp cho sự điều chỉnh quá trình viêm và một
số tác nhân sinh học được chứng minh là có hiệu quả ngăn chặn những tổn
thương xương khớp do phá hủy khớp. Với mục đích tìm hiểu sâu hơn về cơ
chế bệnh sinh mới được bổ sung của bệnh VKTPTN, phục vụ cho luận án
“Nghiên cứu giá trị của một số yếu tố miễn dịch trong chẩn đoán, phân loại,

tiên lựợng bệnh Viêm khớp tự phát thiếu niên” chúng tôi thực hiện chuyên đề
tìm hiểu cơ chế bệnh sinh bệnh VKTPTN với 2 mục tiêu:
1. Trình bày cơ chế viêm trong bệnh viêm khớp thiếu niên
2. Trình bày cơ chế bệnh sinh bệnh viêm khớp thiếu niên.
4
1.1. Cơ chế viêm của bệnh viêm khớp thiếu niên [5]
Những hiểu biết cơ bản về viêm
Viêm được biểu hiện lâm sàng bởi sưng, nóng, đỏ và đau. Phản ứng
viêm được xem là có lợi cho cơ thể chống lại các tác nhân nhiễm trùng còn
trong các bệnh tự miễn nó lại là có hại. Có nhiều loại tế bào và hóa chất trung
gian tham gia vào phản ứng viêm, bao gồm bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn
nhân, tế bào mast, yếu tố hoại tử khối u (TNFα), interleukin (IL) -1, và IL-12,
chúng thường đóng vai trò quan trọng trong những giai đoạn đầu của viêm.
Những tế bào này sẽ tham gia vào quá trình đáp ứng miễn dịch không đặc
hiệu với các kháng nguyên lạ mà không cần có sự kích thích sinh ra kháng thể
đặc hiệu. Viêm mạn tính thường đồng hành cùng những tế bào và các hóa
chất trung gian của hệ thống miễn dịch đặc hiệu như các tế bào T, tế bào B,
IL-2, IL-4, và interferon.
Trong phản ứng viêm, sự phân biệt giữa đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và
đáp ứng miễn dịch đặc hiệu không phải là tuyệt đối, viêm cần có sự truyền đạt
thông tin phức tạp giữa tế bào với tế bào ở tất cả các giai đoạn. Mặc dù một số
các hóa chất trung gian gây viêm trong giai đoạn đầu đã được biết đến trong
nhiều thập kỷ, nhưng phản ứng phức tạp do chúng gây ra chỉ mới được đánh
giá cao gần đây. Việc duy trì một đáp ứng miễn dịch và bắt đầu của một phản
ứng viêm tự miễn dịch khác với đáp ứng miễn dịch thông thường đòi hỏi sự
tham gia của các tế bào của cả hai hệ thống đáp ứng miễn dịch tự nhiên và
đáp ứng miễn dịch thu được.
1.1.1. Vai trò của hệ thống miễn dịch tự nhiên trong viêm khớp thiếu niên
Hầu hết các yếu tố tham gia vào đáp ứng viêm đều được gây ra do tổn
thương mô, dẫn đến hoạt hóa hệ kinnin mà cuối cùng gây sản xuất bradykini.

Bradykinin chịu trách nhiệm gây đau và gây tăng tính thấm của các mạch
5
máu, do đó gây hấp dẫn ồ ạt của một loạt các protein gây viêm từ trong huyết
tương đến các vị trí của tổn thương mô. Những protein này bao gồm (các
protein bổ thể, các yếu tố đông máu, và các kháng thể) làm khuếch đại phản
ứng viêm và thực hiện giám sát đối với tác nhân gây bệnh.
Chấn thương làm hoạt hóa yếu tố Hageman, đó là động lực thúc đẩy sự
hoạt động của dòng thác đông máu, sản xuất bradykinin, và hoạt hóa hệ thống
bổ thể. Vì vậy tất cả các đặc điểm của viêm có thể bị gây ra chỉ đơn giản là do
chấn thương và tất cả các hóa chất trung gian bị hoạt hóa bởi yếu tố
Hageman. Quá trình viêm cơ bản này có trong hoạt động của khớp viêm và
gây biểu hiện khớp sưng, nóng, đỏ, đau.
Thực tế tăng kininogen và kallikrein trong các khớp viêm đã được chứng
minh. [6].
Hình 1. Các chất trung gian hóa học đầu tiên của phản ứng viêm.
6
Tiếp theo là dòng thác đông máu, hoạt hóa của hệ thống bổ thể, sản xuất
bradykinin, và tiểu cầu hình thành nên cục máu đông tại nơi bị chấn thương.
Ngoài ra sản xuất TNFα tại chỗ gây hoạt hóa các tế bào nội mạc mạch máu,
từ đó gây kích hoạt yếu tố mô gây lắng đọng thrombin và fibrin bám dính vào
các tế bào nội mô mạch máu gây hoạt hóa tiểu cầu giải phóng ra các
chemokine CCL5 và CXCR4. Các chemokine này tạo điều kiện thuận lợi làm
thâm nhập bạch cầu trung tính, và bạch cầu đơn nhân tới vị trí viêm [7].
Trong phản ứng phức tạp này, tiểu cầu cũng giải phóng phospholipase A2 gây
sản xuất axit arachidonic và thromboxan A2. Các tế bào mast trong khu vực
này cũng có thể được kích hoạt nhưng thường xảy ra sau khi có sự giải phóng
của các protease của mô hoặc sự hoạt hóa của hệ thống bổ thể. Tế bào mast
chính là những tế bào làm giải phóng ra các hóa chất trung gian từ trước như
histamine và leukotrienes. Khi được kích hoạt, nó cũng giải phóng đáng kể
các hóa chất khác như TNFα, IL-4, IL-5, IL-6 và IL-8. TNFα, và IL-8 là các

chất trung gian quan trọng gây thâm nhập các bạch cầu trung tính tới mô.
Leukotrienes và các chất chuyển hóa khác của axit arachidonic là các
hóa chất trung gian gây viêm thường bị lãng quên. Các chất này thực sự có
vai trò quan trọng, và là cơ sở của liệu pháp điều trị bởi các thuốc kháng viêm
không steroid (NSAIDs), đồng thời khẳng định tầm quan trọng của các chất
gây viêm này. Người ta ít khi thảo luận về các hóa chất trung gian gây viêm
này vì rất khó để định lượng được chúng do thời gian bán hủy ngắn. Tuy
nhiên, các tác nhân này có tiềm năng hoạt động tiền viêm và thường được coi
là các hóa chất trung gian cuối cùng của phản ứng viêm. Sự giãn mạch, tăng
tính thấm thành mạch, hình thành cục máu đông, và tình trạng co cơ nhẹ, tất
cả đều dẫn đến làm chậm lưu lượng tuần hoàn và tạo điều kiện tối ưu cho sự
di chuyển của bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân từ máu đến các mô
viêm. Giai đoạn phụ thuộc tế bào của quá trình viêm dựa trên sự di chuyển đã
7
được định hướng của bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân đến các mô bị
tổn thương. Sự di chuyển của các tế bào được tác động bởi các sản phẩm của
hệ thống bổ thể đặc biệt là C5a, cũng như leukotrienes, IL-8, và yếu tố hoạt
hóa tiểu cầu được sản xuất tại chỗ. Các tế bào mast giải phóng ra TNFα dẫn
đến hình thành nhiều phân tử kết dính với tế bào nội mô, làm cuộn tròn tế bào
bạch cầu trung tính [8, 9], bước tiếp theo là dẫn đến sự xuyên mạch của bạch
cầu trung tính và hóa hướng động tới mô tổn thương.
Trong đáp ứng với các bệnh nhiễm trùng, vi khuẩn là tác nhân cung cấp
tín hiệu nguy hiểm để để báo cho các tế bào miễn dịch nhận diện, còn trong
viêm khớp, tín hiệu này do các tế bào T hoạt hóa và tế bào mô đệm tạo ra.
Ngoài các tế bào trên, sự tham gia của mô đệm và các nút thần kinh cũng rất
quan trọng. Lidocain ức chế hoạt hóa tiểu cầu và sự xuyên mạch của bạch cầu
trung tính làm giảm phản ứng viêm sớm. Các nhà thấp khớp học còn nhận ra
rằng ở người lớn viêm khớp dạng thấp không biểu hiện ở các chi bị liệt. Do
đó thuốc giảm đau thích hợp không chỉ đơn giản giúp bệnh nhân giảm đau mà
còn ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình viêm. Để có thể phân biệt được các

hình thức khác nhau của viêm chúng ta dựa vào tác nhân kích thích, đặc điểm
xâm nhập của các tế bào. Trong VKTPTN, cả hai loại tế bào lympho và các tế
bào tủy xương đều được phát hiện dễ dàng trong dịch khớp. Bạch cầu trung
tính luôn luôn là tế bào chiếm ưu thế, do đó có thể nói viêm phần lớn được
gây ra bởi các tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh. Bởi vì bạch cầu trung
tính được hoạt hóa để bài tiết ra các protease, có tác dụng phá hủy bởi TNFα,
IL-1, IL-6, và lipoxins, và bằng chứng của sự hoạt hóa của bạch cầu trung
tính là phổ biến trong VKTPTN.
Trong bao hoạt dịch, các tế bào lympho T là loại phổ biến thứ hai, chúng
được hoạt hóa và trở thành các tế bào T nhớ (TCD4+, TCD8+) và tế bào
8
TCD4+ chiếm ưu thế hơn tế bào TCD8+. Người ta thấy, ở các thể lâm sàng
khác nhau, có sự khác nhau về quần thể TCD4+ và quần thể tế bào TCD8+.
Sự thâm nhiễm của tế bào T chủ yếu là Th1. Mô hoạt dịch trở nên bị ứ máu
với nhiều loại mạch máu mới, tăng sự di chuyển của các tế bào viêm đến
khoang khớp và mô hoạt dịch. Đôi khi còn quan sát thấy tập hợp các tế bào B
- đây là đặc điểm phổ biến hơn trong viêm khớp dạng thấp ở người lớn.
1.2.Vai trò của hệ thống đáp ứng miễn dịch đặc hiệu trong viêm khớp
thiếu niên.
Sự di chuyển của các tế bào được kiểm soát dựa trên sự biểu hiện của
các phân tử bám dính khác nhau trên một cơ quan cụ thể hoặc là phân tử bám
dính chung. Các tế bào T, sau đó là bạch cầu trung tính di chuyển vào các
khớp bị viêm, phản ứng qua lại với các tự kháng nguyên, và quá trình này tồn
tại mãi sẽ trở thành như là các tế bào lympho tự phản ứng nhằm cung cấp
thêm tín hiệu viêm. Cả hai tế bào T và tế bào B đều tham gia vào quá trình
viêm. Trong VKTPTN, vai trò cụ thể của các tế bào T được hiểu rõ hơn vai
trò của các tế bào B. Bất thường của tế bào T là ở chỗ chúng chỉ có thể nhận
ra kháng nguyên khi có phân tử MHC gắn trên các tế bào trình diện kháng
nguyên. Không phải tất cả các tế bào đều có thẩm quyền trình diện kháng
nguyên lớp II, tế bào đuôi gai và đại thực bào đều thực hiện chức năng đó.

Điều quan trọng đầu tiên là phải phân biệt giữa MHC lớp I và MHC lớp II.
Kháng nguyên MHC lớp I trình diện peptide có nguồn gốc từ các protein nội
bào. Ví dụ, kháng nguyên virut được trình diện cho tế bào T bởi phức hợp
MHC lớp I nằm trên bề mặt tế bào trình diện. Ngược lại, các phân tử MHC
lớp II trình diện các peptid là các kháng nguyên ngoại bào, các kháng nguyên
này có thể bao gồm vi khuẩn và các tự kháng nguyên.
9
Hình 2. Phân tử MHC trình diện kháng nguyên.
Các thụ thể tế bào T không thể phát hiện được kháng nguyên, trừ khi nó
được trình diện trong một phức hợp của phân tử MHC. Các kháng nguyên nội
bào lúc đầu đều được trình diện với các tế bào TCD8+ có gắn với phức hợp
MHC lớp I. Kháng nguyên ngoại bào được trình diện chủ yếu với các tế bào
TCD4+ trong phức hợp MHC lớp II. Phân tử CD4 hoạt động như một đồng
thụ thể với các thụ thể tế bào T trong phần trình diện kháng nguyên với MHC
lớp II. Phân tử CD8 thực hiện một chức năng tương tự như các thụ thể của tế
bào T trong phần trình diện kháng nguyên với MHC lớp I. Trong trường hợp
không có phân tử tín hiệu thông báo cho các tế bào T về các kháng nguyên
trong môi trường viêm, thì các tế bào T sẽ không phản ứng. Thực tế thì các tế
bào T thường chết hoặc trở nên bất hoạt. Khi kháng nguyên được đưa đến môi
trường viêm, các tế bào trình diện kháng nguyên biểu lộ phân tử đồng kích
thích hướng dẫn để các tế bào T trở thành được hoạt hóa.
10
Các dữ liệu ban đầu cho thấy các tế bào T có liên quan đến cơ chế bệnh
sinh của viêm khớp thiếu niên đã phát hiện ra rằng một số loại HLA nhất định
có liên quan đến bệnh. Liên quan với các HLA khác nhau, có khả năng là
những yếu tố khởi phát khác nhau cho các thể lâm sàng khác nhau của viêm
khớp thiếu niên. Từng nhóm HLA trình diện từng kháng nguyên riêng biệt.
Do đó, người ta tin rằng liên quan của viêm khớp thiếu niên với các kháng
nguyên của MHC lớp II ủng hộ giả thuyết cho rằng các kháng nguyên kích
thích là một kháng nguyên ngoại sinh. Nhưng ngoài ra còn có liên quan

giữa viêm khớp thiếu niên và MHC lớp I, và ngoài MHC còn có có thể gây
ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch trong trường hợp không có trình bày
kháng nguyên.
Cơ sở ủng hộ vai trò của các loại MHC cụ thể liên quan đến VKTPTN
cũng như liên quan đến kháng nguyên xuất phát từ nghiên cứu về sự xâm
nhập của các tế bào T vào khoang hoạt dịch. Nghiên cứu nói chung đã kết
luận rằng các tế bào T xâm nhập vào khoang khớp đều là 1 dòng tế bào T cụ
thể được gây ra bởi một kháng nguyên đặc hiệu. Mặc dù các kháng nguyên
trong từng trường hợp vẫn còn là bí ẩn, nhưng rõ ràng là các tế bào T của bao
hoạt dịch chủ yếu là tế bào T nhớ, và mỗi thể lâm sàng của VKTPTN có một
đáp ứng riêng biệt của một quần thể tế bào T.
Các tế bào T đã thu hút sự tăng sinh của các kháng nguyên và giải phóng
ra các cytokine. Một lần nữa, mỗi thể lâm sàng của VKTPTN có liên quan với
một cách đáp ứng khác nhau của các tế bào T.
Bảng sau mô tả các cytokin được giải phóng trong dịch khớp của bệnh
nhân VKTPTN với các thể lâm sàng khác nhau.
11
Bảng 1 : Các cytokine và chemokine trong bao hoạt dịch của bệnh nhân
VKTPTN
Các thể lâm sàng
VKTPTN
Các hóa chất
trung gian
Các type tế bào sản xuất Tác động
Thể viêm ít khớp TNFα Các tế bào T, đại thực bào,
tế bào nội mô
Đáp ứng trong pha cấp,
sốt, phân tử kết dính,
chemokines, apoptosis
γIFN

IL-1α / β
Các tế bào T, tế bào NK
Đại thực bào
Hoạt hóa đại thực bào,
protein pha cấp, các
phân tử kết dính, sốt,
hoạt hóa chemokine.
IL- 6 Đại thực bào, các tế bào T,
các tế bào nội mô, tế bào
mô đệm
Các protein pha cấp,
trưởng thành tế bào B
IL-8/ MCP-1 Nhiều tế bào Hóa ứng động, hoạt hóa
bạch cầu trung tính, tăng
tạo các mạch máu
Bệnh lý khớp cột
sống/ viêm khớp liên
quan viêm điểm bám
gân
IL-2 Các tế bào T đã hoạt hóa Các tế bào T chết theo
chương trình
TNF α / β Các tế bào T, đại thực bào,
tế bào nội mô
Kích thích đáp ứng pha
cấp, sốt, phân tử kết
dính, hóa ứng động, chết
theo chương trình
γIFN Tế bào T, tế bào NK Hoạt hóa đại thực bào
IL-10 Các đại thực bào, tế bào T ức chế đại thực bào
Viêm đa khớp RF (-) TNF α Các tế bào T, đại thực bào,

tế bào nội mô
Đáp ứng pha cấp, sốt,
phân tử kết dính, hóa
ứng động, chết theo
chương trình
Il-1 α Đại thực bào Protein pha cấp, phân tử
kết dính, sốt, hóa ứng
động
IL-8/MCP-1 Nhiều tế bào Hóa ứng động, hoạt hóa
12
bạch cầu trung tính, tăng
tạo mạch máu.
Viêm đa khớp RF (+) TNF α Tế bào T, đại thực bào, tế
bào nội mô
Đáp ứng pha cấp, sốt,
phân tử kết dính, hóa
ứng động, chết theo
chương trình
IL - 1 α Đạithực bào protein pha cấp, phân tử
kết dính, sốt, hoạt hóa
chemokine
IL 6 đại thực bào, các tế bào T, tế
bào nội mô, tế bào mô đệm
Protein pha cấp, tăng
trưởng tế bàoB
IL-8/MCP-1 nhiều tế bào Hóa ứng động, hoạt hóa
bạch cầu trung tính, tăng
sinh mạch
\Thể hệ thống IL- 6 (rất cao) Đại thực bào, tế bào T, tế bào
biểu mô, tế bào mô đệm

Protein pha cấp, tăng
trưởng tế bào B
IL-8/MCP-1
Nhiều tế bào Hóa ứng động,hoạt hóa
bạch cầu trung tính, tăng
sinh mạch
TNFβ (LTα) Nhiều tế bào Tạo ra chất trung gian
viêm, phân tử kết dính,
tăng sinh nguyên bào sợi
MÌF yếu tố ức chế
di chuyển đại thực
bào
Đại thực bào, tuyến yên,
tuyến ức, khác
Thúc đẩy phát triển tế
bào T Th1, ức chế phát
triển tế bào tạo máu, chống
lại hiệu quả của steroid
Hậu quả của sự hoạt hóa các tế bào T đã được xác định. Các cytokin
dòng tủy và các tế bào dòng tủy chiếm ưu thế trong dịch khớp, nhưng các tế
bào T được cho là gắn liền với quá trình này vì nhiều lý do. Tế bào B thường
không có khả năng sản xuất kháng thể IgG vì không có sự giúp đỡ của tế bào
T. Ngoài ra, các tế bào T hoạt hóa có thể cung cấp tín hiệu cho các tế bào
trình diện kháng nguyên để thay đổi chức năng của chúng, cụ thể là kích hoạt
bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và các nguyên bào sợi hoạt dịch. Những tế
bào này sau đó giải phóng ra IL-1, IL-6, và TNFα. Các trung gian gây viêm
làm biểu hiện mạnh mẽ các phân tử bám dính để thu hút thêm các tế bào, kích
13
thích mạng lưới metalloproteinase, làm phá hủy sụn, và gây ra biểu hiện
chemokine và tất cả đều gây thu hút các tế bào và hoạt hóa các tế bào.

Protease của bạch cầu trung tính cũng đóng một vai trò quan trọng gây phá
hủy sụn. Các tế bào T hiện diện ở khớp sẽ hoạt động trên hủy cốt bào thông
qua osteoprotegerin để kích thích tiêu xương. Biểu hiện chung của viêm khớp
là sự tham gia của tế bào T thể hiện trong Hình 3.
Hình 3. Nhiều hoạt động tương tác giữa các tế bào tăng lên trong
khớp viêm
14
Quá trình viêm này liên quan đến tất cả các cấu trúc của khớp, bao gồm
cả các tế bào của bao hoạt dịch, tế bào nội mô, mà bình thường chỉ được coi
là những cấu trúc đơn thuần. Những tế bào này đóng một vai trò trong viêm
thông qua quá trình điều hòa sự di chuyển của các tế bào, tạo ra các chất trung
gian gây viêm, và sản xuất của protease.
Tế bào B gần đây đã được chứng minh là thành viên tham gia tích cực
trong viêm khớp dạng thấp ở người lớn. Vai trò của tế bào B trong viêm khớp
thiếu niên thì chưa rõ ràng, tuy nhiên những báo cáo sinh thiết bao hoạt dịch
của bệnh nhân VKTPTN đã cho thấy có tập hợp các tế bào B trong màng hoạt
dịch tương tự như những gì gặp trong viêm khớp dạng thấp người lớn. Phát
hiện này cho thấy rằng các tế bào B được điều khiển bởi sản xuất tại chỗ của
lymphotoxina (TNFb), gây hấp dẫn hóa học lymphocyte B, và tạo tín hiệu với
các tế bào T từ đó tạo ra tập hợp các tế bào B [12].
Biểu hiện viêm hệ thống rõ rệt nhất trong viêm khớp thiếu niên thể hệ
thống. Rối loạn này khác so với các thể lâm sàng khác của VKTPTN. Trong
thể này ít có vai trò của tế bào T và vai trò của đáp ứng miễn dịch đặc hiệu
với kháng nguyên, và rất nhiều các biểu hiện lâm sàng gây ra bởi sự dư thừa
IL-6 [13]. Tình trạng này trái ngược với VKTPTN thể viêm đa khớp và viêm
ít khớp, trong đó hầu hết các biểu hiện được cho là do TNFα. Nhiều bệnh
nhân với viêm khớp thiếu niên thể hệ thống JIA có thể tự giới hạn chỉ cần
điều trị trong một thời gian tương đối ngắn. Một số ít bệnh nhân viêm khớp
thể hệ thống có những rối loạn đáng lo ngại. Sốt gây hại cho trẻ. Bằng chứng
về sự hoạt hóa của dòng tủy chiếm ưu thế. Gan lách to, viêm hạch, phát ban,

và thiếu máu thường xuyên. Những bệnh nhân này hiếm khi đáp ứng đầy đủ
với kháng TNFα, và liều steroid cần thiết để kiểm soát căn bệnh này là
thường không ổn định trong thời gian dài. Số ít của những bệnh nhân này có
15
thể phát triển thoái hóa dạng tinh bột amyloidosis là kết quả của tình trạng
viêm mãn tính. Ngoài amyloidosis, có thể gây tử vong, một số trẻ em phát
triển hội chứng hoạt hóa đại thực bào hoặc, đúng hơn là HLH
“hemophagocytic lymphohistiocytosis'' hội chứng thực bào tế bào máu. Các
biểu hiện bệnh là do sự bài tiết các cytokine gây viêm. Các cytokine này hoạt
hóa các đại thực bào toàn thân, sẽ gây thực bào các tế bào tạo máu và gây ra
giảm các tế bào máu nhanh chóng. Quản lý tốt viêm khớp thiếu niên thể khởi
phát hệ thống thường đòi hỏi tích cực sử dụng các thuốc chống viêm và giám
sát HLH. Methotrexate hoặc kháng TNFα không có hiệu quả ở những bệnh
nhân viêm khớp hệ thống chứ không như ở những bệnh nhân viêm khớp thiếu
niên thể đa khớp. Thử nghiệm ban đầu với một chất ức chế IL-6 đang rất
hứa hẹn, cho thấy IL-6 tham gia vào quá trình bệnh lý [13, 14]. Bệnh nhân
với viêm khớp thiếu niên thể hệ thống tiến triển gần như phải gánh chịu tất
cả những hậu quả của tình trạng viêm kéo dài. Bệnh nhân thường có loãng
xương, chậm phát triển, thiếu máu, chán ăn. Nếu kéo dài sẽ có nguy cơ bị
thoái hóa dạng tinh bột.
Tóm lại, phản ứng viêm trong VKTPTN là kết quả từ sự tương tác của
các tế bào dòng tủy, dòng lympho và các tế bào mô đệm. Những tế bào này và
các cytokine cũng như các chất hóa học trung gian được giải phóng sẽ gây
phá hủy sụn, xói mòn xương, và suy nhược cơ thể.
1.3. Cơ chế bệnh sinh của VKTPTN
Đối với một hệ thống miễn dịch khỏe mạnh, cơ chế hoạt động và điều
hòa miễn dịch được giữ ở trạng thái cân bằng, duy trì một đáp ứng miễn dịch
đặc hiệu phù hợp để chống lại sự xâm nhập của các tác nhân gây bệnh, do đó
ngăn ngừa thiệt hại không cho phép đối với mỗi cá nhân và bảo vệ dung nạp
miễn dịch. Để đạt được cân bằng này, phải có tương tác chặt chẽ của cả hệ

16
thống miễn dịch tự nhiên và đặc hiệu. Cũng tương tự hầu hết bệnh tự miễn ở
người, nguyên nhân của VKTPTN được giả định là do nhiều yếu tố. Một cá
thể mang yếu tố di truyền nhạy cảm có thể phát triển một đáp ứng miễn dịch
có hại và không kiểm soát với một tự kháng nguyên khi tiếp xúc với một yếu
tố môi trường nào đó. Đáp ứng này gây ra một vòng lặp lại tự duy trì kích
hoạt cả hai hệ miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích nghi và gây ra tổn
thương mô. [15].
Hình 4. Cân bằng giữa dung nạp miễn dịch và viêm trong VKTPTN
Ở cá thể mang tính di truyền nhạy cảm, một kích thích môi trường gây
tổn thương mô, trình diện các tự kháng nguyên (như HSP), và viêm, gây hoạt
hóa hệ miễn dịch tự nhiên và hệ miễn dịch đặc hiệu gây giảm các đáp ứng
MD điều hòa và thúc đẩy viêm tại chỗ. DMARPs= damage-associated
17
molecular pattern molecules. HSP= heat-shock protein. TGF=tumour growth
factor [15].
Đáp ứng miễn dịch tự phản ứng trong VKTPTN được giả định bước đầu
là bị kích hoạt bởi một đáp ứng miễn dịch đặc hiệu (của Tế bào T hoặc tế bào
B) phản ứng đối với một tự kháng nguyên. Giả định này được nhấn mạnh bởi
một thực tế là trong VKTPTN đặc trưng bởi sự tích lũy có chọn lọc các tế bào
T nhớ đã hoạt hóa trong màng hoạt dịch, tập hợp thành nhóm xung quanh các
tế bào trình diện kháng nguyên (tế bào đuôi gai). Tuy nhiên, ngay sau khi tổn
thương tự phản ứng được khởi phát, gần như tất cả hệ thống miễn dịch đều
tham gia vào các phản ứng miễn dịch (Hình 4). Vì vậy, câu hỏi về cái gì lúc
đầu kích hoạt gây khởi phát bệnh này không còn quan trọng. Thậm chí cả khi
bệnh nhân có nguyên nhân gây bệnh như vậy có thể xác định được, tại thời
điểm mà bệnh nhân đã phát triển bệnh VKTPTN, thì quá trình viêm đã lan
rộng, cả hệ thống miễn dịch tự nhiên và hệ thống miễn dịch đặc hiệu đã được
hoạt hóa [15].
Nghiên cứu về di truyền đã phát hiện ra các cơ chế miễn dịch ở các thể

lâm sàng khác nhau của bệnh, và có thể giúp xác định lại tiêu chí phân loại
bệnh. Hơn nữa, các nghiên cứu miễn dịch học còn cho thấy VKTPTN thể hệ
thống là một bệnh tự viêm mắc phải, và đã nghiên cứu thành công hai loại
thuốc kháng interleukin-1 và interleukin-6. Trong khi các thể lâm sàng khác
của bệnh, viêm bao hoạt dịch là hậu quả của sự mất cân bằng giữa các tế bào
tác động tiền viêm (như tế bào T-helper-17), và các tế bào điều hòa chống
viêm (như các tế bào T điều hòa FOXP3 (+). Hơn nữa, các marker sinh học
hòa tan đặc hiệu (protein S100) có thể hướng dẫn điều trị cụ thể. Những phát
triển mới này về mặt di truyền, miễn dịch học, và hình ảnh là những công cụ
để xác định rõ hơn phân loại bệnh, điều trị bệnh nhân VKTPTN.
18
Một trong những câu hỏi hấp dẫn nhất khi nghiên cứu các bệnh tự miễn
dịch của người là cái gì xác định kiểu hình và cơ quan nào là tổn thương đặc
hiệu của bệnh. Ví dụ, trong VKTPTN, viêm màng bồ đào có liên quan với
những yếu tố nguy cơ rõ ràng, chẳng hạn như tuổi khởi phát bệnh, giới tính,
sự có mặt của tự kháng thể kháng ANA, khác với các thể lâm sàng khác của
bệnh. Mặc dù có liên quan như vậy nhưng cơ chế miễn dịch sinh lý bệnh giải
thích cơ sở của mối liên quan giữa viêm khớp và viêm màng bồ đào thì chưa
rõ. Tuy nhiên, các nghiên cứu được thực hiện trong 5 năm qua đã cung cấp
thêm thông tin về miễn dịch sinh lý bệnh của VKTPTN, xác định viêm khớp
thể hệ thống là một thể khác biệt không giống với những thể lâm sàng khác,
với một cơ chế miễn dịch bệnh lý riêng biệt, cần được điều trị như một bệnh
tự viêm mắc phải. [15].
1.3.1. Tính nhạy cảm di truyền [ 18- 23]
Bệnh VKTPTN có liên quan với một số kháng nguyên bạch cầu người
nhất định. Hệ thống HLA nằm trên NST số 6, và rất cần thiết cho chức năng
miễn dịch. Đặc biệt kháng nguyên lớp II (HLA DR, DP, DQ) có liên quan với
các bệnh viêm trong đó có VKTPTN. Sự đa dạng của phức hợp hòa hợp mô
chủ yếu làm thay đổi peptid gắn với peptid có liên quan về khớp để các tế bào
T nhận diện, do đó làm cho những cá thể này có khả năng mắc các bệnh tự

miễn. Các HLAcũng thay đổi để phát triển tất cả các tế bào T bệnh lý. Liên
quan của các HLA với các thể lâm sàng của VKTPTN cũng không đồng nhất
[16, 17].
Tỷ lệ phù hợp và tương đồng về kiểu hình giữa các cặp song sinh đồng
hợp tử của bệnh này là 20-40% cũng gợi ý rằng bệnh có yếu tố di truyền rõ
ràng. Thật vậy, kết quả từ một số nghiên cứu cho thấy những gen nhạy cảm
đặc biệt có thể xác định được, có thể phân chia thành hai nhóm gen là gen
HLA-và gen không HLA. Các gen không HLA bao gồm các gen cytokin và
19
các gen miễn dịch khác. Mối liên quan của viêm khớp thiếu niên với các gen
HLA bao gồm cả allele của HLA lớp I (HLA A-2, và HLA B27) và HLA lớp
II (HLA DRB1 và HLA DP) đã được báo cáo và chứng minh trong các
nghiên cứu khác nhau, nhấn mạnh tầm quan trọng về vai trò của tế bào T
trong quá trình diễn biến của bệnh [18, 19].
Thể viêm một vài khớp khởi phát sớm được nhận thấy rằng có một sự
phù hợp tương đối cao trong số các anh chị em ruột, tạo thành các thể bệnh
hầu hết có liên quan với các HLA riêng biệt. Tương quan với các allele HLA
lớp II DR và DP bao gồm:
• HLA-DR8
• HLA-DR11
• HLA-DR13
Các phương pháp dựa vào trình tự DNA xác định chính xác hơn các
allele HLA liên quan với thể lâm sàng viêm một vài khớp. Từng allele cụ thể
được xác định ở mức độ huyết thanh hay mức tế bào có liên quan đặc trưng
về khả năng mắc bệnh, chẳng hạn như HLA-DRB1* 0801 của DR8 và HLA-
DPB1 * 0201 của DPw2. Mặc dù hầu hết liên quan là với HLA lớp II, nhưng
chắc chắn có một nguy cơ tăng lên với allele A2 của HLA lớp I đã được báo
cáo ở những bệnh nhân nữ khởi phát sớm thể viêm một vài khớp. Trái với
những phát hiện này, một số allele HLA lớp II có liên quan với tần số mắc
bệnh VKTPTN giảm, cho thấy một tác dụng bảo vệ như HLA-DR4 và HLA-

DR7. Xác định từng HLA cụ thể bằng các phương pháp dựa trên DNA đã
xác định tốt hơn các marker di truyền về tiên lượng của bệnh ở bệnh nhân
khởi phát thể viêm một vài khớp. Haplotyp của các allele HLA-DRB *
0801, HLA-DRB * 1301, và HLA-DP * 0201 có nguy cơ mắc thể viêm một
20
vài khớp nói chung. Ngược lại, các allele khác có nguy cơ mắc các thể lâm
sàng khác.
Ví dụ:
♣ HLA-DRB1 * 1104 có nguy cơ gây tổn thương về mắt
♣ HLA-DQA1 * 0101 có nguy cơ tiến triển từ thể viêm một vài khớp
sang thể viêm đa khớp gây bào mòn, nhưng giảm nguy cơ gây bệnh về mắt.
♣ HLA-DRB1 * 0101 có liên quan với bệnh viêm đa khớp Một tỷ lệ
đáng kể ở các bệnh nhân VKTPTN thể một vài khớp khởi phát sớm, đặc biệt
những bệnh nhân có biến chứng viêm màng bồ đào, thì phát triển của bệnh
này có liên quan với sự hiện diện của hai alen nhạy cảm (hoặc HLA-DR, hoặc
HLA- DQ). Bệnh nhân dị hợp tử HLA-DR5/HLA-DR8 có nguy cơ tăng lên
với các bệnh về mắt. Gen đồng hợp tử lớp II không tăng trong quần thể bệnh
nhân mắc thể bệnh viêm một vài khớp, cho thấy rằng không phải tác động của
bất kỳ gen nào cũng làm tăng nguy cơ mắc bệnh.
Liên quan với các thể lâm sàng khác
Các liên quan của HLA với các thể lâm sàng khác thì ít hơn nhiều so với
thể viêm ít khớp khởi phát sớm. Ngoài các yếu tố nguy cơ đã đề cập trước đó
với thể viêm ít khớp khởi phát muộn có liên quan với HLA-B27, các liên
quan sau đây đã được báo cáo [19, 20, 21].
♣ Thể khởi phát là viêm đa khớp, yếu tố dạng thấp (RF) (-) nhạy cảm
với HLA-DPw3.
♣ Thể viêm đa khớp RFdương tính, có HLA-DR4 giống như người lớn
viêm khớp dạng thấp liên quan với HLA-DRB1 * 0401 và HLA-DRB1 * 0101.
♣ Thể viêm khớp hệ thống khởi phát liên quan với HLA-DR4 ở miền
bắc, nhưng không liên quan với miền nam châu Âu.

21
Hiệu ứng cụ thể theo tuổi [19, 20]
Một bằng chứng mới cho thấy rằng một số gen có liên quan trong bệnh
VKTPTN xảy ra theo "cửa sổ hiệu ứng" tức là ở thời gian đó, nó có thể trở
thành nguy cơ mắc bệnh, nhưng sẽ là trung lập hoặc thậm chí có tác dụng bảo
vệ ở thời điểm khác. Ví dụ như thể viêm ít khớp, nguy cơ mắc VKTPTN rõ
ràng liên quan với các HLA khác nhau theo tuổi. 50% trẻ em mang ít nhất
một trong các allele MHC nhạy cảm thì có khởi bệnh trước 3 tuổi, cho thấy
rằng thời gian nhạy cảm để bệnh VKTPTN thể một vài khớp khởi phát sớm
được giới hạn trong những năm đầu của cuộc sống. Ngược lại, HLA-B27 và
HLA DR4 xuất hiện có ý nghĩa bảo vệ VKTPTN khởi phát sớm trong những
năm đầu, nhưng tăng nguy cơ mắc bệnh sau này đối với các thể lâm sàng
khác.
Biểu hiện lâm sàng của VKTPTN và kiểu hình của nó được xác định bởi
các đặc điểm "di truyền hỗn hợp" giữa các allele HLA và không HLA có khả
năng gây bệnh. Các gen không HLA liên quan với VKTPTN đang mở rộng
nhanh chóng. Tuy nhiên, vai trò của các gen này với nguy cơ gây bệnh
VKTPTN ít có ý nghĩa hơn so với các gen HLA, và tác động của chúng có
thể không đặc hiệu với VKTPTN. Liên quan đến khả năng mắc bệnh với
một tỷ lệ odd lớn hơn được ghi nhận với interleukin-6 (IL-6) và yếu tố ức
chế di chuyển đại thực bào (MIF). Allele promoter IL-6 (-174G) liên quan
đáng kể với thể viêm khớp khởi phát hệ thống ở trẻ em > 5 tuổi, nhưng
không thấy ở trẻ em nhỏ hơn.
22
1.3.2. Sự biểu lộ của toàn bộ bộ gen [15].
Ngoài việc tìm kiếm các gen nhạy cảm, biểu lộ toàn bộ gen có thể xác
định những mẫu gen có liên quan với những thay đổi trong quá trình diễn biến
của bệnh, đưa đến việc phát hiện các dấu ấn sinh học độc nhất. Mặc dù
phương pháp này có nhược điểm (ví dụ như chi phí cao, sự phức tạp của việc
phân tích các chuỗi DNA, và phân tích các kết quả), nhưng tiềm năng của nó

được nhấn mạnh bởi các nghiên cứu khác nhau về các thể lâm sàng khác nhau
của bệnh VKTPTN, mặc dù không hoàn toàn sáng tỏ, mối liên quan của các
gen điều hòa IL- 10 phù hợp với tất cả các thể lâm sàng của bệnh. Ngoài ra,
các tế bào đơn nhân ở máu ngoại vi của các bệnh nhân mới khởi phát bệnh sẽ
bộc lộ từng gen cụ thể có liên quan với từng thể bệnh đó.
Trong một nghiên cứu khác, các nhà nghiên cứu so sánh các tế bào đơn
nhân trong các mẫu máu ngoại biên từ lúc mới khởi bệnh hoặc các tế bào đơn
nhân trong dịch khớp của các bệnh nhân mắc viêm khớp thể ít khớp (lan tỏa
và giới hạn) đã phát hiện những mẫu khác nhau giữa hai nhóm. Tuy nhiên,
phát hiện đáng chú ý nhất là một tỷ lệ CD4/CD8 tăng lên ở những bệnh nhân
đạt lui bệnh, nhấn mạnh một phần quan trọng về đóng góp của tế bào T trong
quá trình diễn biến của bệnh. Ngoài ra, biểu lộ về di truyền trong các tế bào
bạch cầu đơn nhân ở máu ngoại vi của các bệnh nhân mới khởi phát
VKTPTN đã phát hiện liên quan về di truyền với các biểu hiện bệnh khởi phát
sớm hay muộn chứ không phải là số lượng khớp bị ảnh hưởng, gợi ý về
những cơ chế sinh học khác nhau của các bệnh nhân khởi phát bệnh sớm hay
muộn. Liên quan về di truyền với thể viêm khớp hệ thống thì khác với các thể
lâm sàng khác đó là các gen điều hòa liên quan đến hệ thống miễn dịch bẩm
sinh và hệ thống bổ thể, và một nhóm chủ yếu là các gen tạo máu
(haemopoietic). Thách thức tiếp theo là những nghiên cứu liên quan giữa
những phân tử này với con đường miễn dịch cụ thể và các biểu hiện lâm sàng
23
với từng cơ chế miễn dịch riêng. Do đó biểu lộ toàn bộ bộ gen có thể đưa ra
cơ sở của phương pháp phân tử mới về cách phân loại bệnh nhân lúc khởi
phát bệnh, giúp dự đoán tốt hơn về đáp ứng điều trị và do đó hướng dẫn chế
độ điều trị với từng cá thể.
1.3.3.Yếu tố môi trường [15]
Mặc dù có một số yếu tố di truyền là bằng chứng liên quan với các thể
lâm sàng của VKTPTN, nhưng các yếu tố môi trường lại có liên quan nhiều
hơn với một số thể lâm sàng. Ảnh hưởng của môi trường có thể làm cải thiện

hoặc làm nặng thêm bệnh. Trong VKTPTN, yếu tố nhiễm trùng và tiêm
phòng được cho là 2 yếu tố kích hoạt có khả năng gây bệnh. Ngoài ra còn đề
cập đến một số yếu tố khác như bà mẹ cho con bú, bà mẹ hút thuốc và tiếp
xúc với vitamin D/ánh sáng mặt trời. Một số tác nhân gây bệnh đã được đưa
ra nhưng không có tác nhân nào được cho là nguyên nhân xác định. Sau đây
là những mối quan tâm:
Một tỷ lệ nhỏ của những cá thể được tiêm chủng rubella sau đó có biểu
hiện viêm khớp tương tự như biểu hiện lâm sàng của VKTPTN thể viêm một
vài khớp. Một nghiên cứu tiến cứu cho thấy không có liên quan giữa tiêm
chủng não mô cầu C và đợt bùng phát bệnh trong VKTPTN và một phân tích
hồi cứu cho thấy không có bất kỳ liên quan nào giữa tiêm chủng (sởi, quai bị,
và rubella) với khả năng làm bệnh nặng lên. Tuy nhiên một số bệnh nhân
viêm khớp thể đa khớp, có đáp ứng miễn dịch tiền viêm tăng lên với các
kháng nguyên của vắc-xin sau khi tiêm chủng não mô cầu C, cho thấy một
nguy cơ thúc đẩy phản ứng viêm.
Protein của virut Epstein-Barr có trình tự giống như HLA-DR8, DR11,
và DPw2, tất cả đều có liên quan với thể viêm một vài khớp. Cùng với việc phát
24
hiện các phản ứng gây độc qua trung gian tế bào kích thích bởi HLA và peptid
có nguồn gốc virut cho thấy vai trò của phân tử tương tự [22, 23, 24, 25].
Chlamydia được phát hiện trong các khớp xương của một số trẻ em bị
viêm khớp, mặc dù ý nghĩa của điều này trong bệnh cảnh VKTPTN là không
chắc chắn. Biểu hiện lâm sàng của bệnh viêm khớp do Chlamydia có thể
tương tự như VKTPTN, bao gồm cả sự phát triển của viêm màng bồ đào.
Nhiễm cúm A của các bà mẹ mang thai liên quan với sự phát triển sau
này của trẻ VKTPTN thể đa khớp được báo cáo trong một nghiên cứu từ
South Wales [24].
♣ Một đánh giá xu hướng dài hạn ở Canada thấy rằng nhiễm trùng
Mycoplasma pneumoniae có tỷ lệ đỉnh trùng với đỉnh tỷ lệ đỉnh của bệnh
VKTPTN. Trên 74 bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng của các thể VKTPTN,

người ta đã tìm thấy virut parvo B19 từ dịch khớp hoặc từ huyết thanh của các
bệnh nhân đó cao hơn so với trẻ em không bị viêm khớp (35% so với 7%),
tương ứng [23]. Có rất ít sự khác biệt trong tỷ lệ nhiễm parvovirus B1 trước
đó (dựa vào hiệu giá kháng thể IgG với các protein của virus). Liên quan của
HLA-B27 với các biểu hiện lâm sàng của VKTPTN có thể được kích hoạt bởi
nhiễm khuẩn, giống như liên quan của HLA-B27 với bệnh viêm khớp dạng
thấp ở người lớn. Một epitop của protein Hsp của E. coli có tiềm năng gây
bệnh VKTPTN HLA - B27(+). Một lần nữa, các nghiên cứu lớn hơn bao gồm
các phân tích về tính nhạy cảm di truyền và cơ chế miễn dịch cập nhật sẽ là
cần thiết để xác định vai trò tham gia của các yếu tố môi trường trong
VKTPTN
1.4. Cân bằng giữa cơ chế dung nạp và phản ứng viêm [15, 16].
Các bệnh tự miễn của người như VKTPTN là một bệnh di truyền phức
tạp với sự kết hợp của tính di truyền nhạy cảm và yếu tố môi trường kích hoạt
nào đó gây khởi bệnh. Những yếu tố phức tạp đó đã cản trở việc nghiên cứu
về cơ chế miễn dịch cơ bản, góp phần gây bệnh. Tuy nhiên, không giống như
25